Toepassing van fumaarzuurderivaten bij psoriasis

Zie ook het artikel op bl. 2387.

Psoriasis in uitgebreidere vorm is zonder twijfel een ernstige aandoening, waarbij in ieder geval het beloop, maar vaak ook het behandelingsresultaat zeer individueel bepaald kan zijn. Bij de reeds langer gebruikte uitwendige middelen (o.a. teerpreparaten, ditranol, corticosteroïden) en algemene behandeling (methotrexaat, PUVA-therapie, retinoïden), zijn vooral de laatste jaren nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van deze erfelijke huidziekte gekomen. Naast het onderzoek naar toepassingen van ciclosporine en vitamine D en derivaten daarvan, moet de mogelijke effectiviteit van fumaarzuurderivaten bij dit ziektebeeld de aandacht krijgen.1-4

De directe reden dat steeds naar nieuwe mogelijkheden voor behandeling wordt gezocht ligt voor de hand. Een wijze van behandelen die ook na beëindiging van de behandeling zelf het beloop van psoriasis langdurig gunstig beïnvloedt, is nog niet gevonden. Uitwendig toe te passen middelen hebben, zelfs indien ze effectief zijn, het nadeel dat applicatie vaak gedurende een lange periode meerdere keren per dag moet plaatsvinden. Varianten van lichttherapie (o.a. PUVA, UV-B) eisen tijdrovend bezoek aan centra die met de benodigde apparatuur zijn uitgerust. Medicamenten die per os worden toegediend hebben het voordeel van eenvoudig gebruik, maar kunnen naast hinderlijke subjectieve neveneffecten ernstige bijwerkingen hebben, vooral bij voortgezet gebruik en onvoldoende begeleiding. Bijwerkingen kunnen voor de arts aanleiding zijn de behandeling te staken, terwijl patiënten op dat moment soms juist ervaren dat de psoriasis door het middel vermindert. Patiënten willen van de huidziekte af, terwijl het beste resultaat dat bereikt kan worden vrijwel steeds is dat de huid in een ‘zo aanvaardbaar mogelijke’ staat wordt gebracht. Voor veel patiënten is dit feit slechts moeilijk of niet te aanvaarden.

Suppletie met stoffen die nodig zijn voor biologisch functioneren en die het menselijk lichaam eigen zijn, zoals fumaarzuur, aangevuld met een eliminatiedieet,5 is een behandeling die door veel patiënten als een vorm van natuurgeneeswijze wordt beschouwd en daarom voor hen aantrekkelijk is. Dit verklaart mede dat reeds voordat onderzoek naar het werkingsmechanisme en wetenschappelijke toetsing van het effect van deze stoffen plaats kon vinden, toepassing van fumaarzuurderivaten ook in ons land al enthousiast ontvangen werd bij een waarschijnlijk niet onbelangrijke groep van psoriasispatiënten. De behandeling met fumaarzuurderivaten als nieuw te onderzoeken mogelijkheid binnen de dermatologie heeft daardoor aanvankelijk een andere weg gevolgd dan de meeste behandelingswijzen, die reeds in het therapeutisch arsenaal zijn opgenomen of die, vóór hun (mogelijke) registratie, nog experimenteel worden onderzocht.

Het aantal patiënten dat fumaarzuurderivaten gedurende korte of langere tijd heeft gebruikt, is niet bekend, zelfs niet bij benadering. Verschillende patiënten die het behandelingsschema hadden gevolgd zoals aanvankelijk aangegeven voor oraal gebruik van fumaarzuuresters in combinatie met het specifieke aanbevolen dieet,5 meldden een vermindering van hun psoriasis. Bij evaluatie van gegevens die waren verkregen via een enquête in Nederland, gehouden in de periode 1988-1989 bij een relatief grote groep van patiënten (n = 187) die fumaarzuurderivaten hadden gebruikt, bleek echter dat 18 maanden na het begin van de behandeling toch ten minste 110 patiënten de behandeling hadden gestaakt. Naast voor de hand liggende redenen (bijwerking en (of) onvoldoende effect?), kunnen de prijs van het middel op de vrije markt en problemen met de handhaving van het dieet hierbij een grote rol hebben gespeeld. Een bijkomende mogelijkheid is het gebrek aan voldoende medische begeleiding. Mede door de hierboven genoemde ontwikkelingen werd duidelijk dat het onderzoek naar de werkelijke betekenis van fumaarzuurbehandeling via wetenschappelijke toetsing in de daarvoor geschikte centra niet mocht en niet kon achterblijven.

De start van dit onderzoek heeft relatief lang op zich laten wachten, waarschijnlijk niet alleen door gebrek aan kennis van de farmacologische werking, maar ook door het ontbreken van financiële steun van de farmaceutische industrie voor het onderzoek naar de klinische werking van fumaarzuurderivaten.

Verder placebo-gecontroleerd onderzoek naar de effectiviteit van fumaarzuurderivaten bij psoriasis en naar de bijwerkingen ervan is met name in Nederland op gang gebracht. Het onderzoek, waarvan het artikel van Nugteren-Huying et al. elders in dit nummer de resultaten geeft,4 verdient om bovengenoemde redenen lof.

Op basis van de gegevens in dit artikel lijkt het aannemelijk dat fumaarzuurtherapie wel invloed heeft op psoriasis.4 Aangezien bij psoriasis sprake is van een chronisch wisselend en daardoor moeilijk kwantificeerbaar ziektebeeld, blijft onderzoek en de juiste interpretatie ervan moeilijk, vooral bij betrekkelijk kleine groepen patiënten. Afgezien hiervan is nader commentaar op zijn plaats. In het bijzonder de combinatie van mono-ethylfumaarzuur (MEFZ) en dimethylfumaarzuur (DMFZ), met daarbij een dieet, zou na ongeveer 4 maanden gebruik een gunstig effect hebben bij psoriasis. De resultaten die worden gemeld zijn nog niet erg indrukwekkend, vooral gezien het feit dat bij stabiele psoriasis ook met verschillende conventionele uitwendige middelen binnen een termijn van enige maanden soms een belangrijke verbetering kan worden gezien. Jammer is dat geen vervolgonderzoek is verricht, waardoor de klachtenvrije periode na beëindiging van de therapie bij de patiënten niet bekend is.

Gezien de bijwerkingen die kunnen optreden, met name ten aanzien van de nierfunctie,6-8 is de vraag gewettigd of er wel een plaats is voor fumaarzuur bij de behandeling van psoriasis. Bij sommige patiënten werd na enige weken behandeling een niet onbelangrijke stijging van het creatininegehalte in het serum waargenomen, die na staken van de therapie overigens reversibel bleek.8 Bij twee patiënten die voor psoriasis fumaarzuurtabletten hadden gebruikt, ontwikkelde zich zelfs een acute nierinsufficiëntie. De eerste patiënt is opnieuw beschreven.4 Bij de tweede patiënt, die tijdens de behandeling niet gecontroleerd was, herstelde de nierfunctie zich tenslotte niet volledig. Aannemelijk is dat een cytotoxisch effect ten grondslag ligt aan de nefrotoxiciteit van fumaarzuuresters.9 Daar zich bij de andere behandelde patiënten kennelijk geen nierfunctiestoornis ontwikkelde (creatinineklaring), moet rekening gehouden worden met een individuele gevoeligheid voor de toxische effecten van fumaarzuurderivaten. De vraag is of de patiënten die nierfunctiestoornissen kregen, mogelijk een aanvangsdosis gebruikten die te hoog was. Schäfer noemt (naast het ook door Nugteren-Huying et al. gebruikte doseringsschema door middel van Fumaderm forte-tabletten)4 ook een schema met een veel lagere dagelijkse aanvangsdosis, bestaande uit 1 tablet samengesteld uit 30 mg DMFZ en 64 mg MEFZ, waarbij de dosis per week met 1 tablet verhoogd zou moeten worden.35 Een probleem bij controle van de patiënt is dat bij gebruik van de tabletten geen concentraties in het bloed van fumaarzuuresters en metabolieten worden gemeten. De vraag is of in ieder geval in het begin van de behandeling de nierfunctie ook niet frequenter (dan maandelijks) gecontroleerd zou moeten worden.

Uitwendige toepassing van het fumaarzuurderivaat MEFZ is op beperkte schaal door anderen onderzocht, waarbij een wisselend effect op de psoriasis werd waargenomen.610 Ook hierbij dient men rekening te houden met een niet onaanzienlijke mate van resorptie via de huid en invloed op de nierfunctie.6

Een ander eerder genoemd probleem is dat tot op heden de wetenschappelijke basis van de fumaarzuurbehandeling bij psoriasis ontbreekt. De vraag is of men, vóórdat deze basis er is, tot iedere prijs door verder klinisch onderzoek de werking van fumaarzuur moet bewijzen.

De gegevens tot dusver laten mijns inziens toch twee mogelijke conclusies toe. Op de eerste plaats lijkt verder onderzoek gewenst, maar het zal noodzakelijk zijn grotere aantallen patiënten langdurig in een gecontroleerde trial te nemen, waarbij in ieder geval niet-toxische doses worden gebruikt. Strikte voorwaarde is dat onverwachte ernstige bijwerkingen op de nier kunnen worden voorkomen. Men zal bovendien de klinische werking van fumaarzuurderivaten en die van reeds bestaande conventionele uitwendige behandelingswijzen moeten vergelijken. Verder onderzoek zal ook nodig zijn om inzicht te krijgen in de bijwerkingen, vooral met betrekking tot de nierfunctie en de leverfunctie, op de langere termijn. Op de tweede plaats is, gezien de kans op bijwerkingen waarvan de gevolgen irreversibel zijn, een uitdrukkelijke waarschuwing tegen ongecontroleerd gebruik van fumaarzuurderivaten door psoriasispatiënten op zijn plaats.