Topicale immunosuppressiva zoals tacrolimus en pimecrolimus bij de behandeling van constitutioneel eczeem

M.S. de Bruin-Weller
C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1096-100
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Constitutioneel of atopisch eczeem is een chronische ontstekingsziekte van de huid, die verloopt met exacerbaties en remissies. Lokale corticosteroïden vormen de gebruikelijke behandeling. Langdurig gebruik kan leiden tot lokale bijwerkingen, zoals huidatrofie en systemische bijwerkingen in de vorm van onderdrukking van de hypofyse-bijnierschorsas.

- Tacrolimus en pimecrolimus zijn 2 nieuwe lokale immunosuppressieve geneesmiddelen: topicale immunomodulerende middelen (TIM’s).

- De klinische effectiviteit van deze middelen is aangetoond in diverse placebogecontroleerde korte- en langetermijnstudies.

- Qua effectiviteit kan tacrolimus vergeleken worden met klasse-2- en pimecrolimus met klasse-1-dermatocorticosteroïden.

- Het grote voordeel van de TIM’s is dat het gebruik niet leidt tot huidatrofie. Gebruik van tacrolimus kan lijden tot lokale irritatie; meestal is die na 2 weken voorbij.

- Er is momenteel nog weinig bekend over langetermijnbijwerkingen van TIM-therapie.

- De verwachting is dat de TIM’s een belangrijke plaats zullen innemen bij de behandeling van licht tot matig ernstig eczeem. Er is nader onderzoek noodzakelijk naar combinatiebehandeling met dermatocorticosteroïden.

- Voor een eventuele rol van de TIM’s bij patiënten met ernstig constitutioneel eczeem, bij wie gebruik van orale immunosuppressiva zoals ciclosporine geïndiceerd is, zou het toevoegen van TIM’s mogelijk kunnen leiden tot een dosisreductie van de orale therapie.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1096-100

Constitutioneel of atopisch eczeem is een chronische ontstekingsziekte van de huid, die verloopt met exacerbaties en remissies, veelal resulterend in een sterk verminderde kwaliteit van leven. Het prominentste verschijnsel van constitutioneel eczeem is de jeuk: krabben leidt tot beschadiging van de huid en tot exacerbatie van de huidafwijkingen. De incidentie van de aandoening stijgt, met name in de geïndustrialiseerde landen. In een recente studie in verschillende Europese landen bleek de prevalentie van constitutioneel eczeem 0,5-20, met een grote variatie per land.

De chronisch inflammatoire huidafwijkingen bij constitutioneel eczeem zijn microscopisch gekarakteriseerd door epidermale acanthose en spongiose en door een dermaal infiltraat bestaande met name uit CD4+-T-cellen, geactiveerde eosinofiele granulocyten en dendritische cellen. Gezien de centrale rol van de CD4+-T-cellen in het ontstekingsproces in de huid van patiënten met constitutioneel eczeem vormen deze cellen een belangrijk doelwit voor therapie.

In dit artikel bespreken wij enkele nieuwe geneesmiddelen voor constitutioneel eczeem.

behandeling van constitutioneel eczeem

De behandeling van constitutioneel eczeem is gericht op vermindering van de chronische ontsteking van de huid. Dermatocorticosteroïden zijn al vele jaren de hoeksteen van de behandeling. Gezien het chronische beloop van de ziekte is vaak langdurig gebruik van relatief sterk werkende dermatocorticosteroïden noodzakelijk. Dit langdurig gebruik kan leiden tot lokale bijwerkingen, zoals huidatrofie, acne, striae en teleangiëctasieën. Bezorgdheid over potentiële bijwerkingen leidt met name bij ouders van jonge kinderen tot lage therapietrouw. Daarnaast bestaat het risico van systemische bijwerkingen in de vorm van onderdrukking van de hypofyse-bijnierschorsas. Hoewel er veel gewaarschuwd wordt over de bijwerkingen van langdurig gebruik van dermatocorticosteroïden, zijn er maar weinig goed gecontroleerde studies gedaan.

Orale immunosuppressieve geneesmiddelen zoals ciclosporine en tacrolimus remmen de activatie van T-cellen en zijn daardoor effectief gebleken bij de behandeling van constitutioneel eczeem.1 Gezien de bijwerkingen van deze geneesmiddelen bij langdurig gebruik, met name nefrotoxiciteit en hypertensie, is gezocht naar lokale toedieningsvormen. Lokale toediening van ciclosporine bleek niet effectief, waarschijnlijk ten gevolge van het grote molecuulgewicht waardoor penetratie door de huid beperkt is.2

In de afgelopen jaren zijn 2 lokale immunosuppressieve geneesmiddelen ontwikkeld, die wél effectief bleken bij de behandeling van constitutioneel eczeem, te weten tacrolimus en pimecrolimus. Deze geneesmiddelen worden topicale immunomodulerende middelen (TIM’s) genoemd.

tacrolimus

Werking

Tacrolimus, geproduceerd door de schimmel Streptomyces tsukabaenis, behoort tot de macrolide antibiotica en is tevens een potent immunosuppressivum, dat in orale vorm toegepast wordt in de transplantatiegeneeskunde. Remming van fosfataseactiviteit van het enzym calcineurine leidt tot remming van de translocatie van de transcriptiefactor genaamd ‘nucleaire factor van geactiveerde T-cellen’ (NFAT) naar de celkern, hetgeen leidt tot remming van T-celactivatie.3

Korte interventiestudies

De eerste korte interventiestudies lieten zien dat lokale applicatie van tacrolimus effectief en veilig is voor de behandeling van constitutioneel eczeem bij volwassenen en kinderen.4 5 In dubbelblinde, placebogecontroleerde studies bij volwassen6 7 en kinderen8 werd de effectiviteit van tacrolimuszalf 0,1 en 0,03 vergeleken met placebo gedurende een behandelperiode van 12 weken. Bij volwassenen en kinderen gaven beide concentraties een duidelijke klinische verbetering ten opzichte van placebo. Bij volwassenen was de 0,1-concentratie effectiever dan de 0,03-concentratie, met name bij patiënten met een ernstig en uitgebreid eczeem. Bij kinderen was er geen verschil tussen de beide concentraties. In de veiligheidsstudie7 was de meest voorkomende bijwerking branderigheid van de huid. Deze verdween veelal na een aantal dagen.

Lange interventiestudies

Langdurige lokale behandeling met tacrolimuszalf gedurende 1 jaar resulteerde bij zowel kinderen (2-15 jaar)9 als volwassenen10 in een goed klinisch effect vanaf week 1 tot het einde van de studie. De frequentie en de intensiteit van lokale bijwerkingen, zoals branderigheid en jeuk, verminderden in de loop van de eerste weken. Systemische resorptie was minimaal: de maximale serumconcentratie van tacrolimus was

Vergelijkende studies met dermatocorticosteroïden

Bij volwassen patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem werden de beide tacrolimusconcentraties (0,1 en 0,03 zalf) vergeleken met hydrocortison(butyraat), een klasse-2-corticosteroïd, in een dubbelblinde, gecontroleerde, niet-gekruiste opzet.11 De behandeling bestond uit applicatie van de testmedicatie op actieve lesionale huid, 2 dd, gedurende 3 weken. Tacrolimus 0,1 zalf bleek even effectief als hydrocortisonbutyraat; tacrolimuszalf 0,03 bleek minder effectief. Lokale irritatie kwam significant vaker voor in de beide tacrolimusgroepen. Een vergelijkbare studie werd verricht bij kinderen met matig tot ernstig constitutioneel eczeem (2-15 jaar).12 In deze studie werden beide tacrolimusconcentraties vergeleken met hydrocortison(acetaat), een klasse-1-corticosteroïd. In deze studie bleken zowel tacrolimuszalf 0,1 als tacrolimuszalf 0,03 significant effectiever dan hydrocortisonacetaat; tacrolimus 0,1 was significant effectiever dan tacrolimus 0,03. Voorbijgaande lokale irritatie was de meest voorkomende bijwerking in beide tacrolimusgroepen.

Specifieke studies naar bijwerkingen

Remming van T-celactiviteit door toediening van tacrolimuszalf veroorzaakt lokale immunosuppressie, wat zou kunnen leiden tot een verhoogde lokale infectiegevoeligheid. Het vóórkomen van huidinfecties tijdens het gebruik van tacrolimuszalf werd nagegaan aan de hand van data van 1554 patiënten met constitutioneel eczeem, volwassenen en kinderen, die deelgenomen hadden aan 5 klinische studies.13 De incidentie van de verschillende soorten huidinfecties bleek niet hoger in de tacrolimusgroepen vergeleken met de placebogroep, zowel bij korte- als bij langetermijngebruik. Alleen bleek bij de volwassen patiënten vaker een folliculitisbeeld voor te komen. Anderzijds is er juist een reductie van de kolonisatie van Staphylococcus aureus beschreven na gebruik van tacrolimuszalf.14

Lokale immunosuppressie kan theoretisch ook leiden tot een toegenomen kans op huidmaligniteiten na langdurig gebruik. In een recente studie werd het effect van lokale tacrolimusapplicatie onderzocht in een chemisch carcinogenesemodel in de muis.15 Lokale applicatie van tacrolimus gedurende 14 weken bleek gepaard te gaan met significant meer huidtumoren dan in de controlegroep; 8,5 van de tumoren waren plaveiselcelcarcinomen. Deze resultaten zijn moeilijk te extrapoleren naar de humane situatie, gezien de keuze van het muizenmodel. Het langetermijneffect van lokale immunosuppressieve middelen op carcinogenese door ultraviolet (UV) licht is niet onderzocht.

Het effect op huidatrofie en collageensynthese van lokale tacrolimustoediening werd vergeleken met dat van betamethason(valeraat), een klasse-3-dermatocorticosteroïd, onder occlusie gedurende 7 dagen.16 In tegenstelling tot betamethason bleek tacrolimus geen invloed te hebben op zowel huiddikte als collageensynthese.

pimecrolimus

Werking

Pimecrolimus is een macrolide en is afgeleid van ascomycine, een fermentatieproduct van Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceticus.17 In tegenstelling tot ciclosporine en tacrolimus is pimecrolimus speciaal ontwikkeld voor de behandeling van inflammatoire huidziekten. Ook pimecrolimus werkt via remming van het enzym calcineurine.

Korte interventiestudies

Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies gedurende 3 weken laten bij volwassenen en kinderen een snelle significante verbetering in symptoomscores ten opzichte van placebobehandeling zien; bijwerkingen werden niet gerapporteerd.18-20

Lange interventiestudies

Zowel bij volwassen patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem als bij kinderen (3 maanden-17 jaar) resulteerde het gebruik van pimecrolimuscrème 2 dd bij vroege symptomen in een vermindering van het aantal exacerbaties ten opzichte van de controlegroep waarin bij vroege symptomen alleen indifferente therapie werd toegepast.21-23 Het gebruik van lokale corticosteroïden voor de behandeling van eventuele exacerbaties was significant lager in de pimecrolimusgroep.22

Vergelijkende studies met corticosteroïden

In een grote multicentrische studie werden verschillende concentraties pimecrolimus in crème vergeleken met betamethason(valeraat)-crème (een klasse-3-dermatocorticosteroïd) 2 dd applicatie gedurende 3 weken.24 De betamethasoncrème bleek duidelijk effectiever dan de pimecrolimuscrème met de hoogste concentratie. Pimecrolimus werd echter niet vergeleken met dermatocorticosteroïden behorende tot klasse 1 en 2.

Specifieke studies naar bijwerkingen

Het effect van pimecrolimuscrème 1 op huidatrofie is onderzocht in een 4-weekse studie en vergeleken met applicatie van betamethason(valeraat)crème 0,1, triamcinolonacetonide-crème 0,1 (een klasse-2-dermatocorticosteroïd) en een indiffererente crème in dezelfde applicatiefrequentie.25 Beide lokale dermatocorticosteroïden resulteerden in een significante afname van de dikte van de epidermis ten opzichte van pimecrolimus. Het effect van pimecrolimus en indifferente therapie op de dikte van de epidermis was vergelijkbaar. Langdurig gebruik van pimecrolimuscrème gaat niet samen met klinisch relevante bijwerkingen.22 23 Behandeling met pimecrolimuscrème 1 2 dd op grote huidoppervlakten resulteerde in zeer lage bloedspiegels; de hoogste serumconcentratie was 1,4 ng/ml.26 Farmacokinetische studies bij kinderen laten eveneens een lage systemische absorptie zien, zelfs bij behandeling van grote lichaamsoppervlakten (tot 69 van het huidoppervlak).19

plaatsbepaling van lokale immunomodulantia in de therapie van eczeem

De nieuwe lokale immunomodulerende geneesmiddelen tacrolimus en pimecrolimus zijn een belangrijke aanwinst voor de behandeling van de patiënten met gering tot matig eczeem. Voor de effectiviteit van deze middelen bestaat inmiddels voldoende bewijskracht in de literatuur, gezien het grote aantal zorgvuldig uitgevoerde dubbelblinde, placebogecontroleerde studies. Het belangrijkste voordeel van deze middelen ten opzichte van de lokale corticosteroïden is dat ze geen huidatrofie induceren en geen invloed hebben op de bijnierschorsfunctie. Dit zal de therapietrouw bij patiënten die bang zijn voor eventuele bijwerkingen van lokale dermatocorticosteroïden vergroten.

Een aantal kanttekeningen bij het gebruik van de TIM’s is van belang:

- De lokale irritatie die vaak voorkomt bij de start van de behandeling van met name tacrolimus kan het gebruik ervan bij vooral de acute vorm van eczeem beperken. Deze irritatie blijkt bij een deel van de patiënten na 2 weken niet te verdwijnen.

- Er is nog weinig bekend over de langetermijneffecten van behandeling met TIM’s, met name voor wat betreft de UV-carcinogenese.

- Bij de behandeling van matige tot ernstige eczemen en van de zeer ernstige eczemen lijken de TIM’s geen alternatief, aangezien hun werkzaamheid vergelijkbaar is met die van klasse-1-dermatocorticosteroïden (dat geldt voor pimecrolimus) of van klasse-2-steroïden (geldt voor tacrolimus). Deze groep patiënten blijft dus afhankelijk van het gebruik van dermatocorticosteroïden uit de hogere klassen 3 en 4 op veelal grote lichaamsoppervlakten gedurende langere tijd. Juist in deze situatie treden met name de lokale en systemische bijwerkingen van lokale corticosteroïden op.

- De groep patiënten met constitutioneel eczeem, bij wie TIMS’s een goed klinisch effect hebben, de groep met lichte tot matige eczemen, reageert over het algemeen ook goed op intermitterend gebruik van corticosteroïden uit de lagere klassen; in deze situatie blijkt de kans op lokale en systemische bijwerkingen daarvan gering.

- Bij de behandeling van constitutioneel eczeem krijgt de preventie van exacerbaties een steeds belangrijkere plaats. Profylactische behandeling van de niet-aangedane huid van patiënten met constitutioneel eczeem leidt tot een minder prikkelbare huid, wat kan resulteren in een lagere exacerbatiefrequentie; dit is vergelijkbaar met het beleid bij astma en rinitis. Profylactische behandeling van predilectieplaatsen, dat wil zeggen van de niet-aangedane huid, met lokale dermatocorticosteroïden van klasse 3 gedurende 3 weken bij volwassen patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem resulteert in een verminderd aantal exacerbaties ten opzichte van patiënten met profylactische placebobehandeling, zonder effect te hebben op serumcortisolspiegels.27 Kunnen TIM’s een plaats innemen bij de profylactische behandeling van constitutioneel eczeem? Gezien het grotere molecuulgewicht kunnen TIM’s de intacte, niet-aangedane eczeemhuid waarschijnlijk niet of nauwelijks passeren. Het is daarom de vraag of deze stoffen een rol kunnen gaan spelen bij profylactische behandeling van niet-aangedane predilectieplaatsen.

- De prijs van TIM’s is een stuk hoger dan die van lokale dermatocorticosteroïden. Dit aspect gaat uiteraard een grotere rol spelen bij de behandeling van grote lichaamsoppervlakten.

Voor een goede plaatsbepaling van de TIM’s bij de behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem is behoefte aan studies naar het effect van gecombineerde behandeling met lokale corticosteroïden en TIM’s, tegelijkertijd of alternerend. Op deze manier kunnen TIM’s ook een plaats krijgen bij de behandeling van ernstiger vormen van constitutioneel eczeem, waarbij het steroïdsparend effect van deze middelen bestudeerd kan worden. Bij patiënten met zeer ernstige eczemen, bij wie behandeling met orale immunosuppressiva noodzakelijk is, zou gelijktijdige behandeling met TIM’s mogelijk kunnen leiden tot een dosisreductie van de orale middelen, resulterend in minder systemische bijwerkingen. Ook op dit gebied is behoefte aan verder onderzoek.

Tenslotte wordt er momenteel gewerkt aan een multidisciplinaire CBO-richtlijn voor de behandeling van constitutioneel eczeem. Uiteraard vormt de plaatsbepaling van de TIM’s binnen deze werkgroep ook een belangrijk aandachtspunt.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Sowden JM, Berth-Jones J, Ross JS, Motley RJ, Marks R, Finlay AY, et al. Double-blind, controlled, crossover study of cyclosporin in adults with severe refractory atopic dermatitis. Lancet 1991;338:137-40.

  2. Rie MA de, Meinardi MM, Bos JD. Lack of efficacy of topical cyclosporin A in atopic dermatitis and allergic contact dermatitis. Acta Derm Venereol 1991;71:452-4.

  3. Allen BR. Tacrolimus ointment: its place in the therapy of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002;109:401-3.

  4. Ruzicka T, Bieber T, Schopf E, Rubins A, Dobozy A, Bos JD, et al. A short-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis. European Tacrolimus Multicenter Atopic Dermatitis Study Group. N Engl J Med 1997;337:816-21.

  5. Boguniewicz M, Fiedler VC, Raimer S, Lawrence ID, Leung DY, Hanifin JM. A randomized, vehicle-controlled trial of tacrolimus ointment for treatment of atopic dermatitis in children. Pediatric Tacrolimus Study Group. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 Pt 1):637-44.

  6. Hanifin JM, Ling MR, Langley R, Breneman D, Rafal E. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: part I, efficacy. J Am Acad Dermatol 2001;44(1 Suppl):S28-38.

  7. Soter NA, Fleischer jr AB, Webster GF, Monroe E, Lawrence I. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: part II, safety. J Am Acad Dermatol 2001;44(1 Suppl):S39-46.

  8. Paller A, Eichenfield LF, Leung DY, Stewart D, Appell M. A 12-week study of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients. J Am Acad Dermatol 2001;44(1 Suppl):S47-57.

  9. Kang S, Lucky AW, Pariser D, Lawrence I, Hanifin JM. Long-term safety and efficacy of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in children. J Am Acad Dermatol 2001;44(1 Suppl):S58-64.

  10. Reitamo S, Wollenberg A, Schopf E, Perrot JL, Marks R, Ruzicka T, et al. Safety and efficacy of 1 year of tacrolimus ointment monotherapy in adults with atopic dermatitis. The European Tacrolimus Ointment Study Group. Arch Dermatol 2000;136:999-1006.

  11. Reitamo S, Rustin M, Ruzicka T, Cambazard F, Kalimo K, Friedmann PS, et al. Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone butyrate ointment in adult patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002;109:547-55.

  12. Reitamo S, Leent EJ van, Ho V, Harper J, Ruzicka T, Kalimo K, et al. Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone acetate ointment in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002;109:539-46.

  13. Fleischer jr AB, Ling M, Eichenfield L, Satoi Y, Jaracz E, Rico MJ, et al. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis is not associated with an increase in cutaneous infections. J Am Acad Dermatol 2002;47:562-70.

  14. Remitz A, Kyllonen H, Granlund H, Reitamo S. Tacrolimus ointment reduces staphylococcal colonization of atopic dermatitis lesions. J Allergy Clin Immunol 2001;107:196-7.

  15. Niwa Y, Terashima T, Sumi H. Topical application of the immunosuppressant tacrolimus accelerates carcinogenesis in mouse skin. Br J Dermatol 2003;149:960-7.

  16. Reitamo S, Rissanen J, Remitz A, Granlund H, Erkko P, Elg P, et al. Tacrolimus ointment does not affect collagen synthesis: results of a single-center randomized trial. J Invest Dermatol 1998;111:396-8.

  17. Arai T, Kouama Y, Suenaga T, Honda H. Ascomycin, an antifungal antibiotic. J Antibiot (Tokyo) 1962;15:231-2.

  18. Leent EJ van, Graber M, Thurston M, Wagenaar A, Spuls PI, Bos JD. Effectiveness of the ascomycin macrolactam SDZ ASM 981 in the topical treatment of atopic dermatitis. Arch Dermatol 1998;134:805-9.

  19. Harper J, Green A, Scott G, Gruendl E, Dorobek B, Cardno M, et al. First experience of topical SDZ ASM 981 in children with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2001;144:781-7.

  20. Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M, Langley RG, Cherill R, Marshall K, et al. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1 in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol 2002;46:495-504.

  21. Meurer M, Folster-Holst R, Wozel G, Weidinger G, Junger M, Brautigam M. Pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in adults: a six-month study. CASM-DE-01 Study Group. Dermatology 2002;205:271-7.

  22. Wahn U, Bos JD, Goodfield M, Caputo R, Papp K, Manjra A, et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in children. Flare Reduction in Eczema with Elidel (Children) Multicenter Investigator Study Group. Pediatrics 2002;110(1 Pt 1):e2.

  23. Kapp A, Papp K, Bingham A, Folster-Holst R, Ortonne JP, Potter PC, et al. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug. J Allergy Clin Immunol 2002;110:277-84.

  24. Luger T, Leent EJ van, Graeber M, Hedgecock S, Thurston M, Kandra A, et al. SDZ ASM 981: an emerging safe and effective treatment for atopic dermatitis. Br J Dermatol 2001;144:788-94.

  25. Queille-Roussel C, Paul C, Duteil L, Lefebvre MC, Rapatz G, Zagula M, et al. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for 4 weeks: a randomized, double-blind controlled study. Br J Dermatol 2001;144:507-13.

  26. Leent EJ van, Ebelin ME, Burtin P, Dorobek B, Spuls PI, Bos JD. Low systemic exposure after repeated topical application of Pimecrolimus (Elidel, SD Z ASM 981) in patients with atopic dermatitis. Dermatology 2002;204:63-8.

  27. Meer JB van der, Glazenburg EJ, Mulder PG, Eggink HF, Coenraads PJ. The management of moderate to severe atopic dermatitis in adults with topical fluticasone propionate. The Netherlands Adult Atopic Dermatitis Study Group. Br J Dermatol 1999;140:1114-21.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Dermatologie/Allergologie, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht.

Mw.dr.M.S.de Bruin-Weller en mw.prof.dr.C.A.F.M.Bruijnzeel-Koomen, dermatologen.

Contact mw.dr.M.S.de Bruin-Weller (m.s.debruin-weller@azu.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

J.R.
van der Laan

Utrecht, juni 2005,

In hun artikel gaan De Bruin-Weller en Bruijnzeel-Koomen (2005:1096-100) maar in beperkte mate in op de bijwerkingen van de nieuwe middelen. De Food and Drug Administration (FDA) deed in maart 2005 ‘Alerts’ voor werkenden in de gezondheidszorg uitgaan, een over tacrolimus en een over pimecrolimus, naar aanleiding van post-marketingrapporten (www.fda.gov). Gewaarschuwd wordt voor een potentieel risico op het ontstaan van carcinomen. De Bruin-Weller en Bruijnzeel-Koomen meldden al dat tacrolimus bij proefdieren huidtumoren kan veroorzaken. De FDA rapporteert over 19 casuïstische mededelingen van lymfomen en huidtumoren die in verband gebracht worden met lokale toediening van tacrolimus. Van tacrolimus was al bekend dat het bij systemisch gebruik huidtumoren en lymfomen kon veroorzaken, doordat het middel de normale afweer tegen het ontstaan van tumoren onderdrukt. Na lokale toepassing van tacrolimus bij kinderen bleek dat in sommige gevallen ook meetbare bloedspiegels gevonden werden die in het bereik vielen van bloedspiegels gemeten na systemische toediening van het middel. Ook met betrekking tot pimecrolimus bestaat bezorgdheid over het risico op huidtumoren. De plaats van de topicale immunomodulerende middelen (TIM’s) lijkt dan ook beperkt door het potentiële risico op huidtumoren en andere tumoren. Duidelijkheid over de exacte grootte van dit risico zal er pas over geruime tijd zijn. De potentiële bijwerkingen van klasse-1- en klasse-2-dermatocorticosteroïden zijn bij een voorzichtig gebruik, conform de richtlijn ‘Dermatocorticosteroïden’ van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO uit 2001, niet heel ernstig. Het zou dan ook onverstandig zijn deze dermatocorticosteroïden op grote schaal te vervangen door middelen met een klein, maar reëel risico op ernstiger bijwerkingen.

J.R. van der Laan
H.J.
Gebben

Groningen, mei 2005,

De Bruin-Weller en Bruijnzeel-Koomen (2005:1096-100) concluderen dat tacrolimus en pimecrolimus een belangrijke aanwinst zijn bij de behandeling van gering tot matig eczeem. Hier wil ik graag een aantal kanttekeningen bij plaatsen. Gezien het ontbreken van vergelijkend onderzoek van pimecrolimus met steroïden uit klasse 1 en 2 is er feitelijk geen uitspraak te doen over verschillen in eigenschappen en de betekenis daarvan voor de plaatsbepaling.1 Natuurlijk is een belangrijk voordeel van deze middelen dat ze geen huidatrofie geven en geen invloed hebben op de bijnierschorsfunctie, maar deze effecten treden nu juist met name op bij de steroïden uit de hogere klassen, bij langdurige toepassing of grote oppervlakken. Voor tacrolimus is er wel vergelijkend onderzoek met steroïden uit klasse 1 en 2 voorhanden en kan er wel een uitspraak worden gedaan. Anders dan wat de Commissie Farmaceutische Hulp in haar advies stelt, lijkt het toepassen van tacrolimus bij ernstig eczeem weinig zinvol gezien het feit dat de effectiviteit vergelijkbaar is met een klasse-2-corticosteroïd.2

De auteurs tekenen aan dat er nog weinig gegevens zijn over langetermijneffecten, met name wat betreft de UV-carcinogenese. Ik ben het hier geheel mee eens. Een aantal dagen na de aanvaarding van het bewuste artikel zijn er ‘Alerts’ uitgegaan van de FDA betreffende potentiële carcinogeniteit van tacrolimus en pimecrolimus (www.fda.gov).3 Tot december 2004 had de FDA 19 meldingen ontvangen die in verband worden gebracht met tacrolimus, waarvan 3 bij kinderen, en 10 die in verband worden gebracht met pimecrolimus, waarvan 4 bij kinderen. Het ging hier niet alleen om maligniteiten van de huid, maar ook om lymfoom. Na lokale toediening kunnen systemische bloedspiegels worden gemeten die bij kinderen zelfs zo hoog kunnen zijn als bij volwassenen na orale toediening. Deze gegevens, in combinatie met het werkingsmechanisme en het feit dat ook in dierstudies carcinogeniteit is aangetoond, heeft de FDA doen besluiten deze waarschuwing uit te doen gaan. De European Medicines Agency (EMEA) en het College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG) hebben nog niet gereageerd.

Het lijkt me verstandig om terughoudend te zijn met deze middelen tot er meer duidelijkheid is. Het EMEA en CBG zouden die kunnen geven. Wanneer men toch een topicaal immunosuppressivum wil voorschrijven, dient de voorkeur uit te gaan naar tacrolimus. Bij kinderen moet men zich afvragen of de voordelen van voorschrijven nog wel opwegen tegen de risico’s.

H.J. Gebben
Literatuur
  1. College voor zorgverzekeringen (CVZ). CFH-advies pimecrolimus. Farmacotherapeutisch kompas 2005. Diemen: CVZ; 2005.

  2. College voor zorgverzekeringen (CVZ). CFH-advies tacrolimus. Farmocotherapeutisch kompas 2005. Diemen: CVZ; 2005.

  3. Huidkanker door nieuwe eczeemmiddelen. Pharm Weekbl 2005;140:623.

M.S.
de Bruin-Weller

Utrecht, juni 2005,

Wij hebben de reacties van collega’s Gebben en Van der Laan met interesse gelezen. Gebben ondersteunt onze conclusies ten aanzien van de plaatsbepaling van de topicale immunosuppressiva, namelijk de behandeling van licht tot matig ernstig eczeem. Daarnaast wordt in de reactie gesproken over de waarschuwing die is uitgegaan van de FDA betreffende de potentiële carcinogeniciteit van lokale applicatie van tacrolimus en pimecrolimus. In de VS is de afgelopen maanden inderdaad ophef ontstaan naar aanleiding van een rapport van de FDA. In dit rapport worden 30 gevallen van verschillende soorten kanker (met name huidkanker en lymfomen) besproken, bij zowel volwassenen als kinderen, die mogelijk gerelateerd zijn aan het gebruik van tacrolimus en pimecrolimus. Een aantal kanttekeningen is onzes inziens hierbij van belang.

Het is belangrijk zich te realiseren dat de betreffende middelen zelf geen kanker veroorzaken; door de immunosuppressieve werking van deze middelen is de kans op het ontstaan van kanker theoretisch vergroot. Dit zou met name zo zijn wanneer de betrokken middelen in sterke mate in het bloed zouden komen. Vele studies hebben aangetoond dat bij het gebruik van zowel tacrolimus als pimecrolimus deze middelen niet tot nauwelijks terug te vinden zijn in het bloed.

De tijdsrelatie tussen het gebruik van tacrolimus en pimecrolimus en het ontstaan van kanker, zoals genoemd in het rapport, is zeer wisselend. In een aantal gevallen is deze tijdsperiode zo kort (bijvoorbeeld 2 weken), dat het biologisch onmogelijk is dat er een relatie bestaat. Bij de gevallen van huidkanker komt de plaats van de huidkanker lang niet altijd overeen met de plaats van de toepassing van de betreffende zalven. Het optreden van kanker zou dus alleen verklaard kunnen worden doordat de middelen in sterke mate in de bloedbaan aanwezig zouden zijn en, zoals dat al is opgemerkt, is dit in studies nooit aangetoond.

Het is belangrijk zich te realiseren dat het gaat om 30 gerapporteerde gevallen van kanker, terwijl betrokken middelen circa 15 miljoen maal voorgeschreven zijn in de VS.

Het statistisch vaker vóórkomen van lymfomen bij kinderen die behandeld werden met tacrolimus of pimecrolimus, zoals beschreven in het FDA-rapport, is uiteraard zorgelijk. Dit effect is ook alleen te verklaren wanneer de medicamenten in grote hoeveelheden in het bloed zouden voorkomen, terwijl dit, zoals eerder vermeld, niet in studies is aangetoond.

De conclusie van het FDA-rapport is dat er onvoldoende aanwijzingen zijn voor een directe relatie tussen het gebruik van tacrolimus en pimecrolimus en het optreden van kanker. Het is echter wel nodig om alert te blijven. Voor de Nederlandse situatie geldt naar onze mening dat er op dit moment nog onvoldoende bewijzen zijn om het gebruik van tacrolimus en pimecrolimus te veranderen. Een goede registratie van bijwerkingen is uiteraard wel essentieel. Ook is het aan te raden vóór de start met immunosuppressieve medicatie, zowel lokaal als oraal, de huid goed te controleren op reeds aanwezige (pre)maligne huidafwijkingen, aangezien deze plekken soms aangezien worden voor eczeemplekken. Daarnaast is regelmatige controle van de lymfeklieren, voorafgaande en tijdens immunosuppressieve behandeling, te adviseren. Tijdens het gebruik van immunosuppressieve medicatie wordt aangeraden blootstelling aan grote hoeveelheden zonlicht te vermijden.

In een recente brief aan het Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology waarschuwen Japanse onderzoekers voor het gebruik van tacrolimus, in het bijzonder bij kinderen en op onbedekte delen van het lichaam, zoals het gezicht.1 Deze waarschuwing is voornamelijk gebaseerd op eigen onderzoeksgegevens, waarbij gebruik is gemaakt van een chemisch carcinogenesemodel in de muis.2 Deze gegevens zijn echter moeilijk te extrapoleren naar de mens.

Geconcludeerd kan worden dat er grote behoefte bestaat aan goed opgezette studies naar het effect van langdurige lokale immunosuppressieve behandeling (met zowel lokale corticosteroïden als topicale immunosuppressiva) op de UV-carcinogenese bij de mens.

M.S. de Bruin-Weller
C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen
Literatuur
  1. Niwa Y, Nasr I. Are we starting to induce skin cancer in order to avoid topical steroids? J Eur Acad Dermatol Venereol 2005;19:387-9.

  2. Niwa Y, Terashima T, Sumi H. Topical application of the immunosuppressant tacrolimus accelerates carcinogenesis in mouse skin. Br J Dermatol 2003;149:960-7.