Acute nierinsufficiëntie bij patiënten behandeld met fumaarzuuresters wegens psoriasis

J.I. Roodnat
M.H.L. Christiaans
W.M. Nugteren-Huying
J.G. van der Schroeff
P.C. Chang
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 1989;133:2623-6
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Wij onderzochten vier vrouwen die wegens psoriasis een behandeling met fumaarzuuresters hadden ondergaan. Twee vrouwen kregen acute nierinsufficiëntie tijdens deze behandeling. Bij de ene patiënte was de histologische diagnose acute tubulusnecrose; haar nierfunctie was na 4 maanden volledig hersteld. Het nierbiopt van de andere patiënte liet een tubulo-interstitiële nefritis zien, misschien als reactie op een doorgemaakte acute tubulusnecrose. Haar nierfunctie was na 9 maanden onvolledig hersteld.

Bij de twee andere vrouwen ontstond nierfunctieverslechtering en proteïnurie tijdens behandeling met fumaarzuur. Ook dit beeld was bij één patiënte volledig en bij de andere onvolledig reversibel na beëindiging van de fumaarzuurtherapie.

Er wordt een overzicht gegeven van de literatuur en er wordt een vergelijking gemaakt met het maleïnezuurmodel bij ratten.

Er bestaat in toenemende mate belangstelling voor de behandeling van patiënten met psoriasis met de van fumaarzuur afgeleide esters mono-ethylfumaarzuur (MEFZ) en dimethylfumaarzuur (DMFZ). Alhoewel deze stoffen een duidelijke werkzaamheid lijken te hebben, blijken ze niet vrij van ernstige bijwerkingen te zijn.23 In dit artikel beschrijven wij 4 patiënten die tijdens behandeling met fumaarzuuresters ernstige nierfunctiestoornissen kregen.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 36-jarige vrouw, werd wegens psoriasis gedurende 2 weken behandeld in een kliniek voor natuurgeneeskunde met zalven, baden en tabletten met verschillende fumaarzuuresters in onbekende dosering. Na het verlaten van de kliniek werd zij nog gedurende 2 weken met fumaarzuurderivaten bevattende zalven en baden, en met tabletten van een combinatie van DMFZ en MEFZ behandeld. De orale dosering was volgens protocol per 2 weken verhoogd en uiteindelijk gebruikte zij 6 tabletten per dag van 120 mg DMFZ, en bedroeg de hoeveelheid calcium-, magnesium- en zinkzouten van MEFZ respectievelijk 87, 5 en 3 mg per tablet. In die periode gebruikte patiënte behoudens norethisteron geen andere geneesmiddelen. De voorgeschiedenis vermeldde een pyelonefritis in 1972. In de 6e week van de behandeling ontwikkelde zich algemene malaise, misselijkheid, braken en later ook koorts tot 39°C. Patiënte beëindigde de fumaarzuurtherapie en werd door de huisarts gedurende 4 dagen vóór opname in het ziekenhuis behandeld met 3 x 375 mg amoxicilline per dag wegens leukocyturie.

Bij opname in het ziekenhuis maakte patiënte een zieke indruk, haar lichaamstemperatuur was 37,7 °C en zij bleek 6 kg te zijn afgevallen tot 52 kg bij een lichaamslengte van 178 cm. De nierloge links was slagpijnlijk en er waren uitgebreide psoriatiforme laesies. Enkele relevante laboratoriumbevindingen staan vermeld in de tabel. De directe Coombsreactie was negatief. De indirecte Coombsreactie was positief, waarbij anti-Lewis-a-antilichamen aantoonbaar waren. (Na herstel bleven deze aanwezig.) De ANF- en Rose-latexreactie waren negatief. Het complementprofiel was normaal. De urinekweken op banale micro-organismen waren negatief. Bij echografie van de nieren werden beiderzijds een normale niergrootte en schors-mergverhouding gevonden zonder tekenen van stuwing. Een nierbiopt, verkregen 8 dagen na opname, toonde normale glomeruli, uitgebreide tubuluscelnecrose met débris in de lumina en een uitgebreid interstitieel, voornamelijk rondkernig infiltraat met enkele eosinofiele granulocyten (figuur 1). In het voor immunofluorescentie bewerkte materiaal werden geen glomeruli aangetroffen. In tubuli, vaten en interstitium werden geen afzettingen van immunoglobulinen of complementcomponenten gevonden.

Tijdens de eerste 3 weken van opname had zij wisselende koorts, tot 40,4°C. Herhaalde bloed- en urinekweken waren negatief. Gedurende de eerste 5 dagen van opname bestond oligurie van 100-250 ml per dag. Vanaf opname was hemodialyse noodzakelijk. Na 2 weken was de nierfunctie in voldoende mate hersteld zodat deze behandeling beëindigd kon worden. Na 9 maanden was de creatinineklaring 56 mlmin.

Patiënt B, een 23-jarige vrouw, werd wegens psoriasis gedurende 4 weken voor opname behandeld met de calcium-, magnesium- en zinkzouten van MEFZ respectievelijk 203, 5 en 3 mg per tablet in een wekelijks opklimmende dosering van 1 tot 4 tabletten per dag. Dit gebeurde in het kader van een onderzoeksprotocol. In de tweede week van behandeling kreeg patiënte sinusitisklachten, waarvoor zij door de huisarts werd behandeld met doxycycline. Zij hield echter veel klachten van hoofdpijn en keelpijn, kort daarop gevolgd door misselijkheid, braken en geleidelijk progressieve, krampende pijn rondom de navel en in beide zijden. In die periode had zij een koude rilling gehad, maar er was geen lichaamstemperatuur gemeten. Een dag voor opname had zij zelf de medicatie beëindigd.

Bij onderzoek was er duidelijk slagpijn in beide nierloges. Patiënte had een lichaamstemperatuur van 37,2°C en behoudens de betrekkelijk rustig uitziende psoriasis werden geen afwijkingen gezien. Een deel van het laboratoriumonderzoek staat vermeld in de tabel. De directe en indirecte Coombsreacties waren negatief. Het haptoglobinegehalte in het serum was normaal. In de urine was geen vrij hemoglobine aantoonbaar. De ANF en Rose-latexreactie waren negatief. Het complementprofiel was normaal. Echografie van de nieren liet beiderzijds een normale niergrootte zien met hyperreflexie van de schors. Een nierbiopt verkregen 3 dagen na opname liet behalve 15 geheel normale glomeruli, diffuse necrose zien van tubulusepitheelcellen met verspreid een mitosefiguur, terwijl interstitieel infiltraat en fibrose geheel afwezig waren (figuur 2). Immunofluorescentie van glomeruli, vaten en interstitium leverde geen afwijkingen op. Alhoewel het creatininegehalte in het serum eerst nog bleef stijgen tot 1778 µmoll, is dank zij het ontbreken van uremische complicaties nierfunctievervangende behandeling niet nodig geweest. Na 4 maanden was de creatinineklaring 100 mlmin.

Patiënt C, een 38-jarige vrouw, werd wegens psoriasis volgens protocol behandeld met gemiddeld 2 tabletten per dag van dezelfde samenstelling als bij patiënt A. Twee weken na aanvang van de therapie werd zij ziek, met algehele malaise, buikkrampen, diarree en rugpijn. Het laboratoriumonderzoek staat vermeld in de tabel. De medicatie werd gedurende 1 week stopgezet, waarop haar klachten verdwenen en de laboratoriumbevindingen weer normaal werden. Vijf weken na hervatten van de therapie kreeg patiënte dezelfde klachten als tevoren.

Bij onderzoek zag zij er vermagerd en ziek uit met een lichaamstemperatuur van 39,5°C en een lichaamsgewicht van 49,5 kg. Behoudens beiderzijds licht slagpijnlijke nierloges werden bij onderzoek geen evidente afwijkingen gevonden. De resultaten van het hierbij en 6 maanden na het staken van de therapie herhaalde onderzoek staan ook in de tabel.

Patiënt D, een 28-jarige vrouw, werd wegens psoriasis eveneens volgens protocol gedurende 3 weken behandeld met tabletten van MEFZ-esters met dezelfde samenstelling als bij patiënt B in een opklimmende dosering van 1 tot 3 tabletten per dag. Zij staakte het medicijngebruik wegens misselijkheid, braken, duizeligheid, vermoeidheid en flushing. Het laboratoriumonderzoek staat vermeld in de tabel.

Een geringe leukocytose van 12-12,5 X 109l werd bij alle patiënten behalve bij patiënt C gezien. Alleen bij patiënt C bestond een eosinofilie van 23. Bij patiënt A en B, in wier urine naar eosinofiele cellen gezocht is, werden deze niet aangetroffen. De transaminasen waren bij alle patiënten normaal. Na het staken van de therapie bleef het creatininegehalte in het serum van patiënten B, C en D nog even stijgen en het hemoglobinegehalte daalde zoals aangegeven in de tabel.

Beschouwing

De in dit artikel beschreven patiënten A en B kregen acute nierinsufficiëntie tijdens behandeling met fumaarzuuresters wegens psoriasis.

Het histologisch onderzoek van het nierbiopt van patiënt A past bij de diagnose tubulo-interstitiële nefritis, wellicht als gevolg van acute tubulusnecrose. Het feit dat bij patiënt A in tegenstelling tot patiënt B de koorts lang aanhield en de nierfunctie zich traag en onvolledig herstelde, zou verklaard kunnen worden door een tragere uitscheiding van de fumaarzuuresters en metabolieten als gevolg van de ernstige nierfunctiestoornis. Bij patiënt B deed het klinisch beeld, afgezien van het ontbreken van oligurie, denken aan acute tubulusnecrose. De histologische bevindingen passen daarbij. Met behulp van gaschromatografisch onderzoek werd in de 24-uursurine van patiënt B 2 dagen na het beëindigen van de therapie nog 1,2 mg MEFZ aangetoond. De uitscheiding daalde geleidelijk en na 5 weken was dit nog 0,5 mg per 24 uur. Fumaarzuur werd in de urine van deze patiënt niet gevonden.

Bij de patiënten C en D werd een stijging van het creatininegehalte waargenomen, die zich bij patiënt C opnieuw voordeed na hervatten van de therapie. Herstel van de nierfunctie ontstond binnen een halfjaar. De nierfunctie van patiënt D heeft zich eveneens na 6 maanden volledig hersteld.

Een verklaring voor de bij alle patiënten voorkomende daling van het hemoglobinegehalte is niet eenvoudig te geven; misschien speelt overvulling ten gevolge van de nierinsufficiëntie een rol. Aanwijzingen voor een verhoogde afbraak of hemolyse waren er niet. Het zou kunnen gaan om een aanmaakstoornis op basis van een direct toxisch effect. Opvallend is dat alle patiënten vrouwen zijn met, behalve patiënte D, een laag lichaamsgewicht. Mogelijk speelt het verdelingsvolume een rol in de toxiciteit van fumaarzuur en zijn derivaten. Het is ook mogelijk dat relatief meer vrouwen met deze middelen werden behandeld. Het nefrotoxische effect van een combinatiepreparaat van fumaarzuur en DMFZ werd in 1972 voor het eerst beschreven door Dubiel.4 Veel genoemde bijwerkingen van fumaarzuurtherapie zijn misselijkheid, braakneiging, koorts en duizeligheid.24-6 Laboratoriumonderzoek van met fumaarzuuresters behandelde patiënten leverde bij een gering percentage lichte leverfunctiestoornissen, eosinofilie of lymfopenie op.26 Op grond van deze bevindingen en die bij onze 4 patiënten lijken fumaarzuuresters in de eerste plaats acute tubulusnecrose met mogelijkerwijs reactieve tubulo-interstitiële nefritis te kunnen veroorzaken.

Bij muizen bleek een gemiddelde cumulatieve dosis van 6,9 mg MEFZg lichaamsgewicht dodelijk te zijn indien deze in 8 dagen werd toegediend.8 Bij pathologisch-anatomisch onderzoek werd hartspiercelnecrose met long- en leverstuwing gevonden. Tevens was een afvlakking van het tubulusepitheel in de nieren aanwezig. Bij in vitro-kweek van humane perifere-bloedlymfocyten werd een remming van de celdeling gevonden bij aanwezigheid van MEFZ of maleïnezuurmono-ethylester in het kweekmedium.78

De conclusie is dat er bij mensen en dieren duidelijke aanwijzingen voor nefrotoxiciteit van fumaarzuuresters zijn. In vitro-onderzoek doet vermoeden dat een cytotoxisch effect hieraan ten grondslag ligt. Een eenvoudige verklaring hiervoor is niet te geven. Vermeldenswaard is wel het malleïnezuur-model bij de rat, dat wordt gebruikt voor het bestuderen van het Fanconi-syndroom.10 Malleïnezuur is de cis-isomeer van fumaarzuur en tussen beide stoffen bestaat een evenwichtsreactie. Histologisch onderzoek van de nieren van ratten na toediening van malleïnezuur laat een beeld zien dat compatibel is met de diagnose acute tubulusnecrose.11 Tevens worden ultrastructurele veranderingen gezien aan de mitochondriën, en is het mitochondriale metabolisme verstoord.1112 Gezien het feit dat de mitochondriën de plaats zijn waar de Krebs-cyclus, de ademlingsketen en dus de energievoorziening van de cel plaatsvindt, kan dit een verklaring zijn voor de bij deze ratten gevonden lage ATP-spiegels in de tubuluscellen.13

Het is niet bekend wat er in het menselijk lichaam met de methyl- en ethylgroepen van de fumaarzuuresters gebeurt. Mogelijkerwijs worden deze in de cytosol onder invloed van aspecifieke esterases ervan afgesplitst, waarna fumaarzuur ontstaat. Een andere mogelijkheid is dat de esters onveranderd de mitochondriale membraan passeren en daar, via competitieve inhibitie de Krebs-cyclus remmen.

Bij psoriasis is sprake van een versterkte proliferatie van epidermale cellen zonder bekende oorzaak.14 De veronderstelde cytotoxische werking van fumaarzuuresters zou het goede behandelingsresultaat kunnen verklaren. Het ongunstige effect op niertubulus-cellen zou veroorzaakt kunnen worden door stapeling ten gevolge van terugresorptie. Het is niet bekend of fumaarzuuresters invloed hebben op andere lichaamscellen, maar de herhaaldelijk beschreven leverfunctiestoornis en klachten van de tractus digestivus doen vermoeden dat het ook hier niet zonder effect is.

Op grond van een aantal publikaties mag geconcludeerd worden dat fumaarzuur-derivaten waarschijnlijk goed werkzaam zijn bij psoriasis.23 De bijwerkingen in de vorm van ernstige, niet altijd volledig reversibele nierfunctiestoornis maakt een kritische beoordeling van deze stoffen noodzakelijk voordat zij op grote schaal worden toegepast.

Met dank aan dr. P.M.Edelbroek, toxicoloog, voor het bepalen van de fumaarzuurspiegels in de urine, dr.P.van der Zouwen, internist, voor de waardevolle kritiek, dr.J.J.Weening, patholoog-anatoom, voor het beoordelen van de preparaten en zijn waardevolle kritiek, dr.B.H.C.Stricker, inspecteur van de Volksgezondheid, Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen, voor de coördinatie en het kritisch doorlezen van het manuscript.

Literatuur

  1. Roodnat JI, Christiaans MHL, Nugteren-Huying WM, et al.Akute Niereninsuffizienz bei der Behandlung der Psoriasis mitFumarsäure-Estern. Schweiz Med Wochenschr 1989; 119: 826-30.

  2. Bayard W, Hunziker T, Krebs A, Speiser P, Joshi R.Perorale Langzeitbehandlung der Psoriasis mit fumarsäurederivaten.Hautarzt 1987; 38: 279-85.

  3. Loenen AC van, Nieboer C. Fumaarzuur een nieuwwondermiddel bij psoriasis? Pharm Weekbl 1986; 121: 417-20.

  4. Dubiel W, Happle R. Behandlungsversuch mitFumarsäuremonoäthylester bei Psoriasis vulgaris. Z HautGeschlechtskr 1972; 47: 545-50.

  5. Dijk E van. Fumaarzuur voor de behandeling vanpatiënten met psoriasis. NedTijdschr Geneeskd 1985; 129: 485-6.

  6. Kunst L. Psoriasis behandeling. Nederlands Tijdschriftvoor Integrale Geneeskunde 1985; 6: 16-24.

  7. Petres J, Kalkoff KW, Baron D, Geiger R, Kunich J. DerEinfluss von Fumarsäuremonoäthylester auf die Nucleinsäure- und Proteinsynthese PHA-stimulierter menschlicher Lymphocyten. Arch DermatolForsch 1975; 251: 295-300.

  8. Hagedorn M, Kalkoff KW, Kiefer G, Baron D, Hug J, PetresJ. Fumarsäuremonoäthylester: Wirkung auf DNA-synthese und erstetierexperimentelle Befunde. Arch Dermatol Res 1975; 254: 67-73.

  9. Beliner RW, Kennedy TJ, Hilton JG. Effect of maleic acidon renal function. Proc Soc Exp Biol Med 1950; 75: 791-4.

  10. Harrison HE, Harrison HC. Experimental production ofrenal glucosuria, phosphaturia and aminoacidemia by injection of maleic acid.Science 1954; 120: 606-8.

  11. Verani RR, Brewer ED, Ince A, Gibson J, Bulger RE.Proximal tubular necrosis associated with maleic acid administration to therat. Lab Invest 1982; 46: 79-88.

  12. Rogulski J, Pacanis A, Adamowicz W, Angielski S. On themechanism of maleate action on rat kidney mitochondria: effect on oxidativemetabolism. Acta Biochim Pol 1974; 21: 403.

  13. Kramer HJ, Gonick HC. Experimental Fanconi syndrome. I.Effect of maleic acid on renal cortical Na-K-ATPase activity and ATP levels.J Lab Clin Med 1970; 76: 799-808.

  14. Grove GL. Epidermal cell kinetics in psoriasis. Int JDermatol 1979; 18: 111-2.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, Rijnsburgerweg 10, 2333 AA Leiden.

Afd. Nierziekten: mw.J.I.Roodnat en P.C.Chang, internisten.

Afd. Dermatologie: mw.W.M.Nugteren-Huying en dr.J.G.van der Schroeff, dermatologen.

St.Antonius Ziekenhuis, afd. Inwendige Geneeskunde, Nieuwegein.

M.H.L.Christiaans, assistent-geneeskundige.

Contact mw.J.I.Roodnat

Reacties