Verminderde afweer

Een verminderde afweer tegen infecties vormt een steeds groter probleem in de klinische praktijk.1 Door vergrijzing van onze bevolking, de daarmee samenhangende toename van multimorbiditeit en de toepassing van immuunsuppressieve behandelingen zullen steeds meer patiënten, al dan niet tijdelijk, een vergroot risico hebben op infecties en de mogelijke complicaties daarvan.

De gevolgen van een verminderde afweer zijn divers: een verhoogd risico op het optreden van opportunistische infecties en complicaties, veranderde symptomen van een infectie met daardoor moeilijkere diagnostiek, en de noodzaak van snellere of intensievere behandeling met antimicrobiële middelen. Ook kunnen er gevolgen zijn op preventief gebied, zoals profylaxe met antibiotica en vaccinatie. Het is voor de behandelend arts echter niet altijd duidelijk welke patiënten een verminderde weerstand hebben, welke consequenties daaraan verbonden moeten worden en hoeveel haast daarbij geboden is.

In dit artikel bespreken wij de achtergronden van een verminderde weerstand en geven wij een indeling van patiënten naar ernst van hun verminderde afweer. De consequenties van een verminderde weerstand belichten we met voorbeelden vanuit het perspectief van de huisartsenpraktijk.

Afweer tegen infecties

Om een infectie te bewerkstelligen moet een micro-organisme een aantal natuurlijke lichaamsbarrières overwinnen, zoals de huid, de slijmvliezen, slijm of maagzuur. Deze kunnen de hechting van het micro-organisme voorkomen of een directe antimicrobiële werking hebben. Daarna volgt de confrontatie met 2 andere afweersystemen: de aangeboren (natuurlijke) en de verworven (adaptieve) immuniteit.

Het aangeboren immuunsysteem reageert snel, maar is minder specifiek voor de ziekteverwekker. Het verworven immuunsysteem is trager, maar past zich aan het pathogeen aan en reageert sneller en beter bij herhaalde blootstelling aan het pathogeen. Beide vormen van afweer bevatten zowel humorale als cellulaire componenten.

De cellen van het aangeboren systeem zijn de neutrofiele granulocyten, monocyten/macrofagen (fagocyten) en ‘natural killer’-cellen; complementfactoren en eiwitten, zoals cytokinen en lysozym, vormen de humorale componenten. Cytokinen reguleren de ontwikkeling en het gedrag van immuuncellen. Een belangrijk cytokine is TNF-α, dat het immuunsysteem activeert en de adhesie en activatie van leukocyten stimuleert.

De cellen van het verworven systeem zijn de antigeenspecifieke B- en T-cellen, terwijl de humorale componenten de antistoffen (immuunglobulinen) zijn. Er is geen scherpe scheiding tussen de verschillende genoemde onderdelen van de afweer, die als puzzelstukjes in elkaar grijpen (figuur).

Oorzaken van verminderde afweer

Bij een primaire immuundeficiëntie is de oorzaak van de verminderde afweer gelegen in een genetisch defect. Patiënten met een secundaire immuundeficiëntie daarentegen hebben deze immuundeficiëntie verworven, bijvoorbeeld door een ziekte of als effect of bijwerking van een geneesmiddel, zoals een glucocorticoïd, TNF-α-blokker of ander biological.2,3 Zo werd in een recente meta-analyse aangetoond dat gebruik van biologicals, in de gebruikelijke of een hoge dosering, gerelateerd is aan een statistisch significant verhoogd risico op ernstige infecties vergeleken met conventionele ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s), zoals methotrexaat; de oddsratio (OR) was respectievelijk 1,31 (95%-BI: 1,09-1,58) en 1,90 (95%-BI: 1,50-2,39).3 Bij een lage dosering van biologicals werd echter geen verhoogd risico ten opzichte van DMARD’s waargenomen (OR: 0,93; 95%-BI: 0,65-1,33).3

De aard van de immuundeficiëntie bepaalt de soort infectie waarop de patiënt een verhoogd risico loopt. Een defect in antistoffen, complement of fagocyten geeft een verhoogd risico op pusvormende bacteriën, zoals stafylokokken. Een gestoorde T-celfunctie kan leiden tot een breed scala aan al dan niet opportunistische infecties, waaronder reactivatie van bijvoorbeeld herpesvirussen. Tabel 1 geeft hiervan een overzicht.4

De laboratoriumdiagnostiek van een verminderde afweer vindt doorgaans plaats in de tweede lijn. In de huisartsenpraktijk zal de mate van immuunsuppressie meestal worden ingeschat op geleide van klinische parameters als medicatie, comorbiditeit en leeftijd.

Weerstand is multifactorieel bepaald

Het vermogen tot afweer tegen infecties wordt uiteindelijk bepaald door een samenspel van factoren. Daarbij gelden niet alleen de condities die in tabel 1 worden genoemd, maar spelen bijvoorbeeld ook leeftijd, zwangerschap en bepaalde medicatie een rol.5-7 Zo lopen kinderen jonger dan 3 maanden en 75-plussers, door hun respectievelijk onrijpe of verouderende immuunsysteem, een verhoogd risico op infecties. Bij hen zal daarom eerder worden overgegaan tot nader onderzoek of het voorschrijven van antimicrobiële middelen, vooral wanneer zij ook andere immuunsuppressieve condities hebben.

Stress en slaapgebrek kunnen een geringe en klinisch weinig relevante immuundeficiëntie geven, die zich bijvoorbeeld kan uiten als een koortslip door reactivatie van het herpes-simplexvirus. Ook medicatie die niet direct als weerstandverlagend wordt aangemerkt, kan van invloed zijn. Agranulocytose is een potentiële bijwerking van bijvoorbeeld anti-epileptica, zoals carbamazepine en fenytoïne, en van het thyreostaticum carbimazol, vooral gedurende de eerste 2 maanden van het gebruik.8 Van maagzuurremmers is aangetoond dat gebruik hiervan het risico op gastro-intestinale infecties vergroot door de zuurremming.9

Uiteraard kunnen ook niet-immunologische condities van invloed zijn op de weerstand. Meestal gaat het daarbij niet zozeer om een verhoogde vatbaarheid voor infecties, maar vooral om een toegenomen risico op ernstige gevolgen van een eventuele infectie. Voor een COPD-exacerbatie bij een patiënt met een slechte geforceerde expiratoire 1-secondevolume (FEV₁), dat wil zeggen: < 30% van de voorspelde waarde, zullen antibiotica bijvoorbeeld eerder geïndiceerd zijn dan bij een patiënt wiens longfunctie nauwelijks is verminderd.10

Ook anatomische afwijkingen kunnen dwingen tot snelle antimicrobiële behandeling. Een middenoorontsteking bij kinderen met het syndroom van Down of met palatoschisis zal daarom eerder antibiotisch worden behandeld dan bij kinderen met een niet-afwijkende anatomie van het kno-gebied.11

Hartklepgebreken of de aanwezigheid van een kunstgewricht kunnen eveneens een reden zijn voor aanpassing van het antibiotische beleid.12 Bij deze condities is het belangrijk om adequate kweken af te nemen alvorens met antibiotica te beginnen.

Literatuuronderzoek

Het is in de praktijk niet altijd duidelijk bij welke patiënten de behandelend arts alert dient te zijn op een verminderde weerstand tegen infecties. In Nederland bestaat daarover geen gepubliceerde consensus. We begonnen ons literatuuronderzoek daarom met een verkennende zoekactie in PubMed. Daarna zochten we met filters naar reviews, systematische reviews, richtlijnen en eerstelijnsaspecten, en vervolgens specifiek naar medicatie.

Deze zoekactie leverde echter weinig direct bruikbare artikelen op, zodat we verder zochten met de optie ‘vergelijkbare artikelen’ (‘similar articles’) van gevonden sleutelpublicaties. Onze complete zoekstrategie staat in het supplement.

Indeling naar ernst

De klinische betekenis van een verminderde afweer tegen infecties wordt bepaald door de oorzaak en de ernst van de afweerstoornis. Omdat deze echter sterk variëren, is een allesomvattende indeling, die bij voorkeur gebaseerd is op de pathogenese, onmogelijk. In internationale consensus is daarom gekozen voor een praktische indeling, die gebaseerd is op multidisciplinaire discussies en ervaringen. Klinisch experimenteel onderzoek naar de gevolgen van immuunsuppressie is vooral beperkt tot trials waarin immuungecompromitteerde patiënten worden gevaccineerd met een verzwakt levend vaccin.13

Op basis van de klinische relevantie onderscheiden we 3 groepen: (a) condities met, al dan niet lokaal, geringe, maar klinisch niet-relevante immuunsuppressie; (b) condities met beperkte, klinisch relevante immuunsuppressie; en (c) condities met potentieel ernstige, klinisch relevante immuunsuppressie (tabel 2). Met deze indeling volgen we de ‘CDC health information for international travel’, die is uitgegeven door de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention.14 Deze uitgave wordt iedere 2 jaar geactualiseerd en is vooral relevant voor reizigers, omdat immuunsuppressie kan interfereren met de veiligheid en effectiviteit van vaccinaties. Deze indeling lijkt in principe ook voor Nederland bruikbaar.

Groep I: geringe, klinisch irrelevante immuunsuppressie

Voor de eerste groep patiënten is het te voeren diagnostische en therapeutische beleid niet anders dan voor immuuncompetente patiënten. Biochemische (CRP-waarde), hematologische (leukocytentelling en -differentiatie) en immunologische infectieparameters (antistoffenbepaling) zijn zonder aanpassing van de referentiewaarden bruikbaar om de aanwezigheid en ernst van een eventuele infectie te bepalen.

De verminderde afweer is geen reden af te wijken van de gebruikelijke indicaties voor antimicrobiële therapie. Wel zullen de meeste patiënten in deze groep momenteel een indicatie hebben voor de jaarlijkse vaccinatie met het geïnactiveerde influenzavaccin.15 Ook levende vaccins, zoals het bof-mazelen-rode hond(BMR)-vaccin, kunnen zonder bezwaar toegediend worden.14 Gezien de minimale resorptie van lokaal aangebrachte middelen, zoals glucocorticoïden en pimecrolimus, is het onwaarschijnlijk dat interacties optreden met vaccins; bij patiënten met uitgebreide aandoeningen wordt echter aanbevolen om vaccins alleen tijdens de behandelvrije perioden toe te dienen.8

Voor de groep patiënten met een geringe, maar klinisch niet-relevante immuunsuppressie stellen we bij gebruik van glucocorticoïden een bovengrens voor de dagelijkse dosis prednisolon van 7,5 mg of equivalent. Dit wijkt af van de grens van 20 mg die in de VS wordt gehanteerd.14 Onderzoek laat immers zien dat al bij dagelijks gebruik van 5 mg het risico op een ernstige infectie kan verdubbelen, afhankelijk van de duur van dit gebruik.2,16 Bovendien lijkt de waarde van 7,5 mg beter aan te sluiten bij de huidige Nederlandse praktijk.

Groep II: beperkte, klinisch relevante immuunsuppressie

Voor patiënten met een beperkte, klinisch relevante immuunsuppressie wisselen de consequenties. Deze zijn mede afhankelijk van de aard, duur, stabiliteit en eerder opgetreden complicaties van de onderliggende aandoening en van eventuele comorbiditeit. Bij patiënten met een chronische lever- of nierziekte kan de diagnostische waarde van een CRP-bepaling door verminderde productie (bij leverziekte) of verminderde uitscheiding (bij nierziekte) minder betrouwbaar zijn, maar in de praktijk zijn deze geringe afwijkingen zelden van klinisch belang.17,18

Op therapeutisch gebied zijn er wel consequenties. Zo is aangetoond dat patiënten met diabetes mellitus, zowel type 1 als type 2, een verhoogd risico hebben op infecties van de lage luchtwegen, urinewegen, huid en slijmvliezen.19 Daarom wordt bijvoorbeeld geadviseerd om bij diabetespatiënten met een urineweginfectie de urine in de regel te laten kweken en de reguliere antibiotische behandeling te verlengen tot minstens 7 dagen.20 Ook een luchtweginfectie zal bij diabetespatiënten sneller antibiotisch worden behandeld dan bij patiënten zonder diabetes.21 Voor patiënten met een chronische nierziekte, dat wil zeggen: met een klaring < 30 ml/min per 1,73 m² volgens internationale criteria,22 en voor patiënten met een chronische leverziekte gelden dezelfde aanbevelingen, hoewel deze niet altijd geëxpliciteerd zijn in de richtlijnen.

Groep III: ernstige, klinisch relevante immuunsuppressie

Vrijwel alle patiënten met een potentieel ernstige, klinisch relevante immuunsuppressie in de huisartsenpraktijk zullen ook onder behandeling of controle zijn in de tweede lijn. Bij intercurrente klachten zullen zij echter vaak de huisarts consulteren. De huisarts dient zich dan te realiseren dat deze patiënten niet alleen een grotere vatbaarheid voor al dan niet opportunistische infecties kunnen hebben, zoals bij een door chemotherapie veroorzaakte neutropenie, maar ook dat een infectie zich bij hen anders kan manifesteren.

Zo remt chemotherapie de vorming van granulocyten en is een granulocytentelling maatgevend voor de mate van immuunsuppressie. Bij behandeling met bijvoorbeeld biologicals is er meestal echter een beperkte correlatie tussen het aantal granulocyten en het risico op infecties en lijkt vooral de functie van de granulocyten te worden beïnvloed. Glucocorticoïden en TNF-α-blokkers dempen de koorts.

De CRP-waarde is onbetrouwbaar als diagnosticum bij patiënten die tocilizumab gebruiken.23 Deze interleukine-6-receptorblokker belemmert namelijk de vorming van CRP. Bij gebruik van andere biologicals of glucocorticoïden blijft de diagnostische waarde van CRP wel betrouwbaar. Desalniettemin zal het vaak aangewezen zijn om bij vermoeden van een infectie bij een patiënt met een ernstige immuunsuppressie met spoed te overleggen met de tweede lijn over nadere diagnostiek en de noodzaak, soort en toedieningswijze van antimicrobiële middelen.

Afwezige miltfunctie

Bijzondere aandacht verdienen patiënten bij wie een splenectomie is verricht, een milt congenitaal afwezig is of sprake is van een functionele asplenie door onderliggend lijden of specifieke behandelingen, zoals bij sikkelcelziekte, of na miltbestraling of een -infarct. Bij hen is de filterfunctie van de milt afwezig, waardoor zij een verhoogd risico hebben op sterfte als gevolg van bacteriëmie door gekapselde bacteriën, vooral pneumokokken, Haemophilus influenzae type b en mogelijk ook meningokokken.

De lever neemt de filterfunctie gedeeltelijk over, maar kan alleen filteren als micro-organismen zijn beladen met antistoffen (opsonisatie). Om antistofvorming te bevorderen is vaccinatie nodig en daarom worden pneumokokken- en influenzavaccinatie geadviseerd.15,24 Bovendien hebben deze patiënten een verhoogd risico op een ernstig beloop van infecties na honden- of kattenbeten. Antibiotische profylaxe is daarom geïndiceerd na iedere bijtwond, ongeacht de plaats of diepte.25

Omdat bacteriëmie bij patiënten met al dan niet functionele asplenie snel fataal kan zijn – binnen 60 min – dient de patiënt altijd over antibiotica (amoxicilline/clavulaanzuur) te beschikken om bij koorts binnen 1 uur een eerste gift te nemen in afwachting van beoordeling door een arts.24

Proactief handelen

Wanneer het moment van weerstandsvermindering voorspelbaar is, zoals bij toediening van immuunsuppressieve medicatie of bestraling, kan daarop geanticipeerd worden door bijvoorbeeld doelgericht vaccinaties aan te bieden. Immers, ten tijde van een verminderde weerstand zijn niet alleen verzwakte levende vaccins gecontra-indiceerd, maar kunnen ook andere vaccins een minder goede bescherming genereren.

Tot slot

Steeds meer patiënten hebben een verlaagde weerstand, waardoor zij vatbaarder zijn voor infecties en een verhoogd risico hebben op de complicaties daarvan. Het is van belang dat artsen een relevante immuunsuppressie tijdig signaleren. Zorgvuldige afstemming van het beleid is dan geïndiceerd. Hierbij moet enerzijds worden gezorgd voor adequate antimicrobiële bescherming, maar anderzijds worden gewaakt voor het onnodig voorschrijven van antimicrobiële middelen. Dit laatste kan immers bijdragen aan de ontwikkeling van bijzonder resistente micro-organismen, die vooral voor immuungecompromitteerde patiënten een groot gevaar vormen.