Therapeutische inhalatie van stikstofmonoxyde bij patiënten met pulmonale hypertensie

Opinie
G.J. Scheffer
J.J. de Lange
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138:2477-9
Download PDF

artikel

Zie ook de artikelen op bl. 2473, 2500 en 2502.

Een door acetylcholine geïnduceerde relaxatie van de vaatwand blijkt alleen tot stand te kunnen komen bij intact endotheel. Klaarblijkelijk wordt in de endotheelcel een stof gevormd, die tot relaxatie van de vaatwand leidt. Deze stof wordt dan ook wel ‘endothelium-derived relaxing factor’ (EDRF) genoemd.1

Al 20 jaar worden in de kliniek farmaca als nitroprusside, nitroglycerine en andere nitrovasodilatantia gebruikt bij de behandeling van acute hypertensie of voor de inductie van een geleide hypotensie. De werking van deze farmaca berust op het feit dat ze alle tot de vorming van stikstofmonoxyde (NO) leiden.2 Thans is duidelijk geworden dat EDRF identiek is aan NO.3 Een toename van het intracellulaire calcium leidt tot produktie van NO uit L-arginine. NO diffundeert vanuit de endotheelcel naar de gladde spiercel van de vaatwand, alwaar het guanylaatcyclase wordt geactiveerd, wat resulteert in de vorming van guanosinemonofosfaat (GMP) uit guanosinetrifosfaat. GMP leidt tot relaxatie van de spiercel en dit leidt weer tot vasodilatatie.4 Daarnaast wordt steeds duidelijker dat NO een belangrijke rol speelt in andere orgaansystemen en bij het ontstaan van vele klinische syndromen. Recentelijk is hieraan nog een caput selectum gewijd in dit tijdschrift.5

Bij de behandeling van pulmonale hypertensie hebben farmaca als nitroprusside tot nog toe een belangrijke rol gespeeld. Maar ook al brengt men dergelijke stoffen direct in de longcirculatie, een nadeel blijft dat ze tevens een effect uitoefenen op de perifere circulatie, waardoor een daling van de bloeddruk ontstaat. Het toedienen van NO via de luchtwegen lijkt hier voordeel te bieden; het zal de perifere circulatie niet bereiken vanwege de binding aan hemoglobine.6 Het zal dus door vasodilatatie een direct gunstig effect hebben op de perfusie van de geventileerde delen van de long, waardoor de druk in de longslagader afneemt, de ventilatie-perfusieverhouding verbetert en de intrapulmonale rechts-linksshunt afneemt ten gunste van een betere oxygenatie.

Dierexperimentele en klinische onderzoeken bij patiënten met pulmonale hypertensie door verschillende oorzaak tonen aan, dat NO de longvaatweerstand inderdaad doet dalen en de gaswisseling verbetert.7-9 Ook de in dit tijdschriftnummer gepubliceerde casuïstische mededeling van Gesink-van der Veer et al. kan in dit verband genoemd worden.10 Vooral patiënten met een hoge druk in de A. pulmonalis (gemiddelde druk > 30 mmHg) reageren goed op NO. De beste resultaten lijken bereikt te worden bij een begindosering van 20-40 parts per million (ppm) die al snel kan worden afgebouwd tot 2-4 ppm.

NO is een kleurloos gas, dat een zeer snelle reactie met zuurstof aangaat, waarbij 2 zeer toxische gassen worden gevormd, namelijk stikstofdioxyde (NO2) en het distikstoftetroxyde (N2O4). Daarom wordt NO in cilinders bewaard in aanwezigheid van stikstof. NO2 is rood van kleur, N2O2 is kleurloos. De 2 gassen zijn met elkaar in evenwicht en bij 27°C is de verhouding ongeveer 80 NO2 tegen 20 NO2, bij 100°C 10 tegen 90. NO2 is toxicologisch gezien één van de verraderlijkste gassen en de zogenaamde maximaal aanvaardbare concentratietijd-gewogen-gemiddelde (MAC-TGG, dat is de maximaal aanvaarde concentratie bij blootstelling gedurende 8 hdag en 40 hweek) bedraagt naar Nederlandse norm 5 ppm.11 Het verraderlijke ligt hierin, dat na blootstelling aan NO2 niet direct symptomen van longbeschadiging hoeven op te treden; niettemin kan de patiënt enige dagen later overlijden aan een massale longbeschadiging. Een concentratie van 100 ppm is al levensbedreigend, 200 ppm kan fataal zijn.12 NO, NO2 en N2O4 zijn gassen, die onder meer gevormd worden tijdens de produktie van N2O (lachgas) en we weten wat de gevolgen kunnen zijn van toediening van niet-gezuiverd lachgas, namelijk ernstige hypoxie als gevolg van gestoorde gaswisseling door longbeschadiging en vorming van methemoglobine.13

De long is een unieke toegangsweg voor het toedienen van farmaca. Een nadeel is echter, dat daarbij de primaire functie van de long in het gedrang kan komen, namelijk de opname van zuurstof en de uitwas van koolzuur. Dit heeft in de loop van de tijd geleid tot de ontwikkeling van zeer gespecialiseerde toedienings- en bewakingsapparatuur, alsmede de ontwikkeling van veiligheidsmaatregelen en voorschriften, die enerzijds het zuurstoftransport naar de patiënt moeten garanderen en anderzijds de omgeving moeten beschermen tegen potentieel schadelijke gassen en dampen. Hoewel de resultaten van de behandeling met NO bij pulmonale hypertensie zeer hoopgevend lijken, dient de definitieve waarde van deze therapie bewezen te worden in gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken; er dient dan vooral bekeken te worden of de waargenomen verbetering in de hemodynamische variabelen en de oxygenatie van de patiënt uiteindelijk ook leidt tot een vermindering van sterfte en morbiditeit.14 Dat zal moeten geschieden in een grote, goed gecoördineerde, multicentrische trial. Daarnaast is het van belang tijdens toediening van NO (nog) meer aandacht te besteden aan de technische kanten en aan de veiligheidsaspecten, zowel voor de patiënt als voor zijn omgeving. Er moet gebruik worden gemaakt van open systemen met hoge gasflow. De toegediende concentratie NO blijkt sterk afhankelijk van de techniek van toediening, waarbij soms een spreiding van 9-53 ppm wordt gevonden.15 De vraag rijst of de inspiratoire gasflow door soda lime geleid moet worden om NO2 te binden.16 De vorming van NO2 en methemoglobine moet gemeten kunnen worden.17 Het is niet zeker of alle NO door het lichaam wordt opgenomen,18 dus is er kans op pollutie van de omgeving, waarbij de vraag ontstaat naar goede afzuigsystemen. Voor peroperatief gebruik is het van belang te weten in hoeverre NO interfereert met anesthesiegassen en dampen. Zo is inmiddels bekend, dat halothaan de halfwaardetijd van NO verkort.19 Er dienen gasflessen en aansluitnippels te zijn, die voldoen aan de norm van de International Standardization Organization (ISO). Hoge eisen moeten aan de gasbewaking worden gesteld. Wat is de nauwkeurigheid van de meting, hoe wordt de meting beïnvloed door andere gassen en dampen, wat is de invloed op de meting van verontreiniging van het systeem door de patiënt?

De toediening van NO lijkt een belangrijke nieuwe ontwikkeling te zijn in de behandeling van pulmonale hypertensie. Gezien de geringe therapeutische breedte van NO, de vorming van toxische nevenprodukten en de gecompliceerdheid van het toedieningssysteem, zal verder onderzoek zich niet alleen moeten beperken tot de effectiviteit van NO, maar zich ook moeten richten op de veiligheidsaspecten bij de toediening van deze stof.

Literatuur
  1. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role ofendothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle byacetylcholine. Nature 1980;288:373-6.

  2. Arnold WP, Mittal CK, Katsuki S, Murad F. Nitric oxideactivates guanylate cyclase and increases guanosine 3‘:5’-cyclicmonophosphate levels in various tissue preparations. Proc Natl Acad Sci USA1977;74:3203-7.

  3. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada SA. Nitric oxide releaseaccounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor.Nature 1987;327:524-6.

  4. Johns RA. Endothelium-derived relaxing factor: basicreview and clinical implications review. J Cardiothorac VascAnesth 1991;5:69-79.

  5. Bel EE de. Stikstofoxyde: nieuw licht op vele klinischesyndromen. Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:650-6.

  6. Gibson QH, Roughton FJW. The kinetics and equilibria ofthe reactions of nitric oxide with sheep haemoglobin. J Physiol (Lond)1957;136:507-26.

  7. Fratacci MD, Frostell CG, Chen TY, Wain JC jr, RobinsonDR, Zapol WM. Inhaled nitric oxide. A selective pulmonary vasodilator ofheparin-protamine vasoconstriction in sheep. Anesthesiology1991;75:990-9.

  8. Bigatello LM, Hurford WE, Kacmarek RM, Roberts JD, ZapolWM. Prolonged inhalation of low concentrations of nitric oxide in patientswith severe adult respiratory distress syndrome. Anesthesiology1994;80:761-70.

  9. Girard C, Lehot JJ, Pannetier JC, Filley S, Ffrench P,Estanove S. Inhaled nitric oxide after mitral valve replacement in patientswith chronic pulmonary artery hypertension. Anesthesiology 1992;77:880-3.

  10. Gesink-van der Veer BJ, Hazekamp MG, Beaufort AJ de,Stolk B, Helbing WA. Stikstofmonoxyde ter bestrijding van pulmonalehypertensie bij een zuigeling na cardiochirurgie wegens septumdefect.Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:2502-6.

  11. De Nationale MAC-lijst. 's-Gravenhage: Ministerievan Sociale Zaken en Werkgelegenheid, 1994.

  12. Wynne JM. Physics, chemistry and manufacture of nitrousoxide. In: Eger II EI, editor. Nitrous oxide. New York: Elsevier,1985.

  13. Clutton-Brock J. Two cases of poisoning by contaminationof nitrous oxide with higher oxides of nitrogen during anaesthesia. Br JAnaesth 1967;39:388-92.

  14. Rossaint R, Falke KJ, Lopez F, Slama K, Pison U, ZapolWM. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. N EnglJ Med 1993;328:399-405.

  15. Tibballs J, Hochmann M, Carter B, Osborne A. An appraisalof techniques for administration of gaseous nitric oxide. Anaesth IntensiveCare 1993;21:844-7.

  16. Stenqvist O, Kjelltoft B, Lundin S. Evaluation of a newsystem for ventilatory administration of nitric oxide. Acta AnaesthesiolScand 1993;37:687-91.

  17. Bouchet M, Renaudin MH, Raveau C, Mercier JC, Dehan M,Zupan V. Safety requirement for use of inhaled nitric oxide in neonates.Lancet 1993;341:968-9·

  18. Gerlach H, Rossaint R, Pappert D, Knorr M, Falke KJ.Autoinhalation of nitric oxide after endogenous synthesis in nasopharynx.Lancet 1994;343:518-9.

  19. Blaise G, To Q, Parent M, Lagarde B, Asenjo F, Sauve R.Does halothane interfere with the release, action, or stability ofendothelium-derived relaxing factornitric oxide? Anesthesiology 1994;80:417-26.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Anesthesiologie, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam.

Dr.G.J.Scheffer en prof.dr.J.J.de Lange, anesthesiologen.

Contact prof.dr.J.J.de Lange

Gerelateerde artikelen

Reacties