Verwoestende bacteriëmie met Staphylococcus aureus van buiten het ziekenhuis
Open

Klinische les
21-01-2002
E.J. van der Wouden en P.H.P. Groeneveld

Dames en Heren,

Binnen het ziekenhuis (nosocomiaal) is Staphylococcus aureus een van de bekendste veroorzakers van een bacteriëmie.1 2 Pneumonieën, postoperatieve wondinfecties en het gebruik van centrale en perifere lijnen zijn hiervan de oorzaak.3 4 Meestal is lokale behandeling van de wond of het verwijderen van de lijn in combinatie met kortdurende gerichte intraveneuze antibiotische behandeling afdoende.5

Een buiten het ziekenhuis verkregen bacteriëmie met S. aureus is een ernstig ziektebeeld met een hoge sterfte. Deze infectie begint doorgaans met griepachtige, aspecifieke symptomen, waardoor vertraging in de diagnostiek en de behandeling meestal onvermijdelijk is. De gevolgen van langdurige bacteriëmie met dit micro-organisme zijn desastreus en noodzaken tot een agressieve en multidisciplinaire benadering. Aan de hand van drie patiënten die wij recent in ons ziekenhuis zagen, willen wij u het beloop en de behandeling van een dergelijke niet-nosocomiale (‘community-acquired’) bacteriëmie met S. aureus illustreren.

Patiënt A, een 52-jarige man, heeft al jaren nekklachten, veroorzaakt door een uitgebreide spondylartrose van de halswervels. Sinds een week waren zijn nekklachten sterk toegenomen. De reden van presentatie was dat patiënt sinds anderhalve dag koorts tot maximaal 38,9°C had en last kreeg van een dikke arm links en een dik been rechts. Daarnaast had hij algehele malaise en spierpijn. De tractusanamnese vermeldde verder geringe passageklachten hoog in de keel en sinds één dag een afgenomen urineproductie. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke en klamme man. De bloeddruk was 110/75 mmHg, de pols 137/min, regulair en equaal, en de temperatuur was rectaal 37,5°C. Bij inspectie van mond en keelholte werden geen afwijkingen gevonden. Patiënt was niet nekstijf. Over hart en longen waren er behalve de tachycardie geen bijzonderheden, met name geen souffles. De buik was soepel met normale darmgeruisen. Er waren uitgebreide perifere oedemen aan zowel armen als benen. Patiënt kreeg een catheter à demeure, waarbij 3 ml urine werd verkregen. Bij het laboratoriumonderzoek bleek de concentratie C-reactieve proteïne (CRP) 298 mg/ml, het leukocytengetal 7,5 × 109/l, met in de differentiatie 40 staven. Verder bleek er een acute nierinsufficiëntie te bestaan (serumcreatinine: 337 ?mol/l). Het urinesediment bevatte 5-10 erytrocyten en 10-20 leukocyten per gezichtsveld. Een thoraxfoto liet een normaal beeld van hart en longen zien.

Enkele uren na opname werd patiënt hypotensief en kreeg hij een koude rilling. Er werden bloedkweken en een urinekweek afgenomen en zijn circulatiesysteem werd intraveneus gevuld, waarna de diurese op gang kwam. Hierna bleef hij hemodynamisch stabiel. Ten onrechte werd op dat moment niet gestart met de toediening van antibiotica. Uit alle bloedkweken, 8 flesjes afgenomen op 4 verschillende tijdstippen, bleek de volgende dag S. aureus gegroeid te zijn. Ook uit de urine werd 103/ml S. aureus gekweekt. Hierna werd behandeling ingesteld met flucloxacilline slechts 1 g 6 dd intraveneus. Gezien de toegenomen nekklachten werd MRI van de hals verricht, waarbij een spondylodiscitis ter hoogte van CV-CVI werd gezien met doorbraak naar de retrofaryngeale ruimte. De afwijking werd chirurgisch geïncideerd en gedraineerd via een incisie lateraal in de hals. Uit het abces werd S. aureus gekweekt. Transoesofageale echocardiografie liet geen aanwijzingen zien voor een endocarditis. De conclusie luidde dat patiënt leed aan een sepsis met een acute nierinsufficiëntie met als focus een spondylodiscitis. De flucloxacillinedosering werd verhoogd naar 2 g 6 dd intraveneus.

Het verdere beloop was gecompliceerd: patiënt hield lange tijd hoge koorts ondanks de hoge dosis flucloxacilline. Aan zijn linker bovenbeen kreeg hij subcutaan een infiltraat met later abcesvorming. Dit abces ontlastte zich spontaan en een kweek hiervan bleef negatief. Patiënt ontwikkelde een ernstige ‘critical illness’-polyneuropathie. Uiteindelijk kon hij na ruim 2 maanden ziekenhuisopname naar een revalidatiekliniek worden overgeplaatst. In verband met de spondylodiscitis en de nog steeds verhoogde bezinking werd hij, na 6 weken intraveneus flucloxacilline te hebben gekregen, nog lange tijd behandeld met clindamycine 600 mg 4 dd per os.

Patiënt B, een alleenstaande 83-jarige vrouw met in de voorgeschiedenis hypertensie en diabetes mellitus type 2, zagen wij op de Eerste Hulp van ons ziekenhuis. Zij was de laatste week al niet fit geweest. Zij zou zich koortsend hebben gevoeld en ook een aantal malen zijn gevallen. Zij was die ochtend door haar familie aangetroffen op de keukenvloer en naar een ziekenhuis elders gebracht. Daar was de diagnose ‘virale luchtweginfectie’ gesteld en patiënte was terugverwezen naar de huisarts. Enkele uren later collabeerde zij opnieuw en werd zij bij ons gepresenteerd. Afnemen van de anamnese was niet mogelijk. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een zieke vrouw met zwakte van de mondhoek links en een hemiparese van de linker arm. De voetzoolreflexen waren beiderzijds pathologisch. De bloeddruk was 105/51 mmHg, de pols 78/min, regulair en equaal, en de temperatuur was 37,8°C. Over het hart waren normale zachte tonen en geen souffles te horen, over de longen beiderzijds was normaal ademgeruis. Het onderzoek van de buik bracht geen afwijkingen aan het licht. Laboratoriumonderzoek liet een CRP-waarde zien van 302 mg/l en een leukocytose van 11,4 × 109/l. Het urinesediment bevatte 5-10 erytrocyten en 40-100 leukocyten per gezichtsveld. Het ECG toonde een sinusritme, waarbij een eerstegraads atrioventriculair blok opviel. Patiënte werd opgenomen met als vermoeden een sepsis met mogelijk de urinewegen als focus, en een cerebrovasculair accident. Behandeling met ceftizoxim werd ingezet na afname van bloed voor kweken. In alle bloedkweken, 6 flesjes afgenomen op 3 verschillende tijdstippen, groeide de volgende dag S. aureus. De antibiotica werden omgezet in flucloxacilline 2 g 6 dd met daaraan toegevoegd gentamicine 160 mg 1 dd gedurende 5 dagen. CT van het cerebrum liet geen hersenabces of -infarct zien. Een liquorpunctie bracht evenmin afwijkingen aan het licht. Transthoracale echografie toonde klepvegetaties op de mitraalklep, die pasten bij endocarditis.

Aanvankelijk leek de conditie van patiënte zich te stabiliseren, maar enkele dagen later verslechterde haar klinische situatie en werd zij hypotensief en oligurisch. In overleg met de familie werd besloten van verdere diagnostiek en operatief ingrijpen af te zien. Ondanks maximale ondersteunende therapie op de verpleegafdeling overleed zij 6 dagen na opname. Bij obductie bleek een uitgebreide mitraalklependocarditis, met bij microscopisch onderzoek een ontstekingsinfiltraat met coccoïde micro-organismen. Hierbij waren erosie en perforatie van de klepbladen opgetreden. Daarnaast was er een zogenaamd ringabces met doorbraak in het onderliggende myocard. Een ringabces is een abces ter plaatse van de anulus fibrosus: de bindweefselring die atria en ventrikels anatomisch en elektrisch van elkaar scheidt. In de anulus bevinden zich de 4 klepostia en de atrioventriculaire knoop. In de nieren was een focale glomerulonefritis te zien met daarnaast embolische infarcten en nierabcessen. Bij schedelobductie werden multipele septische embolieën met infarcering waargenomen.

Patiënt C, een 62-jarige man, had 6 weken vóór presentatie in dagbehandeling een wondtoilet van het distale interfalangeale gewricht van zijn rechter pink ondergaan met plaatsing van een fixateur externe, dit in verband met een secundair geïnfecteerde artritis op basis van jicht. Hij was bekend op de polikliniek Cardiologie wegens decompensatio cordis en chronisch atriumfibrilleren. Hij werd gepresenteerd omdat men dacht aan decompensatio cordis. Patiënt vertelde al enkele dagen kortademig te zijn. Daarnaast voelde hij zich ziek en had hij klachten die op myalgieën duidden en subjectief koorts.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke, licht dyspnoïsche man. De bloeddruk was 115/70 mmHg, de pols 115/min, irregulair en inequaal, de rectale temperatuur was 37,8°C. De centraalveneuze druk was iets verhoogd. Over het hart waren geen souffles te horen en over de longen was een normaal ademgeruis. Bij onderzoek van het abdomen waren er geen afwijkingen. De wond aan de rechter pink was rood. Patiënt werd ter observatie opgenomen. Een diagnose werd op dat moment niet gesteld.

Diezelfde nacht kreeg patiënt hoge koorts en werden bloedkweken ingezet. In verband met zijn kortademigheid werd aan een luchtweginfectie gedacht en startte men behandeling met amoxicilline-clavulaanzuur intraveneus. Uit alle bloedkweken, 6 flesjes afgenomen op 3 verschillende tijdstippen, groeide de volgende dag S. aureus. De antibiotische therapie werd gewijzigd in flucloxacilline 2 g 6 dd intraveneus. Ondanks deze therapie verslechterde de toestand van patiënt verder. Hij kreeg een rode, warme, linker onderarm, werd hypotensief en kreeg een nierinsufficiëntie. Via transoesofageale echocardiografie kon een endocarditis worden uitgesloten. Echografie van de linker arm liet op dat moment geen abcessen of diepveneuze trombose zien. Uit het sputum en een wondkweek van de rechter pink groeide inmiddels S. aureus. Uit opnieuw afgenomen bloed voor kweken werd, ondanks een reeds 3 dagen toegediende hoge flucloxacillinedosis, nog steeds S. aureus gekweekt. Gentamicine 160 mg 1 dd werd aan de therapie toegevoegd. Echografie van het abdomen liet geen abcessen zien. Ter hoogte van de linker elleboog ontstond enkele dagen later wel een subcutaan abces, mogelijk uitgaande van de bursa intratendinea olecrani. De rechter pink werd geamputeerd en het abces werd gedraineerd. Uit het abces werd S. aureus gekweekt. Ondanks deze therapie werd patiënt in toenemende mate hemodynamisch instabiel en ontstond er multiorgaanfalen. Twee weken na de ziekenhuisopname overleed hij aan een irreversibele septische shock gecompliceerd door ‘acute respiratory distress’-syndroom, diffuse intravasale stolling, acute nierinsufficiëntie en leverfalen. Toestemming voor obductie werd niet verkregen.

De bekendste infecties met S. aureus zijn wekedeleninfecties. Klassiek hiervoor zijn de furunkel, de karbonkel en paronychia. Maar ook een diabetische voet of een decubituswond kan geïnfecteerd raken met S. aureus. Lokale uitbreiding van de infectie is mogelijk met als gevolg lymfangitis, lymfadenitis, septische artritis of osteomyelitis.5 6 Daarnaast is S. aureus een frequente veroorzaker van een bacteriëmie. In het ziekenhuis zijn pneumonieën en het gebruik van centrale en perifere lijnen hiervan meestal de oorzaak. Bij chirurgische patiënten met koorts is een wondinfectie vaak de veroorzaker.3 4 Adequate therapie zal in deze ziekenhuissituatie meestal snel worden ingesteld. De ziekenhuisinfectie bestaat dan ook vaak maar kort en heeft meestal een bekende focus. In de afwezigheid van klepvitia of lichaamsvreemde prothesen is flucloxacilline 1 g 6 dd gedurende 10-14 dagen in combinatie met gerichte behandeling van de focus dan vaak voldoende.7

De buiten het ziekenhuis verkregen S.-aureus-bacteriëmie is een volstrekt ander ziektebeeld (tabel).8 In de eerste plaats is er meestal geen duidelijke lokale infectie en spreekt men van een cryptogene bacteriëmie.5 Hierbij zou een subklinische wondinfectie een rol kunnen spelen, maar ook een nasofaryngeale of zelfs gastro-intestinale porte d'entrée is mogelijk.9 Daarnaast zijn er in het begin slechts aspecifieke symptomen. Algehele malaise en rillerigheid (‘griep’) staan aanvankelijk op de voorgrond.5 10 Het was dan ook onvermijdelijk dat bij patiënt B aanvankelijk aan een virale infectie en later aan een urosepsis en een herseninfarct werd gedacht en bij patiënt C aan decompensatio cordis. Het meestal ontbreken van een zichtbare porte d'entrée en het aanvankelijk weinig specifieke beloop leiden tot een langdurige bacteriëmie met rampzalige gevolgen.11 Met name endocarditis en infecties van kunststofmateriaal (vasculaire buisprothesen en orthopedisch materiaal) zijn berucht.5 7 In de literatuur wordt de kans op metastatische haarden geschat op meer dan 40 en daarnaast zou tot 60 van de patiënten reeds een endocarditis hebben.11 12 Septische embolieën in de nieren (patiënt A en B) met S. aureus-bacteriurie (patiënt A), cerebrale embolieën (patiënt B), endocarditis (patiënt B), wekedelenabcessen (patiënt A en C) en discitis (patiënt A) zijn hiervan slechts voorbeelden. Ook zogenaamde loci minoris resistentiae plaatsen van verminderde weerstand, plekken in het lichaam waar reeds beschadigingen zijn (artrotische nekwervels bij patiënt A), zijn bekende plaatsen voor metastatische haarden.5 Twee van onze patiënten hadden een leukocyturie en bij één van hen werd S. aureus uit de urine gekweekt. Een positieve urinekweek met S. aureus moet dan ook niet gezien worden als een primaire urineweginfectie (zoals aanvankelijk werd gedacht bij patiënt B), maar als een uiting van een bacteriëmie.

Indien bij een patiënt met een niet-nosocomiale koortsende ziekte S. aureus wordt gekweekt uit het bloed, moet men uitgaan van een langer bestaande bacteriëmie en die heeft therapeutische consequenties (zie de tabel).

Hooggedoseerde antibiotica.

In de eerste plaats dient men meteen te starten met hooggedoseerde antibiotische therapie, waarbij ook een eventuele endocarditis en meningitis adequaat worden behandeld.12 Voor antibiotische therapie komt in eerste instantie een ?-lactamaseongevoelig penicillinederivaat (bijvoorbeeld flucloxacilline 12 g/dag) of bij een type-I-overgevoeligheidsreactie een eerstegeneratiecefalosporine in aanmerking.13 Resistentie voor ?-lactamaseongevoelige antibiotica bij S. aureus (meticillineresistente S. aureus (MRSA)) is in Nederland zeldzaam. Gaat het daar toch om, dan is vancomycine de eerste keus.13 De antibiotische therapie moet minimaal 6 weken intraveneus worden toegediend, dit in tegenstelling tot een nosocomiale ongecompliceerde kortdurende bacteriëmie zonder risicofactoren, waarbij 10-14 dagen voldoende is.7

Opsporen van de primaire infectiebron.

Ten tweede is nauwgezet onderzoek naar de primaire bron van de infectie (bijvoorbeeld klachten aan een arm en onopvallende paronychia) en eventueel aanwezige strooihaarden aangewezen.9 In dit kader moet endocarditis worden uitgesloten met transoesofageale echografie. Corpora aliena, loci minoris resistentiae en andere bij anamnese of lichamelijk onderzoek verdachte plaatsen moeten worden onderzocht en bij twijfel chirurgisch geëxploreerd.

De sterfte en morbiditeit door een buiten het ziekenhuis verkregen S. aureus-sepsis zijn hoog. Ook 2 van de 3 door ons beschreven patiënten overleden. In de literatuur wordt een totaal sterftepercentage van 20-30 genoemd voor patiënten met een S. aureus-sepsis.14 Daarbij blijken endocarditis en metastatische haarden voorspellende kenmerken te zijn.13 Bij patiënt C werd ondanks een hoge dosering van antibiotica toch S. aureus uit het bloed gekweekt. Een doorgaande bacteriëmie ondanks behandeling met antibiotica is prognostisch ongunstig. In dit kader lijkt toevoeging van een aminoglycoside aan het penicillinederivaat gedurende de eerste dagen zinvol. Hierdoor zou eerder sterilisatie van het bloed bereikt worden en zouden er mogelijk minder metastatische haarden optreden.15

Dames en Heren, een positieve bloed- of urinekweek met S. aureus bij een patiënt met een buiten het ziekenhuis verkregen infectie is een alarmsignaal en vrijwel nooit een aanduiding van contaminatie. Het onderscheid tussen een buiten het ziekenhuis verkregen en een nosocomiale bacteriëmie is in dit geval zeer essentieel. Bij een niet-nosocomiale bacteriëmie moeten de gedachten het eerst uitgaan naar een langer bestaande bacteriëmie met een groot risico op endocarditis en metastatische haarden. De prognose van de betreffende patiënten is slecht. Hooggedoseerde antibiotica en een agressieve multidisciplinaire benadering met opsporing en behandeling van metastatische haarden zijn in dat geval noodzakelijk.

Literatuur

  1. Duggan J, O’Connell D, Heller R, Ghosh H. Causes ofhospital-acquired septicaemia: a case control study. Q J Med1993;86:479-83.

  2. Schaberg DR, Culver DH, Gaynes RP. Major trends in themicrobial etiology of nosocomial infection. Am J Med 1991;91(suppl 3B):72S-5S.

  3. Jensen AG, Wachmann CH, Poulsen KB, Espersen F, ScheibelJ, Skinhoj P, et al. Risk factors for hospital-acquired Staphylococcus aureusbacteremia. Arch Intern Med 1999;159:1437-44.

  4. Musher DM, Lamm N, Darouiche RO, Young EJ, Hamill RJ,Landon GC. The current spectrum of Staphylococcus aureus infection in atertiary care hospital. Medicine (Baltimore) 1994;73:186-208.

  5. Sheagren JN. Staphylococcus aureus. The persistentpathogen. (First of two parts). N Engl J Med 1984;310:1368-73.

  6. Musher DM, McKenzie SO. Infections due to Staphylococcusaureus. Medicine 1997;56:383-409.

  7. Fowler jr VG, Sanders LL, Sexton DJ, Kong L, Marr KA,Gopal AK, et al. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according tocompliance with recommendations of infectious diseases specialists:experience with 244 patients. Clin Infect Dis 1998;27:478-86.

  8. Nolan CM, Beaty HN. Staphylococcus aureus bacteremia.Current clinical patterns. Am J Med 1976;60:495-500.

  9. Case records of the Massachusetts general hospital. Weeklyclinipathological exercises. Case 16-1992. A 27-year-old woman with pain inthe neck and shoulder and clumsiness of the hand. N Engl J Med1992;326:1070-6.

  10. Shulman ST, Ayoub EM. Severe staphylococcal sepsis inadolescents. Pediatrics 1976;58:59-66.

  11. Bayer AS, Lam K, Ginzton L, Norman DC, Chiu CY, Ward JI.Staphylococcus aureus bacteremia. Clinical, serologic, and echocardiographicfindings in patients with and without endocarditis. Arch Intern Med1987;147:457-62.

  12. Lautenschlager S, Herzog C, Zimmerli W. Course andoutcome of bacteremia due to Staphylococcus aureus: evaluation of differentclinical case definitions. Clin Infect Dis 1993;16:567-73.

  13. Sheagren JN. Staphylococcus aureus. The persistentpathogen. (Second of two parts). N Engl J Med 1984;310:1437-42.

  14. Gransden WR, Eykyn SJ, Phillips I. Staphylococcus aureusbacteraemia: 400 episodes in St Thomas's Hospital. Br Med J (Clin ResEd) 1984;288:300-3.

  15. Korzeniowski O, Sande MA. Combination antimicrobialtherapy for Staphylococcus aureus endocarditis in patients addicted toparenteral drugs and in nonaddicts: a prospective study. Ann Intern Med1982;97:496-503.