Twee zusjes met progressieve familiaire intrahepatische cholestase
Open

Casuïstiek
08-09-2004
R.E. Wachters-Hagedoorn, R.J. Porte, A.S.H. Gouw, C.M.A. Bijleveld, H.J. Verkade en E. Sturm

Twee zusjes, 5 en 9 jaar oud, presenteerden zich op de leeftijd van enkele maanden met cholestase en gestoorde leverfuncties met daarbij klachten van jeuk en geelzucht. Het jongste meisje had daarbij ook rachitis en stollingsstoornissen. Op klinische, biochemische en immunohistopathologische gronden werd de diagnose ‘progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC) type 2’ gesteld. Medicamenteuze behandeling verminderde de klachten onvoldoende. Een bij het jongste meisje aangelegde ileocolonbypass leidde eveneens niet tot afname van de klachten. Bij beiden werd een partiële externe biliaire diversie (PEBD) toegepast. Met uitzondering van een kortdurende periode met jeuk bij de jongste patiënt, traden bij beide patiënten in de 2 jaar na aanleg van de PEBD geen klachten op. Bij vroegtijdige diagnose kan PEBD de noodzaak van levertransplantatie uitstellen of zelfs voorkomen.

Inleiding

Progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC) is een groep van autosomaal recessieve aandoeningen, gekenmerkt door progressieve hepatocellulaire cholestase. Deze aandoeningen, voor het eerst beschreven in 1965,1 manifesteren zich in het 1e levensjaar en leiden tot leverfalen op basis van levercirrose. De oorzaak van deze aandoeningen berust op mutaties in genen die coderen voor specifieke hepatobiliaire transporteiwitten (figuur 1). Voor een recent overzicht van deze mutaties verwijzen wij naar een eerder in dit tijdschrift gepubliceerd overzicht.2

Bij PFIC-type 1 komt het P-type-ATP-ase FIC1, gelokaliseerd in onder andere lever, dunne darm en pancreas, niet tot expressie of functioneert het niet goed. FIC1 lijkt een rol te spelen in de enterohepatische circulatie van galzouten.3 Bij patiënten met PFIC-type 2 is het galzoutexporteiwit (‘bile salt export pump’; BSEP) in de canaliculaire membraan afwezig of niet actief. Het ontbreken van de BSEP-activiteit leidt tot ophoping van galzouten in de hepatocyten, waardoor celschade ontstaat. Bij PFIC-type 1 en 2 is, in tegenstelling tot veel andere cholestatische aandoeningen, waaronder PFIC-type 3, de serumactiviteit van ?-glutamyltransferase (?GT) normaal of slechts minimaal verhoogd.

In het onderstaande bespreken wij 2 ziektegeschiedenissen en naar aanleiding daarvan het klinische beeld en de diagnostische en therapeutische mogelijkheden bij PFIC-type 1 en 2.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 5-jarig meisje en dochter van Turkse consanguiëne ouders, was geboren na een ongecompliceerde zwangerschap. Op de leeftijd van 4 maanden bleek er rachitis te bestaan, waarvoor colecalciferolsuppletie werd gestart. Vanaf 1-jarige leeftijd waren er perioden met geelzucht en jeuk. Laboratoriumonderzoek op de leeftijd van 15 maanden toonde gestoorde leverfuncties die pasten bij cholestase met een geringe stijging van de ?GT-serumactiviteit en een verhoogde concentratie van galzouten (tabel).

Op 2,5-jarige leeftijd was er een verhoogde bloedingsneiging op basis van een vitamine-K-afhankelijke stollingsstoornis. De jeuk was hevig en leidde tot verstoring van de slaap. Tevens was er hepatosplenomegalie. De lengtegroei verliep via de P10-curve en het gewicht kwam overeen met P25 (groeicurve voor Turkse meisjes). Aanvullend onderzoek toonde geen aanwijzingen voor infectie, galzoutsynthesedefect of structurele afwijkingen van de galwegen. In het leverbiopt werd ontstekingsactiviteit waargenomen en biliaire fibrose bij focale septumvorming met hepatocanaliculaire cholestase. De fibrose neigde naar portoportale fibrose. Op basis van deze klinische, biochemische en histopathologische bevindingen werd de diagnose ‘PFIC’ gesteld. Immunohistochemische kleuring van het leverbiopt toonde afwezigheid van het eiwit BSEP aan, passend bij PFIC-type 2.

Medicamenteuze behandeling en een op 3-jarige leeftijd chirurgisch aangelegde ileocolonische bypass resulteerden niet in een reductie van klachten. Op de leeftijd van 4 jaar werd door middel van laparotomie een partiële externe biliaire diversie (PEBD) aangelegd (figuur 2). Hierna verdween de jeuk en nam de galzoutconcentratie af (figuur 3). Een parastomale hernia en een littekenbreuk werden 4 maanden postoperatief operatief gecorrigeerd. Negen maanden na de aanleg van de PEBD ontstond opnieuw een periode met jeuk met wisselende intensiteit. Op 5-jarige leeftijd had patiënte geen klachten.

Patiënt B, een 9-jarig meisje, zus van patiënt A, was eveneens geboren na een ongecompliceerde zwangerschap. Op de leeftijd van 9 maanden werd zij opgenomen wegens sinds 4 maanden bestaande jeuk. Laboratoriumonderzoek toonde een cholestase met een relatief normale ?GT-serumactiviteit en een verhoogde galzoutconcentratie. Bij lichamelijk onderzoek waren krabeffecten zichtbaar en er was hepatomegalie. Zowel gewicht als lengte bevond zich op de P10-lijn van de groeicurve voor Turkse meisjes. Er waren bij aanvullend onderzoek geen aanwijzingen voor infectieuze, metabole of anatomische afwijkingen.

In de daaropvolgende jaren deden zich veelvuldig perioden met hevige jeuk en geelzucht voor. In het leverbiopt waren ontstekingsactiviteit en biliaire fibrose bij focale septumvorming met hepatocanaliculaire cholestase zichtbaar en bij immunohistochemisch onderzoek was geen BSEP aantoonbaar (figuur 4). Derhalve werd de diagnose ‘PFIC-type 2’ gesteld.

Medicamenteuze therapie leidde niet tot afname van de klachten. Op 8-jarige leeftijd werd een PEBD gecreëerd. Postoperatief verdween de jeuk en daalden de galzoutconcentraties (zie figuur 3). Het postoperatief beloop was ongecompliceerd. Op 9-jarige leeftijd verkeerde patiënte in een goede algehele toestand, zonder jeuk.

beschouwing

PFIC-type 1 of 2 presenteert zich vaak in de eerste 6 levensmaanden met geelzucht, ernstige jeuk, groeivertraging, hepatomegalie, splenomegalie (ten gevolge van portale hypertensie) en huidafwijkingen door veelvuldig krabben (excoriatie en lichenificatie).4 Deficiënties van vetoplosbare vitaminen kunnen leiden tot complicaties, zoals rachitis, osteopenie, verhoogde bloedingsneiging en neuromusculaire aandoeningen. Bij patiënten met PFIC-type 1 zijn daarnaast ook pancreatitis en diarree beschreven.1 5 Bij PFIC-type 2 is de schade aan de lever vaak ernstiger en wordt het stadium van leverfalen eerder bereikt dan bij PFIC-type 1.6

Biochemisch onderzoek bij PFIC toont afwijkingen die passen bij hepatocellulaire schade en cholestase. Bij PFIC-type 1 en 2 zijn de serum-?GT- en cholesterolwaarden, in tegenstelling tot bij veel andere cholestatische aandoeningen, normaal of slechts licht verhoogd.4 Apolipoproteïne-A-1 (apoA-1) is vaak verlaagd door verlaging van de apoA-1-expressie ten gevolge van ophoping van galzouten in de hepatocyten.7

In het leverbiopt van patiënten met PFIC wordt vroegtijdig in het ziektebeloop hepatocanaliculaire cholestase met verstoring van de rangschikking van de levercelplaten gezien. Daarnaast worden bij een deel van de patiënten reusceltransformatie, verlies van galductuli, fibrose en cirrose waargenomen.8 Uitsluitend op basis van histologisch onderzoek is het echter niet mogelijk PFIC-type 2 vroeg in het ziektebeloop te onderscheiden van andere vormen van neonatale cholestase.

Diagnostiek.

Recentelijk is het mogelijk geworden in een leverbiopt door kleuring met een antilichaam de aanwezigheid te onderzoeken van het transporteiwit BSEP, betrokken bij PFIC-type 2.9 PFIC-type 2 dient onderscheiden te worden van andere cholestatische ziekten met een laag ?GT, zoals PFIC-type 1, benigne recidiverende intrahepatische cholestase, galzoutsynthesedefecten, metabole aandoeningen en eindstadiumcirrose.2 3 6

De diagnose ‘PFIC-type 2’ dient overwogen te worden bij voor cholestase kenmerkende biochemische afwijkingen en een lage ?GT-activiteit. Metabole of hepatobiliaire structurele afwijkingen die de cholestase kunnen verklaren dienen uitgesloten te zijn.4 10 Sinds het mogelijk is met immunohistochemisch onderzoek de afwezigheid van het bij PFIC-type 2 betrokken eiwit vast te stellen, is PFIC-type 2 niet langer een diagnose per exclusionem.

Behandeling.

Medicamenteuze therapie leidt bij een kleine groep patiënten tot een tijdelijke afname van de symptomen. Chirurgische behandelingsmogelijkheden bestaan uit een PEBD of, indien dit niet meer mogelijk is wegens ernstige fibrose of cirrose, een orthotope levertransplantatie.11 Levertransplantatie leidt tot genezing van PFIC-type 2, maar is een ingreep met aanzienlijke morbiditeit en sterfte, en noodzaakt tot levenslange, immunosuppressieve therapie. Het werkingsmechanisme van een PEBD is niet goed bekend.12 13 PEBD voorkomt dat een deel van de galzouten in de darm heropgenomen wordt en dit leidt tot verkleining van de pool van galzouten. Waarschijnlijk neemt hierdoor de belasting van het deficiënte transportmechanisme af. De meest toegepaste methode is de zogenaamde cholecystojejunocutaneostomie (zie figuur 2). Ook met een ileocolonische bypass kan, hoewel waarschijnlijk minder effectief dan een PEBD, de intestinale heropname van galzouten worden gereduceerd.14 15

In de literatuur zijn 45 patiënten met PFIC beschreven bij wie een PEBD is gecreëerd.11-13 16-18 Bij 36 patiënten bleek de jeuk volledig te zijn verdwenen, bij 4 patiënten leidde de operatie tot een afname van de jeukklachten, terwijl bij 5 patiënten geen verbetering optrad. Bij deze laatste patiënten was preoperatief reeds ernstige fibrose of cirrose in het leverbiopt. Enige maanden tot jaren na het creëren van een PEBD werd bij enkele patiënten in het leverbiopt een sterk verbeterd tot zelfs een genormaliseerd beeld waargenomen. Deze patiënten hadden ten tijde van de operatie slechts geringe tot matige leverfibrose.12

Bij patiënten met PFIC zonder ernstige fibrose of cirrose wordt inmiddels PEBD als behandeling van eerste keus beschouwd.11 13 17 18 Mogelijk was bij patiënt A preoperatief de mate van de fibrose al zodanig dat behandeling met PEBD niet tot langdurige afname van de jeuk had geleid. Levertransplantatie zou toegepast kunnen worden bij patiënten met aangetoonde ernstige fibrose of cirrose of bij progressie van de ziekte, ondanks een operatief gecreëerde PEBD.11 18

conclusie

Bij chronische cholestase op de kinderleeftijd met normale of slechts licht verhoogde ?GT-activiteit kan het stellen van de juiste diagnose moeilijk en tijdrovend zijn. Na uitsluiting van infectieuze en metabole aandoeningen, waaronder afwijkingen in de synthese van galzouten, is het noodzakelijk te beschikken over middelen om daadwerkelijk PFIC vast te kunnen stellen. Het is nog niet mogelijk op klinisch toepasbare schaal genmutaties behorend bij PFIC-type 1 en 2 aan te tonen. Met immunohistochemisch onderzoek kan echter op betrouwbare wijze in de lever het transporteiwit BSEP, dat deficiënt is bij PFIC-type 2, worden bepaald. Bij patiënten met PFIC-type 2 bij wie vroeg in het ziektebeloop een PEBD wordt gecreëerd, nemen de symptomen af en wordt progressie van leverschade voorkomen. Optimalisering van de diagnostiek en de behandeling kan de prognose van patiënten met PFIC-type 2 verbeteren.11 Onzes inziens is het dan ook aangewezen diagnostiek en behandeling van PFIC te concentreren in gespecialiseerde centra.

J.F.W.Baller, analist, verzorgde de immunohistochemische kleuring van de leverbiopten.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Clayton RJ, Iber FL, Ruebner BH, McKusick VA. Bylerdisease. Fatal familial intrahepatic cholestasis in an Amish kindred. Am JDis Child 1969;117:112-24.

  2. Jansen PLM, Müller M, Kuipers F. Galvorming encholestase. Ned Tijdschr Geneeskd2000;144:2384-91.

  3. Chen F, Ananthanarayanan M, Emre S, Neimark E, Bull LN,Knisely AS, et al. Progressive familial intrahepatic cholestasis, type 1, isassociated with decreased farnesoid X receptor activity. Gastroenterology2004;126:756-64.

  4. Whitington PF, Freese DK, Alonso EM, Schwarzenberg SJ,Sharp HL. Clinical and biochemical findings in progressive familialintrahepatic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr1994;18:134-41.

  5. Jacquemin E, Hadchouel M. Genetic basis of progressivefamilial intrahepatic cholestasis. J Hepatol 1999;31:377-81.

  6. Poupon R, Chazouilleres O, Poupon RE. Chronic cholestaticdiseases. J Hepatol 2000;32(1 Suppl):129-40.

  7. Claudel T, Sturm E, Duez H, Torra IP, Sirvent A, Kosykh V,et al. Bile acid-activated nuclear receptor FXR suppresses apolipoprotein A-1transcription via a negative FXR response element. J Clin Invest2002;109:961-71.

  8. Alonso EM, Snover DC, Montag A, Freese DK, Whitington PF.Histologic pathology of the liver in progressive familial intrahepaticcholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994;18:128-33.

  9. Jansen PL, Strautnieks SS, Jacquemin E, Hadchouel M, SokalEM, Hooiveld GJ, et al. Hepatocanalicular bile salt export pump deficiency inpatients with progressive familial intrahepatic cholestasis. Gastroenterology1999;117:1370-9.

  10. Fischier B, Papadogiannakis N, Nemeth A. Clinical aspectson neonatal cholestasis based on observations at a Swedish tertiary referralcentre. Acta Paediatr 2001;90:171-8.

  11. Emond JC, Whitington PF. Selective surgical management ofprogressive familial intrahepatic cholestasis (Byler's disease). JPediatr Surg 1995;30:1635-41.

  12. Whitington PF, Whitington GL. Partial external diversionof bile for the treatment of intractable pruritus associated withintrahepatic cholestasis. Gastroenterology 1988;95:130-6.

  13. Ng VL, Ryckman FC, Porta G, Miura IK, de Carvalho E,Servidoni MF, et al. Long-term outcome after partial external biliarydiversion for intractable pruritus in patients with intrahepatic cholestasis.J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30:152-6.

  14. Hollands CM, Rivera-Pedrogo FJ, Gonzalez-Vallina R,Loret-de-Mola O, Nahmad M, Burnweit CA. lleal exclusion for Byler'sdisease: an alternative surgical approach with promising early results forpruritus. J Pediatr Surg 1998;33:220-4.

  15. Kalicinski PJ, Ismail H, Jankowska I, Kaminski A,Pawlowska J, Drewniak T, et al. Surgical treatment of progressive familialintrahepatic cholestasis: comparison of partial external biliary diversionand ileal bypass. Eur J Pediatr Surg 2003;13:307-11.

  16. Sturm E, Latta A, Rogiers X, Malago M, Burdelski M.Byler's disease (progressive familial intrahepatic cholestasis).Clinical findings, diagnostic strategies and therapy. Verdauungskrankheiten1996;14:17-21.

  17. Melter M, Rodeck B, Kardorff R, Hoyer PF, Petersen C,Ballauff A, et al. Progressive familial intrahepatic cholestasis: partialbiliary diversion normalizes serum lipids and improves growth in noncirrhoticpatients. Am J Gastroenterol 2000;95:3522-8.

  18. Ismail H, Kalicinski P, Markiewicz M, Jankowska I,Pawlowska J, Kluge P, et al. Treatment of progressive familial intrahepaticcholestasis: liver transplantation or partial external biliary diversion.Pediatr Transplant 1999;3:219-24.