Waardebepaling van geneesmiddelen: werkzaamheid, toepasbaarheid, doeltreffendheid en doelmatigheid

Klinische praktijk
M.H. Pronk
G.J. Bonsel
M.J.A. Brorens
Y.A. Hekster
A. van der Kuy
P.A.G.M. de Smet
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:697-4
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Gezien de steeds toenemende kosten voor farmaceutische hulp bij een beperkt budget is het van belang dat overheid, instellingen, onderzoeker, voorschrijvend arts, afleverend apotheker en farmaceutische industrie een gestandaardiseerd beoordelingssysteem ter beschikking krijgen om keuzen binnen het farmacotherapeutisch beleid te kunnen funderen.

In 4 aansluitende en opeenvolgende stappen kan tot een waardebepaling worden gekomen, waarbij therapeutische én financiële waarde een eigen rol hebben. De eerste twee stappen, bepalen van werkzaamheid en van toepasbaarheid, reflecteren het huidige systeem voor de toelating van geneesmiddelen tot de markt. Stap 3 en 4 beschrijven hoe doeltreffendheid en doelmatigheid door middel van (kosten)effectiviteitsonderzoek kunnen worden betrokken bij de waardebepaling.

Om optimale resultaten te verkrijgen uit genoemde stappen is een spoedige aanvaarding noodzakelijk van de richtlijnen voor doeltreffend en doelmatig onderzoek die nu reeds beschikbaar zijn.

In dit artikel beschrijven wij een systeem voor de waardebepaling van geneesmiddelen. Dit moet het mogelijk maken dat toelating van geneesmiddelen tot het extramurale verstrekkingenpakket volgens weloverwogen, transparante criteria plaatsvindt. Gezien de steeds toenemende kosten voor farmaceutische hulp bij een beperkt budget is het van belang dat alle betrokken partijen, te weten overheid (macroniveau), instelling (mesoniveau) en voorschrijvend arts en afleverend apotheker (microniveau), een gestandaardiseerd beoordelingssysteem ter beschikking krijgen om keuzen binnen het farmacotherapeutisch beleid te kunnen funderen.

De bepaling van de waarde van een geneesmiddel heeft de laatste jaren onder invloed van maatschappelijke en sociale ontwikkelingen belangrijke veranderingen ondergaan. Waar tot voor kort de resultaten van klinische trials, uitgedrukt in klinische maten, voor een geneesmiddel voldoende basis vormden om te worden toegelaten tot het pakket, wordt nu steeds meer gekeken naar de prestaties van een geneesmiddel in de dagelijkse praktijk en de daaraan gebonden kosten (prijs × volume). Klinische maten zijn daarbij vaak niet genoeg. Deze ontwikkeling vraagt om bijstelling van het huidige beoordelingssysteem van geneesmiddelen in Nederland. De Ziekenfondsraad stelde onlangs voor om de therapeutische waarde van een geneesmiddel bij de opname in het pakket centraal te stellen en een te grote nadruk op een kostencriterium van de hand te wijzen.1 Onder therapeutische waarde wordt door de Ziekenfondsraad verstaan ‘de som van de waardering van alle voor de behandeling relevante eigenschappen van een geneesmiddel die tezamen bepalend zijn voor de plaats van het geneesmiddel binnen de therapie in vergelijking met andere beschikbare behandelingsmogelijkheden’. De criteria voor de bepaling van wat ‘alle relevante eigenschappen’ zijn, hoe weging ervan plaatsvindt en wat het beoordelingskader is, worden daarbij niet uitgewerkt.1 Dat ook economische aspecten bij de waardebepaling een grote rol spelen, staat buiten kijf.23 De sluiting van bijlage 1B van geneesmiddelen sinds juli 1993 door de overheid lijkt zelfs te bevestigen dat de financiële en niet de therapeutische waardebepaling van een nieuw (innovatief) geneesmiddel soms allesbepalend is. (Bijlage 1 bij de Regeling farmaceutische hulp heeft betrekking op de wettelijke aanspraak op extramurale geneesmiddelen. Onderdeel 1B betreft geneesmiddelen die zijn bedoeld voor een tot dusverre niet medicamenteus te behandelen ziekte en geneesmiddelen die niet vervangbaar zijn door bestaande.)

Wij stellen in dit artikel 4 aansluitende en opeenvolgende stappen voor om tot een waardebepaling te komen, waarbij therapeutische én financiële waarde een eigen rol hebben (figuur).

stap 1: bepalen van de werkzaamheid (‘efficacy’)

In de eerste stap wordt de werkzaamheid van een interventie, in dit geval een geneesmiddeltoediening, bepaald. In Nederland houdt het College ter beoordeling van geneesmiddelen zich in de context van toelating met dit onderdeel bezig. De beoordeling is gebaseerd op voornamelijk gerandomiseerde dubbelblinde klinische onderzoeken bij in totaal 1500-3000 patiënten, waarbij de controlegroep als behandeling vaak een placebo krijgt. Dit soort onderzoeken wordt in feite in kunstmatige omstandigheden verricht; een strenge patiëntenselectie door inclusie- en exclusiecriteria en een geprotocolleerde begeleiding van patiënten in een doorgaans hoogwaardige setting. Bij chronische aandoeningen zijn de eindpunten vaak surrogaatparameters, dat wil zeggen dat de onderzoeksuitkomst is geformuleerd in ziektespecifieke, vaak pathofysiologische termen, die over de patiënt weinig informatie geven (tabel 1). Ofschoon deze onderzoeken nodig zijn om voldoende snel een uitspraak te krijgen van de werkzaamheid en de veiligheid bij de onderzochte doseringen van het betreffende geneesmiddel, geven ze meestal onvoldoende inzicht in de effecten op lange termijn en in hetgeen er zal gebeuren als het middel in de dagelijkse praktijk wordt voorgeschreven. Bij niet-chronische aandoeningen zoals infecties zijn dikwijls eenvoudiger, ook voor de patiënt relevante parameters beschikbaar om de waarde van een geneesmiddel te kunnen beoordelen. Deze parameters worden harde eindpunten, ook wel klinische uitkomstparameters genoemd.

Stap 1 eindigt met de formele registratie van het geneesmiddel waarbij indicatiestelling essentieel is.

stap 2: bepalen van de toepasbaarheid

Een geneesmiddel wordt door het College ter beoordeling van geneesmiddelen op basis van stap 1 toegelaten op de Nederlandse markt. In principe is het door het college toegestane indicatiegebied bepalend voor de toepasbaarheid van het geneesmiddel.

Toepasbaarheid moet van feitelijke toepassing worden onderscheiden. Als de geregistreerde indicaties onvoldoende richtinggevend zijn of als te beperkend worden ervaren, ontstaan na registratie in allerlei verband vaak protocollen en richtlijnen. Wij noemen als voorbeeld de toepassing van interferonen en taxoïden.

In deze stap wordt op basis van de dan beschikbare gegevens vastgesteld voor welk deel van de populatie het betreffende geneesmiddel mogelijk geschikt is en welke positie het nieuwe middel in het therapeutische geneesmiddelenbeleid kan innemen. Doorgaans komt, afhankelijk van de setting waarin richtlijnen worden opgesteld, ook aan de orde hoeveel patiënten verwacht kunnen worden in de gegeven situatie. Dat is niet alleen financieel van belang, nog belangrijker is dat na enige tijd vastgesteld kan worden of de doelgroep wordt bereikt: zowel over- als ondergebruik verdient medische aandacht. Het vaststellen voor wie medicatie bedoeld is, gaat verder dan het noemen van een diagnostisch label, maar betekent meestal het aangeven welk diagnostisch traject nodig is, en, als behandeling geïndiceerd is, op welke basis tot continuering van medicatie moet worden besloten. In dit stadium worden ook richtlijnen voor gebruik bij ouderen, kinderen en andere bijzondere doelgroepen meegenomen.

Het op deze wijze, op basis van werkzaamheid en toepasbaarheid, gepositioneerde geneesmiddel wordt vervolgens door de Commissie Vergoedingslimieten Geneesmiddelen van de Ziekenfondsraad getoetst aan formele criteria van het Geneesmiddelen Vergoedingssysteem (GVS-criteria), ten behoeve van opname van het geneesmiddel in het verzekerde pakket.

stap 3: bepalen van de doeltreffendheid (‘effectiveness’)

In stap 3 komt aan de orde of de bij stap 2 gedefinieerde populatie ook daadwerkelijk baat heeft bij de behandeling, ook dat deel van de populatie dat bij de gecontroleerde klinische onderzoeken geëxcludeerd is, maar dat het geneesmiddel in de praktijk toch krijgt voorgeschreven. De surrogaatparameters maken in deze beoordelingsstap plaats voor klinische uitkomstparameters (zie tabel 1) en de setting is minder kunstmatig. Daarbij wordt een vergelijking getrokken met reeds bestaande interventies, in het bijzonder de zogenaamde standaardbehandeling. De keuze hiervan is kritisch omdat deze van grote invloed is op de relatieve uitkomst van de nieuwe interventie. Bovendien wordt het maken van een keuze bemoeilijkt door het verschil in opvattingen in verschillende landen over wat de standaardbehandeling moet zijn. De keuze wordt idealiter door een onafhankelijke commissie aan de hand van expliciete criteria bepaald.4

Tot dusverre worden de gegevens voor het bepalen van de doeltreffendheid verzameld in observationele onderzoeken, waarbij men registreert wat de uitkomsten van de gevolgde nieuwe behandeling en eventuele aanpassing van de behandeling in de dagelijkse praktijk zijn. Daarbij vergelijkt men de nieuwe behandeling met een bestaande. Het nadeel van dergelijke onderzoeken is dat het gevaar bestaat voor indicatiebias. Er ontstaat dan ook toenemende aandacht voor methoden waarbij alleen de keuze voor een behandeling wordt gerandomiseerd, maar het verdere vervolg van de behandeling wordt vrijgelaten. Dit heeft als voordeel dat de onderzoeksgroepen beter te vergelijken zijn. Overigens blijven ook dergelijke onderzoeken uiteraard onderworpen aan juridische vereisten voor patiëntgebonden onderzoek. Bij chronische ziekten is het gewenst dat de observatieperiode voldoende lang is om klinisch relevante veranderingen in de symptomen alsook meer algemeen de gezondheidstoestand te kunnen meten.

In deze stap worden ook gegevens verzameld ter voorbereiding van stap 4, het bepalen van de doelmatigheid. Hiertoe moet gekeken worden naar de uitkomst in breder perspectief. Naast klinische uitkomstparameters gaat het dan om een breed scala van uitkomstmaten, zoals functionele gezondheidsstatus en consumptie van zorg (bijvoorbeeld bezoek aan de huisarts, opname in het ziekenhuis, gebruik van fysiotherapie en inzetten van laboratoriumonderzoek) en eventueel om tal van andere maatschappelijke consequenties (bijvoorbeeld school- en arbeidsverzuim). Deze niet-klinische uitkomstparameters zijn ook een maat voor de doeltreffendheid van de behandeling.

De fabrikanten van geneesmiddelen dienen in samenwerking met onderzoeksinstituten en medisch-farmaceutische professie dergelijk onderzoek uit te voeren als vast onderdeel van het onderzoeksprogramma. Zowel de Ziekenfondsraad als de Raad voor de Volksgezondheid en Zorg is van oordeel dat de fabrikant voor de financiering hiervan verantwoordelijk is.34

Als bij deze derde stap blijkt dat er geen duidelijke kwalitatieve en kwantitatieve gezondheidswinst te behalen valt ten opzichte van de standaardbehandeling, dan is het onwaarschijnlijk dat er sprake zou kunnen zijn van doelmatigheidswinst, tenzij de prijs van de interventie aanzienlijk lager is.

stap 4: bepalen van de doelmatigheid (‘efficiency’)

Aan vele eindpunten die in stap 3 aan de orde komen, zijn bepaalde kosten (minder- of meerkosten) verbonden, die bij vooral meerkosten grote financiële gevolgen met zich brengen als het gaat om de implementatie van de nieuwe behandeling. Zo eenvoudig is dit echter niet omdat sommige van deze eindpunten zich moeilijk in kosten laten uitdrukken, zoals in geval van kwaliteit van leven. Ook ten aanzien van andere maatschappelijke consequenties zoals ziekte- en arbeidsverzuim is nog discussie gaande hoe deze als kostenfactor berekend moeten worden. Onvermijdelijk leidt stap 4 in bepaalde situaties, zoals bij reële innovaties, tot de vraag naar ‘value for money’, met andere woorden tot de op ethisch verantwoorde wijze gestelde maatschappelijke vraag of de vastgestelde meerwaarde opweegt tegen de meerkosten ten opzichte van de standaardbehandeling. Het is niet eenvoudig vast te stellen wat de meerkosten mogen zijn om één mensenleven te redden of in het kader van preventieve maatregelen om al dan niet een gezond levensjaar extra te bereiken. Daarom is het gebruikelijk dat voor de bepaling van doelmatigheid, de effecten, de directe en de indirecte kosten afzonderlijk worden vermeld alvorens tot de berekening van samengestelde maten zoals een kosten-effectiviteitsratio wordt overgegaan.

De bepaling van doelmatigheid kan om praktische redenen het beste geschieden in samenhang met de in stap 3 genoemde effectiviteitsonderzoeken.

beschouwing

Voor Nederland kan worden gesproken van een goed opgebouwd systeem voor de toelating van geneesmiddelen tot de markt, maar de bepaling van doeltreffendheid en die van doelmatigheid zijn daarin tot nog toe niet als formele stappen opgenomen. Bovendien berust de toelating op één beoordelingscyclus. Het vaststellen van doeltreffendheid en doelmatigheid van een geneesmiddel vereist dat ook na toelating een beoordeling blijft plaatsvinden van de waarde van een geneesmiddel door continue monitoring, documentatie en evaluatie van gegevens. Zo kunnen in het beloop van stap 3 nieuwe gegevens opdoemen die het noodzakelijk maken de uitkomst voor de bepaling van de toepasbaarheid bij te stellen, hetgeen ook de beoordeling van de therapeutische én financiële waarde kan beïnvloeden. Dit zal eveneens gebeuren als nieuwe geneesmiddelen of nieuwe opvattingen over farmacotherapie opduiken. De beschreven stappen 2, 3 en 4 zijn dus onderdeel van een zich steeds herhalende cyclus binnen de waardebepaling van een geneesmiddel. Het vaststellen van doeltreffendheid en doelmatigheid van een geneesmiddel is relevant omdat er, anders dan in de rest van de gezondheidszorg, de laatste tijd nog steeds sprake is van potentiële productiviteitsverhoging door tal van betekenisvolle innovaties, die zich slecht met een vast budget verdragen.

Wie heeft nu eigenlijk belang bij dit alles en waarom? Een antwoord op deze vraag trachten wij te geven in tabel 2. Voor de voorschrijvend arts zijn vooral de uitkomsten van stap 3, de bepaling van de doeltreffendheid, van belang; hij kiest het effectiefste geneesmiddel. Dit geldt ook voor de adviserende organen als Ziekenfondsraad, Gezondheidsraad en Raad voor de Volksgezondheid en Zorg, die als één van de doelstellingen de bewaking van de kwaliteit van de gezondheidszorg hebben. Ziekenhuis, zorgverzekeraar, het Centraal Orgaan Tarieven Gezondheidszorg en overheid hebben als belangrijkste leidraad de doelmatigheid, zij beoordelen niet alleen doeltreffendheid, maar ook kosteneffectiviteit, waarbij zij rekening houden met het ter beschikking staande budget. Voor de farmaceutische industrie is het van belang dat meting en vaststelling van doeltreffendheid en doelmatigheid in een zo vroeg mogelijk stadium in het onderzoeksprogramma worden geïntegreerd. De academische instituten en de andere onderzoeksinstituten hebben daarbij tot taak de benodigde methoden en richtlijnen voor onderzoek nader te expliciteren.

De uiteindelijke kosten van een therapie worden niet alleen bepaald door de uitkomst in breder perspectief (bepaald door de doeltreffendheid), maar ook door de directe kosten van de therapie en het huidige financieringssysteem in de Nederlandse gezondheidszorg. Dit financieringssysteem kan eventuele bezuinigingen door grotere doelmatigheid van een interventie volledig maskeren. Alle vruchten van het streven naar doelmatigheid kunnen uitsluitend worden geplukt als er voldoende integratie (opheffing van ‘rekenkundige’ tussenschotten) plaatsvindt binnen de gezondheidszorg zelf en tussen gezondheidszorg en sociale verzekeringen.

Om optimale resultaten te verkrijgen uit genoemde stappen is het noodzakelijk dat men kan beschikken over richtlijnen die inzicht geven in eisen (procedurele aspecten) en opzet (methodologische aspecten) van onderzoek. In vele landen, onder andere in Canada en Australië, waar wet en regelgeving meer op een farmaco-economische leest geschoeid zijn, zijn deze richtlijnen beschikbaar. Ook in Nederland is onlangs een voorstel voor richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek gepubliceerd.5

Het is van groot belang dat de relatief vooraanstaande positie die Nederland wetenschappelijk inneemt ook wordt omgezet in praktische stappen. Daarbij past een spoedige aanvaarding van de richtlijnen die nu reeds beschikbaar zijn. Het is nuttig de haalbaarheid van richtlijnen aan de hand van een proefproject te toetsen. De zo opgebouwde ervaring zal de discussie over opheffing van scheidingwanden stimuleren, zal leiden tot verduidelijking van nieuwe rollen en zal tenslotte een financiële en verzekeringstechnische vertaalslag faciliteren.

Wij danken dr.J.H.M.Lockefeer, internist, en M.J.C.Nuijten, arts-gezondheidseconoom, beiden lid van de Stuurgroep Gezondheidszorg, voor hun bijdragen aan het totstandkomen van dit artikel.

Literatuur
  1. Rapport Toetsing geneesmiddelenpakket. Nr 680. Amstelveen:Ziekenfondsraad, 1995.

  2. Brief aan de voorzitter van de Ziekenfondsraad vanminister dr.E.Borst-Eilers. Kenmerk VPZ/VU-961676. Rijswijk: Ministerie vanVolksgezondheid, Welzijn en Sport, 23 augustus 1996.

  3. Raad voor de Volksgezondheid en Zorg. Advies;waardebepaling van het geneesmiddel als beleidsinstrument. Zoetermeer: Raadvoor de Volksgezondheid en Zorg, 1997.

  4. Rapport Opname nieuwe geneesmiddelen in het pakket. Nr746. Amstelveen: Ziekenfondsraad, 1997.

  5. Pronk MH, Brorens MJA, Eschauzier AM, Hardens M, HeksterYA, Kuy A van der, et al. Voorstel voor gestandaardiseerde rapportage vaneconomische evaluaties. Pharm Weekbl 1997;132:268-71.

Auteursinformatie

Stuurgroep Gezondheidszorg, Postbus 794, 1200 AT Hilversum.

Mw.M.H.Pronk, arts, voorzitter van de stuurgroep; dr.G.J.Bonsel, klinisch epidemioloog, sociaal geneeskundige; drs.M.J.A.Brorens, beleidsmedewerker bij zorgverzekeraar; dr.Y.A.Hekster, ziekenhuisapotheker, klinisch farmacoloog; dr.A.van der Kuy, ziekenhuisapotheker; klinisch farmacoloog; dr.P.A.G.M.de Smet, klinisch farmacoloog.

Contact mw.M.H.Pronk

Gerelateerde artikelen

Reacties