Toevoeging van lithium aan de medicatie bij depressies die resistent zijn tegen behandeling met tricyclische antidepressiva

Klinische praktijk
P. Naarding
W.W. van den Broek
J.A. Bruijn
P. Moleman
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1995;139:574-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Bij 2 vrouwen, 51 en 65 jaar oud, met depressies die resistent waren tegen behandeling met tricyclische antidepressiva, werd lithium aan de medicatie toegevoegd. Dit is een waardevolle behandelingsmogelijkheid gebleken. Lithiumtoevoeging is in een psychiatrische kliniek eenvoudig en snel uitvoerbaar, mits rekening wordt gehouden met interacties en bijwerkingen. De respons is in een groot aantal gevallen goed, waarbij soms een snelle, mogelijk niet van de spiegel afhankelijke reactie wordt gezien, maar in andere gevallen een zich in de loop van enkele weken uitbreidende gunstige reactie. Tot op heden is niet duidelijk of er bepaalde subgroepen patiënten zijn die beter op dit alternatief zullen reageren dan andere. Het is raadzaam bij elke patiënt een gebruikelijke lithiumspiegel tot stand te brengen.

Inleiding

Over de definitie van therapieresistente depressie bestaan in de literatuur veel controversen.1 Wij verstaan eronder: een depressie in engere zin met vitale kenmerken volgens de DSM-III-R-criteria die niet of onvoldoende verbetert ondanks behandeling met een tricyclisch antidepressivum gedurende minimaal 4 weken met adequate serumspiegels. Het gaat in onze situatie om een klinische behandeling, waarbij serumspiegelbepaling routine is. Van slechts 5 tricyclische antidepressiva zijn betrouwbare en goed gedocumenteerde werkzame serumspiegels vastgesteld. Als er in de klinische situatie sprake is van therapieresistente depressie zijn er verschillende alternatieven te overwegen, namelijk overstappen op een modern antidepressivum (een selectieve serotonine-heropnameremmer), op een klassieke mono-amine-oxidase (MAO)-remmer, of op toevoeging van schildklierhormoon aan de medicatie. Bij een psychotische depressie kan men een neurolepticum toevoegen, of, afhankelijk van de ernst van het beeld, overgaan tot elektroconvulsieve therapie (ECT). Daarnaast is toevoeging van lithium aan de behandeling met het tot dan toe niet effectieve tricyclische antidepressivum naar onze ervaring een waardevol alternatief, en deze behandelingsmethode wordt in toenemende mate verkozen boven de eerder genoemde alternatieven.12

Gezien dit toenemende, meestal klinische gebruik van lithiumtoevoeging willen wij in dit artikel de praktische gang van zaken aan de hand van twee patiëntenvoorbeelden nader toelichten en vervolgens ingaan op de voor- en nadelen die aan dit behandelingsalternatief vastzitten. Onze behandelingsstrategie berust vooral op onze klinische ervaring; in dit artikel zullen wij onze keuze beargumenteren.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 51-jarige vrouw, werd opgenomen wegens klachten van gespannenheid en sombere stemming. Sinds anderhalf jaar was zij zich in toenemende mate zorgen gaan maken over haar gezondheid. Bij opname was zij bang kanker te hebben. Kort geleden had zij pijn in de rug en schouders gekregen en zij vreesde dat ‘het proces’ zich aan het uitzaaien was. Aanvullende onderzoeken via de huisarts konden haar niet geruststellen. Door de angst en de spanning kon zij haar werkzaamheden thuis en op het werk maar zeer ten dele volbrengen.

De psychiatrische voorgeschiedenis was blanco, evenals de familieanamnese. Bij algemeen internistisch en neurologisch lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen vastgesteld. Ook de uitslagen van aanvullend laboratoriumonderzoek (aangaande elektrolyten, nier- en leverfuncties, glucose, thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) en lues-antistoffen) waren niet afwijkend.

Bij psychiatrisch onderzoek zagen wij een goed verzorgde vrouw die er conform haar kalenderleeftijd uitzag. Zij maakte een gespannen indruk, de psychomotoriek was niet duidelijk geremd of geagiteerd. Het bewustzijn was helder, de oriëntatie ongestoord. Er waren depersonalisatieklachten. Het denken was qua vorm ongestoord, ook het tempo leek normaal. Wat de inhoud betreft waren er achtervolgings- en betrekkingsideeën. Tevens waren er hypochondrische wanen. Patiënte zei geen hallucinaties te hebben. De stemming leek somber, het affect moduleerde slechts weinig. Er waren af en toe suïcidale gedachten, echter geen concrete plannen. Diverse kenmerken van vitale depressie waren aanwezig: vroeg ontwaken, verminderde eetlust, gewichtsdaling (11 kg in 6 maanden), dagschommelingen en een totale anesthesie van het gevoelsleven (anhedonie). De patiënte had geen last van obstipatie, wel van een droge mond en van in- en doorslaapstoornissen.

Tijdens de medicatievrije observatieperiode, welke 1 week duurde, werd de diagnose ‘depressie in engere zin met vitale kenmerken’ gesteld. De vrouw kreeg het tricyclische antidepressivum imipramine toegediend op geleide van de bloedspiegel (de streefwaarde van imipramine en ook van desipramine ligt tussen 200 en 300 µgl). Hierop trad een lichte verbetering in: de patiënte was minder gespannen, was spraakzamer en vertoonde wat meer mimiek. De sombere gevoelens bleven echter en ook de angst voor een ziekte. Na 6 weken adequate serumspiegels met imipramine 200 mgdag (spiegels tussen 263 en 292 µgl) werd gestart met lithiumtoevoeging, eveneens op geleide van de bloedspiegels. Binnen 1 week knapte de vrouw zichtbaar op. Zij gaf dit zelf ook aan en merkte vooral op dat zij ‘haar gevoel’ weer terugkreeg. Zo kon zij voor het eerst weer echt genieten.

De lithiumspiegels varieerden van 0,23 tot 0,91 mmoll; de patiënte knapte reeds op voordat de eerste lithiumspiegel bekend was (deze bedroeg 0,23 mmoll). De totale behandelingsduur bedroeg 9 weken; de vrouw kon hersteld ontslagen worden.

Patiënt B, een 65-jarige vrouw, werd eveneens opgenomen met klachten van gejaagdheid en een sombere stemming. Sinds 2 jaar voelde zij haar gezondheid steeds verder achteruitgaan; zij kreeg last van allerhande lichamelijke klachten. Haar echtgenoot had kort voordat zij werd opgenomen een bypass-operatie ondergaan in verband met postinfarct-angina pectoris. Sinds enkele weken woonde het echtpaar om deze reden in een serviceflat, waar de vrouw maar moeilijk kon wennen. Zij kon het huishouden niet meer aan, zat de hele dag maar wat op een stoel en voelde zich nerveus en gespannen.

De psychiatrische voorgeschiedenis was blanco. De familie-anamnese vermeldde dat een broer van de patiënte zich op 52-jarige leeftijd had gesuïcideerd. Bij het algemeen oriënterend internistisch en neurologisch lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. Het aanvullend laboratoriumonderzoek (aangaande elektrolyten, nier- en leverfuncties, glucose, TSH en lues-antistoffen) gaf geen afwijkende uitslagen.

Bij het psychiatrisch onderzoek zagen wij een redelijk verzorgde vrouw, iets ouder ogend dan men bij haar kalenderleeftijd zou verwachten. Zij maakte een gespannen, wat gejaagde indruk en huilde vrijwel onafgebroken. Het bewustzijn was helder, de oriëntatie ongestoord. De psychomotoriek was niet duidelijk gestoord. Er waren geen psychotische verschijnselen. Het denken was qua vorm en inhoud ongestoord. De stemming was somber, er waren geen ideeën of plannen omtrent suïcide. Er waren enkele vitale kenmerken aanwezig: vroeg ontwaken, dagschommelingen en anhedonie. De eetlust was normaal, het gewicht onveranderd. De vrouw had geen last van obstipatie of van een droge mond. Wel had zij in- en doorslaapproblemen en was haar slaapbehoefte overdag toegenomen. Na een korte observatieperiode, waarin de diagnose ‘depressie in engere zin met enkele vitale kenmerken’ werd gesteld, kreeg zij het tricyclische antidepressivum imipramine toegediend op geleide van de bloedspiegel. Uiteindelijk bleek een dosering van 175 mg dag voldoende (die hoeveelheid gaf spiegels tussen 201 en 239 µgl). Het psychiatrische beeld verbeterde in 2 à 3 weken iets; de patiënte voelde zich rustiger, sliep beter en huilde minder. Wel gaf zij aan nog steeds bang te zijn om nooit meer de oude te worden. Ook waren er nog steeds duidelijke dagschommelingen. Na 4 weken imipraminetherapie met adequate serumspiegels werd dan ook besloten tot toevoegen van lithium, eveneens op geleide van de bloedspiegel, welke varieerde van 0,72 tot 0,79 mmoll. In de loop van de daaropvolgende weken zette het herstel langzaam maar zeker door, en patiënte kon uiteindelijk na 4 weken lithiumtoevoeging in goede toestand naar huis.

Beschouwing

Indien tijdens de medicatievrije observatieperiode van 1 à 2 weken de diagnose ‘depressie in engere zin met vitale kenmerken’ volgens DSM-III-R wordt gesteld, wordt in onze kliniek gestart met een klassiek tricyclisch antide pressivum waarvan betrouwbare therapeutische bloedspiegels bekend zijn en waarvan de effectiviteit is bewezen. Op geleide van de serumspiegels wordt de juiste dosering vastgesteld. Gedurende minimaal 4 weken wordt de patiënt bij deze dosering geobserveerd.

Indien er binnen minimaal 4 weken na het bereiken van een adequate spiegel geen of onvoldoende respons op de therapie wordt gezien, gaan wij over op lithiumtoevoeging. Uit de literatuur blijkt dat soms 6 weken gewacht wordt op het effect van een antidepressivum. Tussentijds wordt dan vaak de dosering op geleide van de bijwerkingen of de serumspiegel verhoogd bij het uitblijven van effect. Daar wij bij patiënten direct naar een adequate spiegel streven en het meestal ook enige tijd kost om die te bereiken, menen wij dat 4 weken adequate serumspiegel lang genoeg is om het effect van het middel te beoordelen. Lithiumtoevoeging is een waardevol alternatief gebleken, gezien de vele meldingen uit de literatuur over de effectiviteit.2-4 Op basis van twee dubbelblinde onderzoeken met controlegroep en twee andere gecontroleerde onderzoeken bestaat de indruk dat lithiumtoevoeging kan leiden tot herstel bij 50-60 van de patiënten die niet op het tricyclische antidepressivum hebben gereageerd.14-6

Er zijn grofweg 3 reacties van patiënten op lithiumtoevoeging bij therapieresistente depressie: geen respons, en daarnaast twee vormen van ‘goede’ respons, zoals in de beide patiëntenvoorbeelden beschreven, namelijk enerzijds een verbetering van de toestand binnen enkele dagen na de start met lithium en anderzijds een veel geleidelijker verbetering.3-7

Bij lithiumtoevoeging zijn er twee verschillende farmacodynamische mechanismen mogelijk. In de eerste plaats kan er echte augmentatie (versterking van het therapeutisch effect) zijn. Hieraan denkt men vooral bij de groep patiënten met snelle respons: het biologische effect van het antidepressivum wordt bij hen door lithium versterkt. In vitro en bij proefdieren is een toegenomen gevoeligheid van postsynaptische serotonerge receptoren in de frontale delen van de hersenen door langdurige behandeling met tricyclische antidepressiva aangetoond. Bij dierexperimenteel onderzoek is eveneens gebleken dat lithium al snel na aanvang van de toediening een toename van de afgifte en (of) van de presynaptische synthese van serotonine veroorzaakt.3 De toevoeging van lithium kan zo een manie luxeren.2 Tevens is bij toevoeging van lithium aan tricyclische antidepressiva toxiciteit beschreven zonder dat de lithiumspiegels te hoog waren.6 Overigens is nooit aangetoond dat door lithiumtoevoeging de spiegel van het antidepressivum verandert, zodat een farmacokinetisch mechanisme vrijwel is uitgesloten.36

In de tweede plaats – en daaraan denkt men bij de groep patiënten met latere respons – kan het primair antidepressieve effect van lithium een rol spelen, hetwelk alleen of in combinatie met het effect van het tricyclische antidepressivum tot herstel leidt. Het feit dat respons soms pas na weken met een adequate lithiumspiegel optreedt, pleit voor deze hypothese.

Toediening van lithium als monotherapie is effectief gebleken bij depressies in het kader van een bipolaire (manisch-depressieve) stoornis, maar ook bij unipolaire depressies. In twee onderzoeken wordt gesuggereerd dat lithiumtoevoeging vooral effectief is bij patiënten met een psychotische depressie.68 Daarentegen beschrijft Dé Montigny, die veruit het meeste onderzoek verricht heeft naar de waarde van lithiumtoevoeging bij therapieresistente depressies, vooral een gunstig effect bij patiënten met alleen unipolaire depressies.3

Lingjaerde et al. voerden een van de weinige placebogecontroleerde onderzoeken uit.7 In hun patiëntengroep kwamen zowel uni- als bipolaire depressies voor en zij vonden geen verschil in effect. Geconcludeerd kan worden dat er geen verschil is vastgesteld in effectiviteit van lithiumtoevoeging bij bipolaire en bij unipolaire affectieve stoornissen. Of lithiumtoevoeging vooral effectief is bij psychotische depressies moet nog nader onderzocht worden.

Slechts Joffe et al. hebben enkele klinische graadmeters gevonden die een slechte respons op augmentatie zouden voorspellen, te weten slapeloosheid en gewichtsverlies.9 Deze uitkomst zal echter nog herhaald dienen te worden in een prospectief onderzoek met déze bevindingen als specifieke vragen. In geen van de andere tot nu toe gepubliceerde onderzoeken betreffende de respons op lithiumtoevoeging is er een verschil aangetroffen tussen het symptomenbeeld van patiënten met en patiënten zonder respons. Ook Joyce en Paykel schreven in een overzichtsartikel dat er geen klinische, demografische of biologische kenmerken zijn aan te wijzen die lithiumtoevoeging meer of minder zouden rechtvaardigen.10

Een andere belangrijke vraag die nog moet worden beantwoord betreft de na te streven lithiumspiegel. Bij de behandeling in de acute fase van een manie of een depressie in het kader van een bipolaire stoornis streeft men een bloedspiegel van 0,8-1,2 mmoll na. Het ligt voor de hand deze ook aan te houden in het geval van lithiumtoevoeging als behandeling van de therapieresistente depressie. Gezien de soms snelle reacties op de lithiumtoevoeging, bij vaak nog lage spiegels, zijn er ook stemmen opgegaan om de behandeling meer als een kortdurende, inductieve te zien, waarbij lithium slechts enkele dagen – maximaal 1 week – wordt gegeven.3 Toch lijkt dit geen juiste strategie, daar uit een in 1993 gepubliceerd onderzoek blijkt dat een goede dosering en dus ook een goede spiegel de beste garantie vormt voor een goede respons op lithiumtoevoeging.6 Deze adequate dosering en spiegel moeten minstens 3 weken duren; pas als dan nog geen verbetering optreedt, kan de lithiumtoevoeging gestaakt worden. Indien de lithiumtoevoeging wel effectief is en dan gestaakt wordt, blijft het herstel bij sommige patiënten gehandhaafd, terwijl bij anderen een recidief optreedt. Het lijkt dan ook verstandig de toediening van lithium samen met het antidepressivum te continueren, om vervolgens op geleide van het psychiatrisch beeld beide middelen één voor één voorzichtig af te bouwen, meestal pas na een half jaar, te beginnen met het lithium. Het zou de moeite waard zijn te onderzoeken of een snelle respons op lithiumtoevoeging (echte augmentatie) inderdaad voorkomt en of de behandeling met lithium in dat geval niet na korte tijd, bijvoorbeeld 1 maand, afgebouwd kan worden.

In ons ziekenhuis heeft lithiumtoevoeging zoals gezegd de voorkeur boven de andere genoemde alternatieven bij de behandeling van therapieresistente depressies. Het belangrijkste voordeel is de snelle toepassing en de mogelijk grote effectiviteit, hoewel wij ons realiseren dat lithiumtoevoeging als tweede keus nog maar weinig in wetenschappelijk onderzoek is vergeleken met alternatieven. Er dient natuurlijk ook goed op interacties en bijwerkingen gelet te worden.11

Literatuur
  1. Nolen WA, Haffmans J. Treatment of resistant depression.Review on the efficacy of various biological treatments, specifically inmajor depression resistant to cyclic antidepressants review. IntClin Psychopharmacol 1989;4:217-28.

  2. Austin MPV, Souza FGM, Goodwin GM. Lithium augmentation inantidepressant-resistant patients. A quantitative analysis. Br J Psychiatry1991;159:510-4.

  3. Dé Montigny C, Cournoyer G, Morisette R, LangloisR, Caille G. Lithium carbonate addition in tricyclic antidepressant-resistantunipolar depression. Correlations with the neurobiologic actions of tricyclicantidepressant drugs and lithium ion on the serotonin system. Arch GenPsychiatry 1983;40:1327-34.

  4. Schöpf J, Baumann P, Lemarchand T, Rey M. Treatmentof endogenous depressions resistant to tricyclic antidepressants or relateddrugs by lithium addition. Results of a placebo-controlled double-blindstudy. Pharmacopsychiatry 1989;22:183-7.

  5. Price LH, Charney DS, Heninger GR. Variability of responseto lithium augmentation in refractory depression. Am J Psychiatry1986;143:1387-92.

  6. Stein G, Bernadt M. Lithium augmentation intricyclic-resistant depression. A controlled trial using lithium in low andnormal doses. Br J Psychiatry 1993;162:634-40.

  7. Lingjaerde O, Edlund AH, Gormsen CA, Gomries CG, HaugstadA, Hermann IL, et al. The effects of lithium carbonate in combination withtricyclic antidepressants in endogenous depression. A double-blind,multicenter trial. Acta Psychiatr Scand 1974;50:233-42.

  8. Nelson JC, Mazure CM. Lithium augmentation in psychoticdepression refractory to combined drug treatment. Am J Psychiatry1986;143:363-6.

  9. Joffe RT, Levitt AJ, Bagby RM, MacDonald C, Singer W.Predictors of response to lithium and triiodothyronine augmentation ofantidepressants in tricyclic non-responders. Br J Psychiatry 1993;163:574-8.

  10. Joyce PR, Paykel ES. Predictors of drug response indepression review. Arch Gen Psychiatry 1989;46:89-99.

  11. Moleman P. Lithium. In: Moleman P, redacteur. Praktischepsychofarmacologie. 2e herziene druk. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum,1992:124-70.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Psychiatrie, Dr. Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam.

P.Naarding, assistent-geneeskundige; W.W.van den Broek en J.A. Bruijn, psychiaters.

Moleman Research, Amerongen. Dr.P.Moleman, farmacoloog.

Contact P.Naarding

Gerelateerde artikelen

Reacties