Van gen naar ziekte; congenitale trombotische trombocytopenische purpura door mutaties in het ADAMTS13-gen

- Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is characterised by haemolytic anaemia with fragmented erythrocytes and thrombocytopenia, accompanied by other symptoms such as renal dysfunction, neurological signs and fever. Proteolysis of the Von Willebrand blood-clotting factor (VWF) by a VWF cleaving protease or ADAMTS13 is decreased in patients with TTP, leading to ultra-large Von Willebrand multimers in the circulation. A lack of ADAMTS13 activity can be caused by autoimmune inhibitors or may be due to a constitutional deficiency of this protein. Recently, the ADAMTS13 gene that encodes for the ADAMTS13 protein was found. It was mapped to chromosome 9q34 and consists of 29 exons. Several mutations have been identified in the ADAMTS13 gene in patients with the congenital form of TTP. Symptomatic episodes in congenital TTP can be prevented by prophylactic plasma infusions every 2-3 weeks, hereby preventing further organ damage due to thrombotic microangiopathy.

Inleiding

de ziekte

Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is een ziekte die gekenmerkt wordt door hemolytische anemie met vervormde erytrocyten en trombocytopenie. De ziekte kan gepaard gaan met nierfalen, neurologische afwijkingen en koorts. TTP wordt het meest gezien bij volwassenen, maar er is ook een congenitale vorm beschreven, waarbij de eerste episode vaak al in de neonatale periode optreedt. De incidentie van deze congenitale vorm is niet bekend, maar moet gezien de gepubliceerde casussen in de literatuur zeer laag zijn.1-3

Bij patiënten met TTP worden in verschillende organen plaatjesrijke microtrombi gevonden. Deze microtrombi bevatten grote hoeveelheden Von Willebrand-factor (VWF) en nauwelijks fibrinogeen of fibrine, zoals gezien wordt bij diffuse intravasale stolling.2 VWF wordt gevormd in endotheelcellen en megakaryocyten als multimeren met een hoogmoleculair gewicht (‘unusually large’-VWF(ulVWF)-multimeren).

Deze ulVWF-multimeren worden opgeslagen in Weibel-Palade-lichaampjes in de endotheelcel en ?-granulen in de plaatjes. De concentratie van VWF in plasma wordt grotendeels bepaald…