Twee patiënten met hypereosinofiel syndroom
Open

Casuïstiek
27-05-2006
S. van Ruth, H.M. Lokhorst en C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen

Bij een 19-jarige vrouw met algehele malaise, aanvallen van dyspneu, hoesten en episoden van angio-oedeem met daarbij slikklachten, en bij een 21-jarige man met visusklachten, dyspneu, moeheid, verminderde eetlust, gewichtsverlies en maag-darmklachten werd persisterende eosinofilie vastgesteld. Beiden hadden hypereosinofiel syndroom, een zeldzame ziekte, met orgaanschade. Beide patiënten hadden een negatieve uitslag van het fluorescentie-in-situhybridisatie(FISH)-onderzoek naar het fusiegen ‘FIP1-like-1-platelet-derived growth factor receptor α’ (FIP1L1-PDGFRA). Bij de vrouw reageerde de ziekte niet op orale corticosteroïden en ook niet op imatinib, maar wel op hydroxycarbamide. De man kreeg achtereenvolgens prednison, interferon alfa en hydroxycarbamide. Er ontstond echter progressie van de eosinofilie, waarop imatinib een goed partieel effect had. Aanvullend onderging patiënt een allogene niet-myeloablatieve stamceltransplantatie van zijn HLA-identieke zuster. Indien er bij patiënten met persisterende eosinofilie tevens orgaanschade of orgaandisfunctie aanwezig is, kan, als secundaire oorzaken van eosinofilie zijn uitgesloten, de diagnose ‘hypereosinofiel syndroom’ worden gesteld. Er dient dan uitgebreid onderzoek, inclusief cytogenetisch en klonaliteitsonderzoek, gedaan te worden ter uitsluiting van een hemopoëtische maligniteit. Prednison, hydroxycarbamide, interferon alfa of het veelbelovende imatinib zijn behandelingsmogelijkheden.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1193-7

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 1188.

Eosinofilie komt regelmatig voor in de klinische praktijk. Parasitaire infecties, atopie en allergische geneesmiddelreacties zijn de bekendste aandoeningen die gepaard gaan met eosinofilie. Andere mogelijke oorzaken zijn hematologische maligniteiten, vasculitiden, bindweefselziekten, infectieziekten en huidaandoeningen (tabel).1

Wanneer bij een patiënt met chronische eosinofilie echter na grondig onderzoek geen oorzaak wordt gevonden, komt men differentiaaldiagnostisch bij de groep van idiopathische hypereosinofiele aandoeningen terecht. Bij een orgaanspecifieke idiopathische hypereosinofilie is de naamgeving afhankelijk van het orgaan dat is aangedaan; voorbeelden zijn eosinofiele gastro-enteritis, chronische eosinofiele pneumonie (syndroom van Löffler), eosinofiele leukemie, eosinofiele cellulitis (syndroom van Well) en episodisch angio-oedeem met eosinofilie (syndroom van Gleich). Is er geen goed gedefinieerde orgaanspecifieke idiopathische hypereosinofilie, dan kan het hypereosinofiel syndroom worden overwogen. Hiervoor zijn 3 diagnostische criteria opgesteld door Chusid et al.:2 (a) eosinofilie > 1,5 × 109/l gedurende tenminste 6 opeenvolgende maanden; (b) uitsluiting van een onderliggende oorzaak van eosinofilie door middel van uitgebreid onderzoek; en (c) orgaanschade of -disfunctie als resultaat van lokale uitstorting van de toxische inhoud van de eosinofiele cellen.

In dit artikel beschrijven wij 2 casussen met zeer uiteenlopende klinische verschijnselen van het hypereosinofiel syndroom.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 19-jarige vrouw, presenteerde zich elders met aanvallen van dyspneu en hoesten die werden geduid als chronische obstructieve longziekte (COPD). Er bestond een opvallende eosinofilie van 3,71 × 109/l (referentiewaarde: 0-0,4). Twee maanden later ontstond bij patiënte angio-oedeem en algehele malaise. Na onderzoek luidde de werkdiagnose ‘allergische reactie, mogelijk op basis van inhalatiecorticosteroïden dan wel een voedselallergie’. Prednison gedurende 2 weken gaf geen verbetering. Patiënte werd doorverwezen naar ons ziekenhuis.

Bij haar eerste bezoek overheersten nog steeds algehele malaise, aanvallen van dyspneu en episoden van angio-oedeem met daarbij slikklachten. Bij lichamelijk onderzoek vonden wij geen bijzonderheden. Bij aanvullend oriënterend bloedonderzoek (referentiewaarden tussen haakjes) werd een verhoogde IgE-concentratie van 360 kU/l (0-100) gevonden en daarnaast een leukocytose van 10,9 × 109/l (4-10) met bij differentiatie een eosinofilie (2,77 × 109/l). De diagnose ‘hypereosinofiel syndroom’ werd overwogen. Er werd uitgebreid onderzoek verricht, enerzijds om de omvang van de daarbij passende orgaandisfunctie in kaart te brengen en anderzijds om een hemopoëtische maligniteit uit te sluiten. Histopathologisch onderzoek van een beenmergbiopt toonde een uitgebreide infiltratie (50) van rijpe eosinofiele granulocyten zonder toename van blasten (figuur). Een huidbiopt evenals een maagbiopt toonde geen bijzonderheden. Bronchusspoelsel toonde infiltratie van eosinofiele cellen. Een ecg en een echocardiogram gaven geen afwijkende uitslagen. Uitgebreid cytogenetisch onderzoek van het beenmerg toonde geen afwijkingen. Met name was de uitslag van het fluorescentie-in-situhybridisatie(FISH)-onderzoek negatief voor het fusiegen ‘FIP1-like-1-platelet-derived growth factor receptor ?’ (FIP1L1-PDGFRA) en voor de translocatie die leidt tot het ‘breakpoint cluster region’-Abelson(bcr-abl)-fusie-eiwit; de eerste test is vaak positief bij hypereosinofiel syndroom (zie verder), de tweede bij chronische myeloïde leukemie. Fenotypering leverde geen afwijkende T-celpopulaties op.

De conclusie luidde dat patiënte leed aan een langdurige, persisterende hypereosinofilie met orgaaninfiltratie en zonder primaire oorzaak na uitgebreid onderzoek. Dit was voldoende voor de diagnose ‘hypereosinofiel syndroom, myeloproliferatief subtype’. Aangezien de ziekte van patiënte niet reageerde op orale corticosteroïden en ook niet op imatinib 400 mg per dag, werd gestart met hydroxycarbamide 1000 mg dagelijks, met goed resultaat.

Patiënt B, een 21-jarige man, presenteerde zich in een ziekenhuis elders met meerdere klachten. Hij maakte melding van een zwarte streep in het beeld van het rechter oog met hierbij ‘dwarrelende beelden’. Tevens klaagde hij over moeheid, verminderde eetlust en 12 kg gewichtsverlies in het laatste halfjaar. Daarnaast had hij last van hoofdpijn en een vervelende hoestprikkel in zijn keel. Hij had geen dyspneu. De laatste weken had hij ook af en toe maag-darmklachten in de vorm van zuurbranden, braken en diarree. De voorgeschiedenis was verder blanco.

Bij lichamelijk onderzoek zag men een vermagerde man met een gewicht van 58 kg bij een lengte van 1,69 m. Verder werden er geen bijzonderheden waargenomen. Aanvullend bloedonderzoek toonde een leukocytose van 15,4 × 109/l, met 49 eosinofiele cellen. De overige uitslagen waren: bezinking: 36 mm/1e h; Hb: 7,2 mmol/l (7,4-9,6); Ht: 0,35 (0,41-0,51); trombocyten: 113 × 109/l (15-450) en creatinine: 125 ?mol/l (74-120). De diagnose ‘hypereosinofiel syndroom’ werd overwogen. Er werd uitgebreid onderzoek verricht, enerzijds om de omvang van orgaandisfunctie in kaart te brengen en anderzijds om een hemopoëtische maligniteit uit te sluiten. Een thoraxröntgenfoto, gastroduodenoscopie en feceskweken leverden geen bijzonderheden op. Het ecg toonde een sinusritme met ST-depressie en negatieve afleidingen aan de onder- en de voorwand van het hart. Een echocardiogram liet trombusvorming in de apex van de linker en de rechter kamer zien met geringe mitralisinsufficiëntie. In een sternumbiopt werden 21 eosinofiele cellen gezien in alle rijpingsstadia. Bij oogheelkundig onderzoek waren er infiltratieve afwijkingen in de retina. De conclusie luidde dat patiënt leed aan een persisterende eosinofilie met orgaanschade in hart en ogen. Daarop werd de diagnose ‘hypereosinofiel syndroom’ gesteld. De behandeling bestond uit prednison 60 mg en patiënt werd doorverwezen naar ons ziekenhuis.

Immuunfenotyperingsonderzoek liet geen afwijkende T-celpopulatie zien. FISH-onderzoek op het FIP1L1-PDGFRA-fusiegen en het gen voor het bcr-abl-eiwit had een negatieve uitslag. Er werd gestart met acenocoumarol. Patiënts visus en ecg-afwijkingen herstelden. De eosinofilie persisteerde ondanks prednisongebruik en derhalve werd gestart met interferon alfa. Vanwege bijwerkingen van het interferon werd overgeschakeld op hydroxycarbamide. In eerste instantie reageerde de ziekte van patiënt goed, maar hierna ontstond progressie van de eosinofilie. Hernieuwde analyse liet geen aanwijzing voor transformatie naar eosinofiele leukemie zien. Imatinib 400 mg 1 dd had wel een goed partieel effect. Aanvullend onderging patiënt een allogene niet-myeloablatieve stamceltransplantatie van zijn HLA-identieke zuster; deze werd gecompliceerd door een voorbijgaande, chronische omgekeerde afstoting (‘graft-versus-host’-reactie) van orofarynx, huid, lever en longen. Chimerismeonderzoek na de transplantatie toonde in bloed en beenmerg alleen donorcellen. Bij controle na 2 jaar had de patiënt geen eosinofilie en gebruikte hij geen medicatie.

beschouwing

De hier beschreven ziektegeschiedenissen laten zien dat het hypereosinofiel syndroom zich kan manifesteren met een breed klachtenpatroon. Bij een eosinofilie hoger dan 1,5 × 109/l die tenminste 6 maanden persisteert, moet men de diagnose ‘hypereosinofiel syndroom’ overwegen. Overigens is er discussie of de criteria niet moeten worden aangepast, aangezien een snelle aanpak van de klachten meestal wenselijk is. Men moet bij aanwezige orgaanschade eigenlijk niet wachten met therapie tot er gedurende een periode van 6 maanden eosinofilie wordt waargenomen, dit ter bevestiging van de diagnose ‘hypereosinofiel syndroom’.3

Prevalentie.

De incidentie en de prevalentie van deze zeldzame aandoening zijn onbekend. Men schat dat de ziekte bij 5 à 10 nieuwe patiënten per miljoen inwoners per jaar wordt gediagnosticeerd.4 De ziekte komt het meest voor tussen de 20-50 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen; de verhouding is 9:1.5 De ernst van het syndroom verschilt niet qua geslacht.

Terminologie.

Hypereosinofiel syndroom kan ingedeeld worden in een myeloproliferatieve en een lymfoïde variant.3 6 Bij 2 patiënten is eosinofiele klonaliteit aangetoond, hetgeen wijst op een myeloproliferatieve aandoening.7 Er bestaat echter discussie in de literatuur of deze uitingsvorm wel onder hypereosinofiel syndroom moet vallen.8 Van belang hierbij is het fusiegen FIP1L1-PDGFRA. Dit fusiegen, veroorzaakt door een deletie op chromosoom 4q12, codeert voor een geactiveerd tyrosinekinase dat hemopoëtische cellen kan transformeren. De recente ontdekking van het FIP1L1-PDGFRA-fusiegen, van belang dus voor proliferatie van eosinofiele cellen, heeft tot de discussie geleid of bij dit syndroom gesproken moet worden van hypereosinofiel syndroom, eosinofiele leukemie of mastocytose.9 10 De diagnose ‘eosinofiele leukemie’ is te prefereren voor patiënten met eosinofiele klonaliteit, klonale cytogenetische afwijkingen binnen de eosinofiele lijn of met een verhoogd aantal blasten. Vroege studies laten zien dat T-celklonen afgeleid van perifeer bloed van patiënten met hypereosinofiel syndroom eosinofilopoëtische activiteit vertonen op stamcellen van gezonde mensen. Dit zou erop kunnen wijzen dat T-cellen belangrijk zijn in de pathogenese van hypereosinofiel syndroom.

Het bewijs voor een lymfoïde aandoening blijkt uit onderzoek waarbij wordt vastgesteld dat er een onderliggende T-celaandoening is; deze wordt gekarakteriseerd door non-maligne klonale expansie van een T-celpopulatie die in staat is de cytokinen interleukine(IL)-4 en IL-5 te produceren.6 De IL-5-productie resulteert in eosinofilie. Er bestaat bij deze patiënten ook een risico op een lymfoïde maligniteit.6

Klinische verschijnselen.

Er is bij hypereosinofiel syndroom een breed scala aan symptomen. De meest voorkomende zijn moeheid (26), hoesten (24), dyspneu (16), huidafwijkingen (12) en koorts (12).11 Huidafwijkingen kunnen zich uiten als urticaria, eczeem, pruritus en erytrodermie. Mucosale ulceraties en angio-oedeem worden ook vaak waargenomen. Elk orgaansysteem kan betrokken zijn, maar cardiopulmonale betrokkenheid – die is er bij 60 van de patiënten – en neurologische disfunctie (onbekend percentage) verhogen de morbiditeit en met name de mortaliteit. De cardiale problematiek betreft endomyocardfibrose, myocardinfarct, rechter- of linkerventrikelinsufficiëntie en restrictieve cardiomyopathie. Overigens kan in het beginstadium de hartschade symptoomloos zijn. Betrokkenheid van het zenuwstelsel kan zich zowel centraal als perifeer uiten.

De klinische heterogeniteit van het hypereosinofiel syndroom leidt tot wisselende prognosen, van goed tot snel fataal. De 5-jaarsoverleving bedraagt 80, terwijl na 15 jaar nog 42 van de patiënten in leven is.12 Bij kinderen is de prognose slechter.5 De myeloproliferatieve variant heeft een slechte prognose. In deze groep worden vaker ernstige cardiale afwijkingen gezien en is er sprake van een verhoogde kans op een myeloïde maligniteit. Daarnaast kan hepatosplenomegalie voorkomen, anemie, trombocytopenie en chromosomale afwijkingen; ook kunnen leukocytvoorlopers in het perifere bloed aanwezig zijn. De lymfoïde variant heeft meestal een betere prognose. Cardiale afwijkingen komen hierbij minder vaak voor. Afwijkingen van de longen en het maag-darmstelsel staan meer op de voorgrond.

Diagnostiek.

De 3 criteria waaraan de ziekte moet voldoen, zijn reeds eerder vermeld.2 Bij het vermoeden van hypereosinofiel syndroom moet uitgebreid onderzoek worden verricht, enerzijds om de omvang van orgaandisfunctie in kaart te brengen en anderzijds om een hemopoëtische maligniteit uit te sluiten. De aanwezigheid van met name huidafwijkingen, een verhoogde serumconcentratie van IgE of polyklonale hypergammaglobulinemie past bij de lymfoïde variant van het hypereosinofiel syndroom. Fenotypering van T-celsubsets en analyse van herschikkingspatronen van het T-celreceptorgen zijn voldoende om onderliggende T-celaandoeningen te diagnosticeren.

Het advies is om bij patiënten die voldoen aan de criteria van hypereosinofiel syndroom dit onderzoek te verrichten op bloed en beenmerg. Cytogenetisch onderzoek kan bijdragen aan het inschatten van de prognose. Een abnormaal karyotype is een kenmerk van de myeloproliferatieve variant van hypereosinofiel syndroom, maar bij de lymfoïde variant kunnen T-cellen ook chromosomale afwijkingen vertonen, die soms een indicator zijn voor een verhoogd risico op maligne lymfomen.3 Het FIP1L1-PDGFRA-fusiegen komt bij de meeste patiënten met de myeloproliferatieve variant van het hypereosinofiel syndroom voor en wordt bij gewone karyotypering niet opgespoord.13 Hiervoor is inmiddels een specifieke techniek ontwikkeld (FISH). Het is belangrijk om vast te stellen of dit fusiegen aanwezig is, omdat dit de gevoeligheid voor behandeling met imatinib voorspelt. Echter, ook bij patiënten die dit fusiegen niet hebben kan de ziekte gunstig reageren op imatinib.13

Behandeling.

Therapeutische opties zijn erop gericht om de productie van eosinofilopoëtische cytokinen door aberrante T-cellen tegen te gaan. Daarnaast beoogt men door controle van die expansie een eventuele maligne transformatie te bestrijden. De inzet van therapie is afhankelijk van enerzijds de organen die betrokken zijn en anderzijds de mate waarin de organen zijn aangedaan. Glucocorticosteroïden worden veel toegepast. De reactie hierop bij patiënten met de myeloproliferatieve variant is vaak teleurstellend, terwijl er over het algemeen bij de lymfoïde variant een goede reactie is. Hydroxycarbamide, een chemotherapeuticum, wordt toegepast bij onvoldoende effect van corticosteroïden.

De laatste tijd worden veel gunstige resultaten gemeld van imatinib, een tyrosinekinaseremmer.14 15 Gezien het gunstige bijwerkingenprofiel verdient het aanbeveling dit middel ‘vroeg’ in te zetten, ook bij patiënten bij wie het FIP1L1-PDGFRA-fusiegen niet aantoonbaar is. Andere opties zijn interferon alfa, ciclosporine, vincristine, cladribine, etoposide en extracorporele fotoforese.1 Bij jongere patiënten kan een allogene stamceltransplantatie worden overwogen. Tevens is er een goed klinisch effect beschreven van mepolizumab, een monoklonaal anti-IL-5-antilichaam.16 17

conclusie

Het hypereosinofiel syndroom is een zeldzaam ziektebeeld, maar bij een patiënt met persisterende eosinofilie kan de ziekte in het spel zijn. Als deze diagnose snel wordt gesteld, kan men progressieve morbiditeit en zelfs sterfte voorkomen. Indien er tevens orgaanschade of orgaandisfunctie aanwezig is, kan men, wanneer secundaire oorzaken van eosinofilie zijn uitgesloten, de diagnose ‘hypereosinofiel syndroom’ stellen. Dan is vervolgens uitgebreid onderzoek, inclusief cytogenetisch en klonaliteitsonderzoek, aangewezen ter uitsluiting van een hemopoëtische maligniteit. Prednison, hydroxycarbamide, interferon alfa en het veelbelovende imatinib zijn behandelingsmogelijkheden.

Dr.A.M.van Marion, patholoog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, beoordeelde het beenmerg.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Tefferi A. Blood eosinophilia: a new paradigm in disease classification, diagnosis, and treatment. Mayo Clin Proc. 2005;80:75-83.

  2. Chusid MJ, Dale DC, West BC, Wolff SM. The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine (Baltimore). 1975;54:1-27.

  3. Roufosse F, Cogan E, Goldman M. Recent advances in pathogenesis and management of hypereosinophilic syndromes. Allergy. 2004;59:763-89.

  4. Karnak D, Kayacan O, Beder S, Delibalta M. Hypereosinophilic syndrome with pulmonary and cardiac involvement in a patient with asthma. CMAJ. 2003;168:172-5.

  5. Katz HT, Haque SJ, Hsieh FH. Pediatric hypereosinophilic syndrome (HES) differs from adult HES. J Pediatr. 2005;146:134-6.

  6. Roufosse F, Cogan E, Goldman M. The hypereosinophilic syndrome revisited. Annu Rev Med. 2003;54:169-84.

  7. Chang HW, Leong KH, Koh DR, Lee SH. Clonality of isolated eosinophils in the hypereosinophilic syndrome. Blood. 1999;93:1651-7.

  8. Bain BJ. Hypereosinophilia. Curr Opin Hematol. 2000;7:21-5.

  9. Bain BJ. Relationship between idiopathic hypereosinophilic syndrome, eosinophilic leukemia, and systemic mastocytosis. Am J Hematol. 2004;77:82-5.

  10. Roche-Lestienne C, Lepers S, Soenen-Cornu V, Kahn JE, Lai JL, Hachulla E, et al. Molecular characterization of the idiopathic hypereosinophilic syndrome (HES) in 35 French patients with normal conventional cytogenetics. Leukemia. 2005;19:792-8.

  11. Fauci AS, Harley JB, Roberts WC, Ferrans VJ, Gralnick HR, Bjornson BH. NIH conference. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Clinical, pathophysiologic, and therapeutic considerations. Ann Intern Med. 1982;97:78-92.

  12. Lefebvre C, Bletry O, Degoulet P, Guillevin L, Bentata-Pessayre M, Le Thi Huong D, et al. Facteurs pronostiques du syndrome hypereosinophilique. Etude de 40 observations. Ann Med Interne (Paris). 1989;140:253-7.

  13. Pardanani A, Brockman SR, Paternoster SF, Flynn HC, Ketterling RP, Lasho TL, et al. FIP1L1-PDGFRA fusion: prevalence and clinicopathologic correlates in 89 consecutive patients with moderate to severe eosinophilia. Blood. 2004;104:3038-45.

  14. Koury NJ, Newman JH, Murray JJ. Reversal of hypereosinophilic syndrome and lymphomatoid papulosis with mepolizumab and imatinib. Am J Med. 2003;115:587-9.

  15. Tefferi A, Pardanani A. Imatinib therapy in clonal eosinophilic disorders, including systemic mastocytosis. Int J Hematol. 2004;79:441-7.

  16. Garrett JK, Jameson SC, Thomson B, Collins MH, Wagoner LE, Freese DK, et al. Anti-interleukin-5 (mepolizumab) therapy for hypereosinophilic syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:115-9.

  17. Plotz SG, Simon HU, Darsow U, Simon D, Vassina E, Yousefi S, et al. Use of an anti-interleukin-5 antibody in the hypereosinophilic syndrome with eosinophilic dermatitis. N Engl J Med. 2003;349:2334-9.