Voedingsleer en ziekte in de medische geschiedenis van de afgelopen eeuw
Open

Geschiedenis
04-11-1999
J.J. van Binsbergen en A. de Knecht-van Eekelen

Nederlandse medici hebben in de 20e eeuw belangrijke bijdragen aan de ontwikkeling van de voedingsleer geleverd. Vóór de Tweede Wereldoorlog lag de nadruk op het onderzoek naar vitaminen en op de zuigelingenvoeding, terwijl de samenstelling en verbetering van de volksvoeding een aandachtspunt werd. Schaarste aan voedingsmiddelen en nutriënten kenmerkte het voedingspatroon in ons land aan het begin van deze eeuw. Vanaf de jaren vijftig was er een omslag naar een te energierijke voeding in verhouding tot de te leveren lichaamsarbeid. Het verbeteren van de onevenwichtige nutriëntendichtheid per energie-eenheid werd een belangrijke uitdaging in de tweede helft van de 20e eeuw. Paradoxaal genoeg dreigen nu bij een krappe energie-inneming en eenzijdige voedingsgewoonten ondanks de overvloed van beschikbare etenswaren toch relatieve tekorten aan nutriënten te ontstaan met als gevolg chronische degeneratieve ziekten. Bovendien vervaagt de grens tussen voedingsmiddelen en geneesmiddelen door de opkomst van ‘farmaceutische voedingsstoffen’. Gelet op de veelheid van met voeding samenhangende pathologische afwijkingen verdient de voedingsleer een prominentere plaats in de opleiding van medici.

de plaats van de voedingsleer in de geneeskunde

De voedingsleer heeft sinds het midden van de 19e eeuw een ontwikkeling langs de periferie van de geneeskunde doorgemaakt. Hoewel negentiende-eeuwse medici wel aandacht hadden voor de relatie tussen voeding en gezondheid en zij een verbetering van de volksvoeding als een maatschappelijk belang beschouwden, leidde dit niet tot een vaste plaats voor voedingsleer in het medisch curriculum.

In de 20e eeuw kunnen globaal drie richtingen in het voedingsonderzoek worden aangegeven waaraan Nederlandse medici belangrijke of minder belangrijke bijdragen hebben geleverd: een fundamentele benadering vanuit de fysiologie, een toegepaste aanpak vanuit de kliniek - met name vanuit de kindergeneeskunde en de interne geneeskunde - en een medisch-sociologische werkwijze gericht op het bepalen van de voedingstoestand van bepaalde bevolkingsgroepen of de bevolking in haar totaliteit.

Eijkman et al.

Voor fysiologisch geïnteresseerde artsen in de eerste helft van deze eeuw - men denke daarbij aan de hoogleraren Pekelharing, Eijkman, Jansen, Van Leersum en Wolff en hun medewerkers - opende de ontdekking van de vitaminen een fascinerend nieuw onderzoeksgebied. Eijkmans eerste proeven over polyneuritis gallinarum (een beriberiachtige aandoening bij kippen) in Indië rond 1890 zijn in vele toonaarden bejubeld, terwijl tegelijkertijd de discussie is gevoerd of hemzelf alle eer ten deel moest vallen, dan wel dat mensen als Vorderman en Grijns, die Eijkmans onderzoek in Indië hebben voortgezet, in deze eer hadden moeten delen. Hoe dat ook zij, bestudering van de jaargangen van het Nederlandsch Tijdschrift voor Geneeskunde uit de jaren twintig van deze eeuw laat zien dat Eijkman zelf pas geheel overtuigd was van het stoffelijke karakter van vitaminen toen Jansen en Donath in 1926 het vitamine B1 isoleerden.1 Eijkman gold in Nederland als een autoriteit; hij werd zelfs - geheel in afwijking van de gebruikelijke regels - door de hoofdredactie van dit tijdschrift bij zijn 70e verjaardag in 1928 gefêteerd. Bij deze gelegenheid schreef Van Rijnberk over ‘het genie van Eijkman’ waardoor ‘een wereldbrand der wetenschap’ was ontstoken.2 Het jaar daarna kon Van Rijnberk zich verheugen over de toekenning van de Nobelprijs aan Eijkman, ‘waarvan een helder schijnsel mede afstraalt op ons geheele vaderland’.3

De opvolger van Eijkman op de Utrechtse leerstoel in de hygiëne, L.K.Wolff, zette het onderzoek krachtig voort. Van essentieel belang was het vaststellen van de dagelijkse behoefte van de mens aan de diverse vitaminen, de ‘profylactische’ en de ‘therapeutische’ dosering en de gehalten van de vitaminen in voedingsmiddelen.4

Kinderartsen.

Onder de clinici die vóór de Tweede Wereldoorlog aandacht besteedden aan de voedingsleer, moeten in de eerste plaats kinderartsen worden genoemd. Voedingsstoornissen bij zuigelingen konden fatale gevolgen hebben, terwijl kleine verbeteringen in de voeding al een groot effect lieten zien.5 De consultatiebureaus, die in steeds grotere aantallen werden opgericht, boden de infrastructuur die voor de voedingsvoorlichting aan moeders nodig was. In de interne geneeskunde was er aandacht voor de dieetvoeding voor uiteenlopende groepen patiënten, van lijders aan tuberculose, nierziekten of diabetes tot en met degenen die geplaagd werden door vetzucht of door ‘winterhanden en wintervoeten’.6

Terwijl men rond de eeuwwisseling steeds naar een bacteriële oorzaak van ziekten zocht, stond in de jaren dertig de avitaminose centraal als verklaringsmogelijkheid; men zocht naar ontbrekende vitaminen, bijvoorbeeld bij coeliakie.7 Samenwerking van kinderartsen van het Utrechtse Wilhelmina Kinderziekenhuis met chemici van het in 1940 opgerichte Centraal Instituut voor Voedingsonderzoek luidde na de Tweede Wereldoorlog een nieuw type multidisciplinair onderzoek in, dat leidde tot het herkennen van coeliakie als een probleem van de glutenvertering. De Utrechtse groep verkreeg daarmee internationale bekendheid.89

Volksvoeding.

Voor medisch-sociologisch onderzoek naar de volksvoeding kwam er in de jaren dertig meer belangstelling. Een eerder initiatief van Van Leersum om dat op te nemen in het door hem opgerichte Instituut voor Volksvoeding in Amsterdam was niet van de grond gekomen; hij moest zich om financiële redenen tot marginaal onderzoek van voedingsmiddelen beperken.10 Toonaangevend was het proefschrift over de voeding in Zaandam waarop de latere geneeskundig hoofdinspecteur Banning bij Wolff promoveerde. Voor de huisarts Banning was kennis over voeding van de ‘gezonde medeburgers’ een wezenlijk deel van zijn eerstelijnstaak, ook al werden ‘op het punt van voeding onze adviezen nooit gevraagd’.11 Eenzelfde benadering vindt men bij Den Hartog, die zijn carrière begon als huisarts in Groningen en die in 1941 de eerste directeur van het Voorlichtingsbureau voor de Voeding werd. De Voedingsraad was in 1940 opgericht als commissie van de Gezondheidsraad en had als taak de overheidszorg voor de volksvoeding te regelen.12 De raad werkte daartoe samen met het eveneens in 1940 opgerichte Centraal Instituut voor Voedingsonderzoek onder directie van Van Eekelen. Vóór de Tweede Wereldoorlog had de Gezondheidsraad regelmatig adviezen over de volksvoeding uitgebracht: aanvankelijk vaak over de gewenste hygiëne met betrekking tot levensmiddelen, met name vlees en melk, en in de Eerste Wereldoorlog ook over de voedingstoestand; in 1938 kwam er een eerste advies over de ‘toevoeging van fysiologische stoffen aan voedingsmiddelen’. In en na de oorlog nam het aantal adviezen met betrekking tot voeding en voedingsmiddelen toe. Voorbeelden zijn de adviezen over fluoridering van drinkwater, waarover reeds in 1949 werd geadviseerd, over strumaprofylaxe en het jodiumgehalte van keuken- en broodzout (1963 en ook latere adviezen) en over de doorstraling van voedsel, een gevoelig onderwerp uit de jaren zestig. Na de Tweede Wereldoorlog kregen ook vetzucht en hart- en vaatziekten meer aandacht. Tot de pioniers op dit onderzoeksgebied behoort de Amsterdamse internist Groen.13 Dit onderzoek kreeg meer status door het ‘Zevenlandenonderzoek’.14

Universitaire status voor voedingsleer, maar toch weinig aandacht.

De invloed van voedingsonderzoek op de medische praktijk en de interesse van artsen voor dit onderzoek zijn lange tijd beperkt geweest. Een reden daarvoor was dat het onderzoek niet was ingebed in het universitaire curriculum. Met de benoeming van Den Hartog tot buitengewoon hoogleraar in Wageningen in 1955 werd er een voorzichtige band tussen de voedingsleer en een meer academisch milieu gelegd. Het is de verdienste van de arts Hautvast geweest dat hij deze positie heeft verstevigd. Met zijn leerstoel Humane Voeding aan de Landbouwuniversiteit Wageningen heeft hij de laatste 30 jaar structuur aangebracht in het onderhavige vakgebied. Toch wordt voeding nog slechts fragmentarisch gedoceerd en voedingsleer komt in het raamplan van de artsenopleiding uit 1994 maar mondjesmaat voor.15 In de beroepsopleiding voor huisartsen heeft voeding geen gestructureerde plaats.16 Het is dan ook niet verwonderlijk dat uit onderzoek onder huisartsen en huisartsen in opleiding blijkt dat zij weliswaar het belang van voeding inzien, maar dat tekortschietende kennis een adequate voorlichting aan patiënten in de weg staat.1718 Het belang van die voorlichting neemt evenwel alleen maar toe. Leeftijds- en geslachtsspecifieke interventies vragen immers om een kritische beoordeling, niet op de laatste plaats vanwege het belang van de genetische gevoeligheid voor met de voeding verband houdende ziekten. Alleen al als gevolg daarvan zal een verdergaande individualisering van de voedingsadviezen nodig zijn. De motivatie om (primair) preventieve voedingsmaatregelen te nemen, stijgt immers met de wetenschap dat men een verhoogd risico heeft de ziekte in kwestie te krijgen. Medici vinden bovendien mondige patiënten tegenover zich die via de moderne communicatiemiddelen over alle relevante, maar ook over irrelevante voedingsinformatie beschikken.19 Het kunnen scheiden van zin en onzin is in dezen het minste dat van artsen mag worden verwacht, al is het alleen maar omdat patiënten ‘hun (huis)dokter’ als belangrijkste bron van voedingsinformatie zien.20

Teneinde voedingsvragen en -antwoorden op waarde te kunnen schatten, moeten huisartsen basiskennis bezitten; daarbij worden zij geholpen door de standaarden van het Nederlands Huisartsen Genootschap en de gecomputeriseerde Huisarts Informatie Systemen.21 Alleen op deze wijze kunnen maatschappelijke en culturele veranderingen tijdig vertaald worden naar de voedingsbehoefte van het (zieke) individu.

voedingspatronen en de samenhang met ziekte

In de voedselsituatie in ons land bestonden aan het begin van deze eeuw grote regionale verschillen.22-25 Met het groeiende inzicht in het belang van sociaal-economische omstandigheden als determinanten voor ziekten,26 won de opvatting terrein dat het voedingspatroon daar eveneens deel van uitmaakt.27 Het assortiment industrieel bewerkte, verpakte voedingsmiddelen breidde zich massaal uit, terwijl door nieuwe transportmogelijkheden een continue aanvoer van verse producten vanuit de hele wereld werd gerealiseerd. Het Nederlandse karakter van de voeding en de seizoensgebondenheid ervan gingen verloren.

In de eerste helft van deze eeuw waren het de deficiëntieziekten die door een verbetering van de voeding konden worden bestreden. Scheurbuik en rachitis, de vitaminedeficiëntieziekten die in Nederland het meest voorkwamen bij kinderen, raakten in het vergeetboek. De controle van kinderen op zuigelingen- en kleuterbureaus en de schoolartsendiensten leverden een belangrijke bijdrage tot de verbetering van de voedingstoestand.28 Het vitamineren van margarine met de vitaminen A en D en het regime om kinderen ‘A-D-druppels’ te geven wanneer er een ‘r’ in de maand is, zijn maatregelen geweest die de gezondheidstoestand duidelijk hebben bevorderd. In de jaren dertig werden bovendien schoolmelkprogramma's opgezet voor jonge kinderen die in arbeidersgezinnen op de rand van partiële ondervoeding leefden en aldus gebreksziekten konden oplopen.

Onevenwichtige voedingssamenstelling.

De toenemende welvaart heeft alle voedingsgeneugten binnen handbereik gebracht en heeft - naast een relatief te grote energie-inneming ten opzichte van de geleverde lichaamsarbeid - vooral het gevaar van een onevenwichtige samenstelling van de dagelijkse voeding opgeleverd. De onbalans tussen voeding en leefwijze heeft na de Tweede Wereldoorlog het optreden van chronische degeneratieve ‘welvaartsziekten’ zoals hart- en vaatziekten, kanker, diabetes mellitus en niet op de laatste plaats obesitas bevorderd.29 De afgelopen 10 jaar zijn er in Nederland 3 ‘Voedselconsumptiepeilingen’ gehouden.30 Het is duidelijk dat aan het einde van deze eeuw de totale energie-inneming een dalende trend vertoont.31 De vetconsumptie is in gunstige zin afgenomen en wel van 38,7 naar 35,9 energieprocent bij een aanbevolen 30-35 van de totale energie in de voeding. De bijdrage van verzadigd vet blijft evenwel groot. Ook de bijdrage van koolhydraten aan de totale energie-inneming is relatief ongunstig: 46,4 bij een aanbeveling van 55. De consumptie van fruit is de laatste 10 jaar met 16, die van groente met 13 gedaald. Ook deze bevinding strookt geenszins met de ‘Richtlijnen goede voeding’.

Ogenschijnlijk is er thans eerder een teveel dan een tekort aan essentiële nutriënten. Bij een gelijkblijvende energie-inneming en een onevenredige verdeling van de bijdragen van vetten, koolhydraten en eiwitten daaraan kunnen echter ook relatieve tekorten ontstaan. Zeker als de energie-inneming afneemt - bij ouderen is dat bijvoorbeeld niet zelden het geval -, luistert de nutriëntensamenstelling nauw.32 De verhouding van nutriënten is een kritische factor, niet alleen voor het mineralenevenwicht en de hemoglobineopbouw,33 of voor de cognitieve functies,34 maar bijvoorbeeld ook voor enzymreacties en de opbouw van het immuunsysteem.35 Men moet hierbij ook denken aan een tekort aan antioxidantia, die nodig zijn om oxidatiereacties bij een overvloedige voeding te neutraliseren. 36

Kortom: aanvankelijk ging het om absolute voedingsdeficiëntie met ontwikkelings- en afweerstoornissen. Thans gaat het om chronische degeneratieve ziekten, paradoxaal genoeg ten gevolge van relatieve voedingsdeficiënties. De oplossing schuilt in een verschuiving van kwantiteit naar kwaliteit en in het aanbrengen van variatie in de samenstelling van de dagelijkse voeding.

Vervaging van de grens tussen voedsel en geneesmiddelen.

Het belang de voeding scherp vanuit de medische optiek te blijven bezien, wordt versterkt door negatieve effecten van industrieel bereide voedingsproducten. Niet alleen liggen de salmonella-, gekkekoeienziekte- en dioxineaffaires nog vers in het geheugen en brengen genetisch gemanipuleerde gewassen de gemoederen in beweging, ook de verruimde wetgeving inzake de verrijking van voedingsmiddelen en de komst van ‘functionele’ voedingen - nota bene ook wel ‘nutriceuticals’ genoemd - nopen medici tot alertheid bij het toetsen van de gezondheidsclaims van deze producten ten behoeve van de individuele patiënt.

Genetisch bepaald metabolisme van voedingsstoffen.

Het verband tussen voeding en ziekte is niet alleen afhankelijk van de hoeveelheden opgenomen voedingsstoffen. Uit onderzoek komt steeds duidelijker naar voren dat er grote individuele verschillen zijn in de wijze waarop voedingsstoffen in de stofwisseling worden verwerkt. De genetische aanleg is daarvoor bepalend.37 De ontdekking van de familiaire hypercholesterolemie heeft het beeld van de invloed van cholesterol, zoals dat in de jaren vijftig was gevormd, ingrijpend gewijzigd. Voor deze aandoening is naast een adequaat voedingsadvies medicatie aangewezen. Bij zeldzamere genetische aandoeningen, zoals fenylketonurie, is een specifiek deficiënte (in dit geval fenylalaninevrije) voeding de enige juiste therapie. Bij genetische predispositie voor stoornissen in bijvoorbeeld de vetstofwisseling of de zoutgevoeligheid of voor spina bifida is de bijdrage van voeding van relatievere betekenis. Doorgaans hebben dergelijke afwijkingen hun oorsprong in meerdere genen. Een ander voorbeeld is de actuele discussie rond de hyperhomocysteïnemie en het verband met trombose en atherosclerose.38

conclusie

Bij de actuele overvloed van voedingsmiddelen gaat het steeds minder om één of enkele nutriënten en steeds meer om de complexe samenstelling van de voeding; die noopt niet alleen tot het in balans brengen daarvan volgens de ‘Richtlijnen goede voeding’, maar vertroebelt tevens de bewijsvoering inzake het verband tussen voeding en ziekte. Net als aan het begin van deze eeuw zullen medici, zij het nu bij een terugtredende overheid, op het vinkentouw moeten gaan zitten.

Literatuur

  1. Knecht-van Eekelen A de. Geschiedenis van het genezen;beriberi: ‘een zeker soort verlamming’. Ned Tijdschr Geneeskd1997;141: 1199-203.

  2. Rijnberk G van. C. Eijkman. 1858-12 Junij-1928. NedTijdschr Geneeskd 1928;72:2852.

  3. Rijnberk G van. Nobelprijs 1929 C. Eijkman, F.G. Hopkins.Ned Tijdschr Geneeskd 1929;73:5218.

  4. Wolff LK. Over het vitamine A. Ned Tijdschr Geneeskd1929;73: 4465-73.

  5. Knecht-van Eekelen A de. Naar een rationelezuigelingenvoeding. Voedingsleer en kindergeneeskunde in Nederland 1840-1914proefschrift. Nijmegen: Katholieke Universiteit Nijmegen;1984.

  6. Bruïne Ploos van Amstel PJ de, Neuberg J.Dieetbehandeling hoofdstuk: Winterhanden en wintervoeten.Amsterdam: Van Holkema & Warendorf; 1937. p. 231-3.

  7. Bruïne Ploos van Amstel PJ de, Neuberg J.Dieetbehandeling hoofdstuk: Coeliacie. Infantilisme intestinal.Herter'sche ziekte. Heubner’sche ziekte. Gee's disease.Amsterdam: Van Holkema & Warendorf; 1937. p. 334-6.

  8. Dicke WK. Coeliakie: een onderzoek naar de nadeligeinvloed van sommige graansoorten op de lijders aan coeliakieproefschrift. Utrecht: Rijksuniversiteit Utrecht; 1950.

  9. Weyers HA. De vetresorptie van gezonde en ziekezuigelingen en kinderen, in het bijzonder van coeliakiepatiëntenproefschrift. Utrecht: Rijksuniversiteit Utrecht; 1950.

  10. Knecht-van Eekelen A de. Het vitaminen-laboratorium.Gewina 1996; 19:43-55.

  11. Banning C. De voeding te Zaandam in 1929/1930proefschrift. Utrecht: Rijksuniversiteit Utrecht; 1931. p.7.

  12. Rigter RBM. Met raad en daad. De geschiedenis van deGezondheidsraad 1902-1985 proefschrift. Rotterdam: ErasmusUniversiteit; 1992. p. 181-90.

  13. Daal MJWG van, Knecht-van Eekelen A de. Joannes JudaGroen (1903-1990). Een arts op zoek naar de ware werkelijkheid. Rotterdam:Erasmus Publishing; 1994.

  14. Kromhout D, Menotti A, Blackburn H, editors. The SevenCountries Study. A scientific adventure in cardiovascular diseaseepidemiology. Bilthoven: RIVM; 1993.

  15. Metz JCM. Raamplan 1994 Artsopleiding. Eindtermen van deartsopleiding. Nijmegen: Universitair publicatiebureau KatholiekeUniversiteit Nijmegen; 1994.

  16. Binsbergen JJ van, Bengel N, Hammink J, Hiddink GJ,Mathus-Vliegen E, Stasse-Wolthuis M, et al. Werkgroep Voedingsleer enHuisartsgeneeskunde. Huisarts en Voeding. Eindrapport. 's-Gravenhage:Stichting Voeding Nederland; 1997.

  17. Hiddink GJ, Hautvast JGAJ, Woerkum CMJ van, Fieren CJ,Hof MA van ’t. Driving forces and barriers to nutrition guidancepractices of Dutch primary care physicians. J Nutr Education1997;29:36-41.

  18. Maiburg HJS, Hiddink GJ, Hof MA van 't, Rethans JJ,Ree JW van. The NECTAR-Study: development of nutrition modules for generalpractice vocational training; determinants of nutrition guidance practices ofGP-trainees. Eur J Clin Nutr 1999;53 (Suppl 2):S83-S8.

  19. Woerkum CMJ van. Nutrition guidance by primary carephysicians: models and circumstances. Eur J Clin Nutr 1999;53(Suppl2):S19-21.

  20. Hiddink GJ. Determinants of nutrition guidance practicesof primary-care physicians proefschrift. Wageningen:Landbouwuniversiteit Wageningen; 1996.

  21. Binsbergen JJ van, Drenthen AJM. ICPC-code approach ofnutritional questions in general practice: a look at the future. Eur J ClinNutr 1999;53 (Suppl 2):S22-S4.

  22. Hekkens WThJM. Voedingspatronen in historischperspectief. In: Binsbergen JJ van, Hart-Eerdmands M ’t, Henderickx HK,Kok FJ, Mathus-Vliegen EMH, redacteuren. Voedingskroniek 1998. Houten: BohnStafleu Van Loghum; 1997. p. 1-15.

  23. Knecht-van Eekelen A de. Eten is kiezen. In: BinsbergenJJ van, Hart-Eerdmands M 't, Henderickx HK, Kok FJ, Mathus-Vliegen EMH,redacteuren. Voedingskroniek 1998. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum; 1997. p.16-29.

  24. James JS. Historical perspective. In: Garrow JS, JamesWPT, editors. Human nutrition and dietitics. Edinburgh: ChurchillLivingstone; 1993. p. 1-11.

  25. Graaf C de, Groot CPGM de, Seidell JC, Staveren WA van.Voeding in Nederland. Gezondheid, groei en ontwikkeling. Houten: Bohn StafleuVan Loghum; 1993.

  26. Mackenbach JP, Kunst AE, Cavelaars AE, Groenhof F, GeurtsJJ. Socioeconomic inequalities in morbidity and mortality in western Europe.The EU Working Group on Socioeconomic Inequalities in Health. Lancet1997;349:1655-9.

  27. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortalityand disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet1997;349:1498-504.

  28. Knecht-van Eekelen A de. Broer Pieter Bernard Plantenga(1870-1955). Grondlegger van de zuigelingenzorg. Voeding1994;55:13-6.

  29. Mathus-Vliegen EMH. Overgewicht. I. Prevalenties entrends. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:1982-9.

  30. Breedveld BC, Hulshof KFAM. Hoe goed voedt de gemiddeldeNederlander zich? Voeding Nu 1998;1:11-5.

  31. Zo eet Nederland, 1992. Den Haag: Voorlichtingsbureauvoor de Voeding; 1993.

  32. Zawada jr ET. Malnutrition in the elderly. Is it simply amatter of not eating enough? Postgrad Med 1996;100:207-8, 211-4,220-2.

  33. Wijn JF de, Hekkens WThJM, redacteuren. Fysiologie van devoeding. Utrecht: Bohn, Scheltema & Holkema; 1985.

  34. Gale CR, Martyn CN, Cooper C. Cognitive impairment andmortality in a cohort of elderly people. BMJ 1996;312:608-11.

  35. Lesourd BM. Nutrition and immunity in the elderly:modification of immune responses with nutritional treatments. Am J Clin Nutr1997;66:478S-84S.

  36. Frei B. Reactive oxygen species and antioxidant vitamins:mechanisms of action. Am J Med 1994;97:5S-13S.

  37. Schouten EG. Zit het in de genen? In: Bosch WJHM van den,Treffers PE, redacteuren. Bijblijven. Voeding. Houten: Bohn Stafleu VanLoghum; 1998(9):58-64.

  38. Verhoef P, Stampfer MJ, Buring JE, Gaziano JM, Allen RH,Stabler SP, et al. Homocysteine metabolism and risk of myocardial infarction:relation with vitamins B6, B12, and folate. Am J Epidemiol1996;143:845-59.