Ursodeoxycholzuur: geschiedenis en klinische toepassingen

Ursodeoxycholzuur (UDCA; 3α,7β-dihydroxy-5β-cholaanzuur) is een fysiologisch galzuur dat 1-3% van de totale galzuurpool in de enterohepatische circulatie beslaat, vooral in de vorm van glycineconjugaat (GUDCA) of taurineconjugaat (TUDCA).1 Het voorvoegsel ‘urso-’ is afgeleid van ‘ursus’, het Latijnse woord voor beer. Welke geschiedenis zit daarachter?

Berengal

Al meer dan duizend jaar geleden – ten tijde van de Tang-dynastie (618-907 A.D.), toen de Chinese dichtkunst een hoogtepunt bereikte – werd UDCA in de vorm van gedroogd poeder van gal van de zwarte beer in China aanbevolen als geneesmiddel voor de behandeling van leverziekten en andere kwalen.2 In de ‘Tang Materia Medica’, de eerste farmacopee ter wereld, stond: ‘berengal die bitter smaakt, mag gebruikt worden om geelzucht te behandelen… alsmede onbehandelbare diarree in de zomer en hartpijn…’.2 UDCA beslaat – anders dan bij de mens – 60% van de totale galzuurpool in de Chinese zwarte beer en is hiermee het meest voorkomende galzuur in berengal.2 In de vroege 20e eeuw werd UDCA voor het eerst geïsoleerd en moleculair gekarakteriseerd als bestanddeel van berengal.3 Nog steeds wordt in delen van China gal gewonnen uit beren die leven in dieronterende gevangenschap. Het inbrengen van een percutane galblaasdrain leidt tot continue galdrainage. Het gedroogde galpoeder ‘Hei Bao’ wordt duur verkocht. In tegenstelling tot deze middeleeuwse benadering wordt UDCA vandaag de dag semisynthetisch geproduceerd door chemische modificatie van galzuren die zijn geïsoleerd uit ossengal.

Mogelijk is het hoge UDCA-gehalte in berengal belangrijk voor het overleven van de beer tijdens de winterslaap, wanneer de lichamelijke metabole activiteit sterk verlaagd is. Deze activiteit is noodzakelijk voor de instandhouding van fysiologische beschermingsmechanismen, ook van het galwegepitheel tegen agressieve galzuren zoals glycochenodeoxycholzuur (GCDCA), waarvan de concentratie in gal 1000 keer hoger is dan in bloed. UDCA versterkt deze beschermingsmechanismen.

Toepassingen in de kliniek

Galsteenlijden

Oraal gebruik van galzuren om cholesterolgalstenen op te lossen werd al 150 jaar geleden ter discussie gesteld.1 Een halve eeuw geleden werd het litholytisch vermogen van chenodeoxycholzuur (CDCA) en later UDCA ontrafeld. Hierdoor werd orale behandeling met galzuren mogelijk, een therapeutisch alternatief voor de meer invasieve open chirurgische cholecystectomie bij symptomatisch cholesterolgalsteenlijden.1 Orale behandeling met galzuren leidt tot een vermindering van de hypersaturatie van cholesterol in gal, wat als hoofdoorzaak van cholesterolgalsteenvorming wordt beschouwd.

Toch werd symptomatisch galsteenlijden in de afgelopen 3 decennia standaard chirurgisch behandeld, met name door de opkomst van de minder invasieve laparoscopische cholecystectomie, maar ook door de traagheid waarmee UDCA galstenen oplost (< 1 mm/maand voor UDCA, 10-12 mg/kg/dag) en het hoge risico op recidiefklachten. Vandaag de dag wordt UDCA als profylactische behandeling aangeraden bij morbide obese personen na bariatrische chirurgie of andere snelle gewichtsreductie-inducerende interventies. Snelle gewichtsreductie met > 500 g/dag gaat namelijk gepaard met een hoog risico op de vorming van cholesterolgalstenen. Elders in het NTvG staat een beknopte beschrijving van een RCT naar het effect van UDCA bij patiënten die bariatrische chirurgie hebben ondergaan.4

Cholestatische leverziekten

De eerste prospectieve, gerandomiseerde, placebogecontroleerde pilotstudies naar het anticholestatisch effect van UDCA bij patiënten met de chronische cholestatische leverziekten primaire biliaire cholangitis (PBC) en primaire scleroserende cholangitis (PSC) verschenen tussen 1989 en 1992. Deze lieten gunstige effecten zien van UDCA (13-15 mg/kg/dag) op biochemische markers van cholestase en histologische parameters.5-7

Het bleef aanvankelijk onduidelijk hoe UDCA zijn anticholestatisch effect induceerde. In 1993 hebben wij voor het eerst een model gepostuleerd en experimenteel onderbouwd, waarin TUDCA post-transcriptionele stimulatie van Ca2+-afhankelijke vesiculaire exocytose induceerde.2,8 Dit mechanisme leidt tot membraaninsertie van cruciale transporteiwitten – zoals de chloride-bicarbonaat-uitwisselaar, de galzuurexporter en de bilirubineglucuronide-exporter – en ionenkanalen, en verbetert daarmee de secretiecapaciteit van levercellen (figuur).2,8 Dit concept bleek later ook toepasbaar op cholangiocyten.2 Volgens de ‘biliary bicarbonate umbrella hypothesis’ dient het biliaire bicarbonaatscherm als bescherming van de humane lever- en galwegcellen tegen toxische galzuren mede door verhoging van de epitheliale secretiecapaciteit voor bicarbonaat (zie infokader).2,8-10

Figuur

Mogelijke werkingsmechanismen van ursodeoxycholzuur bij cholestatische leverziekten

Het is niet verbazingwekkend dat UDCA ook anticholestatische effecten zonder ernstige bijwerkingen laat zien bij patiënten met andere fibroserende cholangiopathieën, zoals de met cystische fibrose geassocieerde leverziekte (CFALD), ABCB4-deficiëntie, scleroserende cholangitis van de kritisch zieke patiënt (SC-CIP), sarcoïdose van de lever of andere secundair scleroserende cholangitiden. Ook bij patiënten met hepatocellulaire cholestase, bijvoorbeeld door intrahepatische cholestase, intrahepatische zwagerschapscholestase, geneesmiddelen-geïnduceerde cholestase of de met totale parenterale voeding geassocieerde cholestase, heeft UDCA een anticholestatisch effect (tabel).

Tabel

De klinische toepassing van ursodeoxycholzuur bij cholestatische leverziekten

Conclusie

Al in het oude China werd ursodeoxycholzuur in de vorm van gedroogde berengal ingezet als geneesmiddel bij geelzucht. Vandaag de dag is ursodeoxycholzuur de standaardbehandeling voor alle patiënten met primaire biliaire cholangitis, de meest frequente cholestatische leverziekte, vanwege zijn levensverlengend anticholestatische effecten en wordt eveneens voorgeschreven bij vele andere cholestatische leveraandoeningen.