Verhoogd cardiovasculair risico door glucocorticoïden

Glucocorticoïden spelen een belangrijke rol bij de behandeling van immuungemedieerde aandoeningen. Langdurige behandeling met glucocorticoïden in een hoge dosering verhoogt het risico op cardiovasculaire ziekten. Of dat ook geldt voor het gebruik van glucocorticoïden in een lage dosering (< 7,5 mg prednisolon/dag) en of het risico dosisafhankelijk is, is al jarenlang onderwerp van discussie. Het verband tussen het gebruik van glucocorticoïden en het cardiovasculaire risico is tot op heden onderzocht in observationele studies die bijna altijd onderhevig zijn aan vertekening door ‘confounding by indication’.

Behandeling met glucocorticoïden

Patiënten met immuungemedieerde aandoeningen worden vaak behandeld met een glucocorticoïd, zowel bij de initiële behandeling, zoals bij reumatoïde artritis, als bij opvlamming van de ziekte. Bij patiënten met reumatische ziekten verlaagt de behandeling met een glucocorticoïd de ziekteactiviteit en het risico op progressieve gewrichtsschade effectief. Zowel zorgverleners als patiënten zijn vaak verdeeld in sterke voorstanders en tegenstanders van langdurige behandeling met een glucocorticoïd. De meningen van deze voor- of tegenstanders zijn meestal niet gebaseerd op twijfels over de effectiviteit van de behandeling, maar gaan met name over de veiligheid op de lange termijn.

Glucocorticoïden en het cardiovasculaire systeem

Langdurige behandeling met een glucocorticoïd heeft effecten op verschillende orgaansystemen, waaronder het cardiovasculaire systeem. Glucocorticoïden verhogen het cardiovasculaire risico direct en indirect, onder meer doordat de bekende risicofactoren voor hart- en vaatziekten, zoals dyslipidemie, hypertensie en insulineresistentie, vaker voorkomen onder patiënten die met een glucocorticoïd worden behandeld.1 Het is niet geheel bekend waardoor deze risicofactoren ontstaan. Wel is duidelijk dat glucocorticoïden de lipolyse en synthese van (V)LDL-cholesterol induceren en de productie van vrije vetzuren verhogen. Daarnaast bevorderen glucocorticoïden mogelijk de uitscheiding van mineralocorticoïde hormonen, zoals aldosteron, met een verhoogde terugresorptie van water en natrium als gevolg.1,2 Het is onduidelijk bij welke dosering en welke behandelduur deze effecten optreden.

Wat zegt de huidige literatuur?

De huidige richtlijnen en standpunten over de veiligheid van glucocorticoïden zijn vooral gebaseerd op de resultaten van observationele studies die gepaard gaan met een hoog risico op verschillende vormen van bias. In die studies ontbreken vaak belangrijke gegevens, zoals informatie over de ziekteactiviteit, comedicatie en de cumulatieve dosering van het glucocorticoïd. Ook zijn gegevens over therapietrouw schaars en wordt er vaak niet gecorrigeerd voor de bekende risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Deze observationele studies laten vaak een dosisafhankelijk risico op cardiovasculaire ziekten zien; bij het gebruik van een glucocorticoïd in lage dosering (< 10 mg prednisolon) is het verband zwak.3,4

De recentelijk gepubliceerde Britse cohortstudie naar het risico van glucocorticoïden op cardiovasculaire ziekten ondervangt een aantal van deze methodologische problemen.5 Een sterk punt van dit onderzoek is de grote omvang. Verder hadden de deelnemers relatief veelvoorkomende, immuungemedieerde aandoeningen met een indicatie voor behandeling met een glucocorticoïd. Ook voerden de onderzoekers uitgebreide analyses uit met zowel de dagelijkse als de cumulatieve dosering van het glucocorticoïd en corrigeerden zij voor de bekende risicofactoren. De Britse onderzoekers vonden dat patiënten die met een glucocorticoïd werden behandeld een verhoogd risico hadden op cardiovasculaire aandoeningen, waaronder atriumfibrilleren, hartfalen, cerebrovasculair accident, perifeer arterieel vaatlijden en een aneurysma van de abdominale aorta. Na 1 jaar was het cumulatieve risico op deze hart- en vaatziekten 1,4% in de periodes dat geen glucocorticoïd werd gebruikt en 8,9% bij patiënten die een glucocorticoïd in de hoogste dosering kregen (> 25 mg prednisolon/dag). Ook na 5 jaar was het cardiovasculaire risico dosisafhankelijk. Na een studieperiode van 1 en 5 jaar hadden ook patiënten die dagelijks met een glucocorticoïd in lage dosering (< 5 mg prednisolon) werden behandeld een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten (cumulatief risico: resp. 3,8 en 19,7%). De Britse onderzoekers concludeerden dan ook terecht dat het verhoogde cardiovasculaire risico sterk dosisafhankelijk is, maar wij zijn het niet eens met hun conclusie dat de ernst van de immuungemedieerde aandoening geen invloed heeft.

In de Britse cohortstudie ontbreken namelijk ook belangrijke gegevens over de ziekteactiviteit, zoals bijvoorbeeld de ‘Disease activity score-28’ (DAS28) bij patiënten met reumatoïde artritis en de ‘Birmingham vasculitis activity score’ (BVAS) bij patiënten met vasculitis. Daarnaast gebruikten de onderzoekers beperkte gegevens over comedicatie, zoals wel of geen behandeling met ‘disease modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s) of NSAID’s, de ziekteduur en inflammatie (CRP-concentratie). Daarbij vermeldden zij niet of het een conventionele DMARD of een ‘biological’ betrof en wat de dosering en het effect van de behandeling was. Verder was de CRP-concentratie niet bekend bij 68% van de patiënten. Hierdoor blijft het risico op ‘confounding by indication’ in het Britse onderzoek aanzienlijk. Aan patiënten met een actievere ziekte wordt in de dagelijkse praktijk immers vaak een glucocorticoïd in een hogere dosering voorgeschreven. Bovendien is een actieve ziekte op zichzelf al een onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor.6,7 Een hoge ziekteactiviteit gaat namelijk gepaard met inflammatie en inflammatie leidt onder andere tot activatie en disfunctie van het endotheel in de vaatwand, met een verhoogde permeabiliteit van de vaatwand als gevolg. De migratie van onder meer monocyten door de vaatwand en de toegenomen oxidatie van lipidenpartikels leidt tot de vorming van schuimcellen, met een versnelde atherogenese als gevolg.8

Risico van lage doses glucocorticoïden

Uiteraard is het aannemelijk dat het verhoogde cardiovasculaire risico gedeeltelijk aan glucocorticoïden is toe te schrijven. Eerder onderzoek liet duidelijk zien dat het gebruik van glucocorticoïden zelf de prevalentie van de bekende cardiovasculaire risicofactoren verhoogt.1

Toch blijft het voorlopig de vraag of dit ook geldt voor glucocorticoïden in een lage dosering. In een lage dosering hebben glucocorticoïden mogelijk wel een klein ongunstig effect op de bekende risicofactoren, maar aan de andere kant ook een gunstige invloed op de ziekteactiviteit en daarmee dus ook op het cardiovasculaire risico. Wellicht gaan de resultaten van de GLORIA-trial hier eindelijk een antwoord op geven. In deze RCT worden patiënten met reumatoïde artritis gedurende 2 jaar dagelijks behandeld met prednisolon 5 mg of placebo.9 Daarbij wordt in patiëntengroepen met een vergelijkbare ziekteactiviteit gekeken naar de effectiviteit en de bijwerkingen van langdurige behandeling met een glucocorticoïd.

Wat betekent dit nu voor de klinische praktijk?

We moeten als arts natuurlijk altijd kritisch kijken naar het gebruik van glucocorticoïden. Glucocorticoïden spelen absoluut een belangrijke rol bij de behandeling van reumatoïde artritis, maar bij langdurig gebruik hebben glucocorticoïden naast cardiovasculaire bijwerkingen ook andere negatieve langetermijngevolgen, zoals een verhoogd risico op osteoporose, diabetes mellitus, huid- en oogproblemen. Bij elke patiënt moet er gestreefd worden naar behandeling in de laagst mogelijke, effectieve dosering, gedurende een zo kort mogelijke periode.10 Het moet nog blijken of het op de lange termijn veilig is om patiënten met reumatoïde artritis langdurig met een glucocorticoïd in een lage dosering te behandelen.

Tot slot

Als laatste sluiten wij ons aan bij de aanbeveling van de onderzoekers om patiënten die met een glucocorticoïd worden behandeld structureel te screenen op de aanwezigheid van de bekende cardiovasculaire risicofactoren en deze risicofactoren te monitoren en, indien nodig, te behandelen volgens de geldende richtlijnen voor cardiovasculair risicomanagement (CVRM). Voor veel immuungemedieerde aandoeningen zijn specifieke CVRM-richtlijnen opgesteld – of worden die nog ontwikkeld – waarin rekening gehouden wordt met het additionele, ongunstige, cardiovasculaire risico van zowel de ziekteactiviteit als het effect van de verschillende medicamenteuze behandelingen.