Waarom dit onderzoek?
Intracraniële bloedingen zijn een veelvoorkomende complicatie van traumatisch hersenletsel, die de kans op overlijden of blijvend letsel vergroten. Tranexaminezuur inhibeert fibrinolyse, waardoor een nieuw gevormd stolsel stabieler blijft. Eerder is aangetoond dat het de overleving verbetert bij patiënten met een extracraniële bloeding, maar of dit ook geldt…
Artikelinformatie
Aanvaard op
Gepubliceerd op
In print verschenen in
week 32 2020
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164:D4612
Vakgebied
Kanttekeningen CRASH-3 studie
Met interesse lazen wij een ‘In het kort’ artikel van collega’s van Eijsden en Deckers(1) waarin zij een grote internationale studie naar het effect van tranexaminezuur bij traumatisch hersenletsel (THL) bespreken.(2) Hun conclusie dat deze studie het gebruik van tranexaminezuur bij traumatisch hersenletsel ondersteunt, delen wij echter op voorhand niet. Er zitten ons inziens nogal wat haken en ogen aan de CRASH-3 studie die op dit moment het gebruik van tranexaminezuur bij patiënten met traumatisch hersenletsel in de weg staan.
Graag geven wij hieronder een aantal van onze kanttekeningen weer. Het positieve effect van tranexaminezuur op de mortaliteit bleef slechts beperkt tot een subgroep van patiënten met licht tot middelzwaar THL. Zeer opvallend hierbij is dat de inclusiecriteria van de CRASH-3 studie golden voor middelzwaar en ernstig THL terwijl na inclusie toch 1 op de 4 patiënten een licht THL bleek te hebben. Dit suggereert dat deze categorie van patiënten met licht THL een geselecteerde subgroep betreft aangezien normaal slechts in 10% van deze patiënten CT-scan afwijkingen worden gezien, meestal betreft het hier traumatisch subarachnoïdaal bloed. In deze studie waren CT-scan afwijkingen aanwezig bij 100% van de licht THL patiënten. Er ontbreekt belangrijke informatie over deze groep patiënten om verder gebruik in de kliniek te kunnen ondersteunen zoals kenmerken van de gemaakte CT-scans, klinische kenmerken - bijvoorbeeld gebruik antistolling - en beloop in de acute fase - te denken valt aan snelle klinische achteruitgang en/of noodzaak tot neurochirurgische interventie. Het is mogelijk dat op basis van een verslechterde GCS score de patiënten met licht THL zijn geïncludeerd in de CRASH-3 trial. Bovendien is er geen onderscheid gemaakt tussen de patiënten met licht en middelzwaar THL terwijl bekend is dat deze laatste categorie een veel hogere mortaliteit en andere voorspellers voor uitkomst heeft dan zowel licht als ernstig THL.(3) Er is in de regel bij populaties patiënten met licht THL sprake van een zeer lage mortaliteit van ca. 1%; in deze studie wordt de mortaliteit van de patiënten met licht THL niet separaat weergegeven.
Er was voorts een belangrijke rol weggelegd voor de behandelend arts bij de inclusie van de patiënten hetgeen ook tot een significante bias kan hebben geleid. Een belangrijk inclusiecriterium was namelijk de onzekerheid van de behandelaar ten aanzien van het gebruik van tranexaminezuur in de individuele patiënt. Tot slot geven de auteurs van het besproken artikel zelf aan dat het risico op trombo-embolische complicaties mogelijk is onderschat hetgeen een belangrijk gegeven is gezien de verouderende populatie van patiënten met THL waarvan nu reeds 1 op de 4 patienten ouder is dan 60 jaar.
Voordat we in Nederland duizenden patiënten per jaar met licht en middelzwaar traumatisch hersenletsel gaan behandelen met tranexaminezuur is verdere uitwerking van de CRASH-3 data of verder aanvullend onderzoek in deze specifieke groep patiënten wenselijk en naar onze mening ook noodzakelijk.
Dr. Bram Jacobs, neuroloog, UMC Groningen
Prof. dr. Joukje van der Naalt, neuroloog, UMC Groningen
(1) van Eijsden P en Deckers PT; NTvG 2020; 164(32): 31
(2) The CRASH-3 trial collaborators; Lancet 2019; 394: 1713-23
(3) Einarsen CE, van der Naalt J, et al.; World Neurosurg 2018; 114: e1199-e1210.
reactie auteurs
Dank voor de reactie op het ‘In het kort’ artikel met betrekking tot de CRASH-3 studie die het effect van tranexaminezuur bij traumatisch hersenletsel bespreekt. Wij delen de mening dat er kanttekeningen te plaatsen zijn bij het artikel. Zo wordt het wijzingen van de primaire uitkomstmaat naar een surrogaat uitkomstmaat (‘overlijden gerelateerd aan hersenletsel’ i.p.v. ‘overlijden’) reeds genoemd in het ‘In het kort’ artikel. In onze ogen maakt deze wijziging de uitkomst minder sterk omdat het enerzijds voor de patiënt of familie niet uitmaakt wat de reden van overlijden is en het anderzijds notoir moeilijk is om de doodsoorzaak betrouwbaar vast te stellen, wat weer tot een bias kan leiden.
Naast de uitkomstmaat, is ook uw kanttekening met betrekking tot de selectie valide. Bij het registreren van de trial werd niet gekozen om specifiek het effect van tranexaminezuur op licht tot middelzwaar traumatisch hersenletsel (THL) te onderzoeken, maar juist het effect op zwaar THL. Het feit dat de patiënten met licht THL in deze studie allemaal CT-afwijkingen hebben, wordt verklaard door de inclusiecriteria: alleen die patiënten met licht tot middelzwaar THL (EMV-score >12) werden geïncludeerd als er sprake was van zichtbaar bloed op de CT; hierdoor is er inderdaad geen goede afspiegeling van de groep patiënten met licht THL (het wordt dan ook niet geadviseerd om patiënten met een licht tot middelzwaar THL zónder afwijkingen op de CT tranexaminezuur te geven). Het probleem in de selectie wordt inderdaad nog versterkt door het feit dat de onzekerheid van de behandelend arts een inclusiecriterium is. Deze subjectieve maten kunnen namelijk veranderen – bijvoorbeeld door de uitkomst van deze studie - waardoor het moeilijk is om dit te vertalen naar een algemeen protocol.
Dank voor de zeer valide kanttekeningen op deze studie. Al met al is de gerapporteerde uitkomst anders dan de vooropgezette primaire uitkomstmaat en strikt genomen zou dat slechts ‘hypothesis generating’ moeten zijn voor verder, prospectief onderzoek. Concluderend denken we dat deze studie nog steeds het gebruik van tranexaminezuur ondersteunt in geselecteerde gevallen, maar dat aanvullend onderzoek moet aantonen welke selectie dat dan moet zijn voordat er iets in de landelijke protocollen wordt veranderd.
drs. Pieter Deckers, arts-onderzoeker, UMC Utrecht
dr. Pieter van Eijsden, neurochirurg, UMC Utrecht