Van gen naar ziekte; van DNA-'mismatch'-herstelgenen naar hereditair non-polyposis-colonrectumcarcinoom

- Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC), also known as Lynch syndrome, is the most common autosomal dominant condition associated with early-onset colorectal cancer and the occurrence of cancer at other anatomical sites, i.e. endometrium, stomach, small intestine, urinary tract and ovaries, at an early age. Germline mutations in one of five DNA mismatch repair genes: MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, and MSH6, predispose to HNPCC. Tumours of HNPCC patients display a high level of genomic instability, usually observed as changes in repeat numbers of simple repetitive sequences (microsatellite instability), which is a reflection of the malfunction of the DNA mismatch repair machinery.

Inleiding

de ziekte

Hereditair non-polyposis-colonrectumcarcinoom (HNPCC; Lynch-syndroom) is een autosomaal dominant erfelijke aandoening, die gekenmerkt wordt door de ontwikkeling op relatief jonge leeftijd van carcinomen van colorectum en endometrium, en minder vaak van maag, dunne darm, ovaria, hersenen en urinewegen (nierbekken en ureter).1 Om families met HNPCC te kunnen onderscheiden van families met toevallige clustering van colorectaal carcinoom zijn klinische criteria (de ‘Amsterdam-criteria’) opgesteld.2 Deze criteria luiden als volgt: (a) histologisch bevestigd colorectaal carcinoom of een andere met HNPCC samenhangende tumor bij tenminste 3 familieleden in tenminste 2 generaties; één van de familieleden moet in de eerste graad verwant zijn met de andere twee; (b) bij tenminste één van hen moet de diagnose zijn gesteld vóór het 50e levensjaar; (c) de aandoening familiaire adenomateuze polyposis moet zijn uitgesloten.