Therapeutisch beleid bij ulcera ten gevolge van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen

Inleiding

Het staat bijna onomstotelijk vast dat het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) gepaard gaat met het ontstaan van erosies en ulcera in maag en duodenum en het optreden van complicaties, waardoor de sterftekans aanzienlijk toeneemt.12 Het relatieve risico dat een ulcus in maag of duodenum zal ontstaan is 1,5 tot 5 maal verhoogd tijdens het gebruik van NSAID's (tabel 1), wanneer we acetylsalicylzuurverbindingen niet meerekenen.

Ofschoon wel gesuggereerd is dat bij patiënten met reumatoïde artritis de genoemde afwijkingen eerder zouden ontstaan, is het bewijs hiervoor beslist niet geleverd. Waarschijnlijk speelt de immobiliteit van de patiënten hierbij een belangrijke rol. Ook kan soms een reeds bestaande vasculitis ertoe bijdragen. Onderzoek in het kader van het ‘American rheumatism association medical information system’ (ARAMIS), waarbij 30.000 patiënten met reumatische aandoeningen prospectief worden gevolgd, heeft aangetoond dat er een grote toename van de sterfte en van het aantal ziekenhuisopnamen is als gevolg van het optreden van gastro-intestinale complicaties bij NSAID's.1 In de ‘Aspirin myocardial infarction study’ (AMIS) is ook aangetoond dat de kans op ziekenhuisopname wegens een ulcus duodeni 10 maal en wegens een ulcus ventriculi 6 maal groter is tijdens het gebruik van 1 gram acetylsalicylzuur per dag (gebruik van acetylsalicylzuur in verband met preventie van myocardinfarcten).11 Deze resultaten worden geheel bevestigd door gegevens welke in het Verenigd Koninkrijk en in ons land verzameld zijn.212

Toch is de waarde van NSAID's bij de behandeling van gewrichtsaandoeningen boven alle twijfel verheven. Het totale aantal bijwerkingen is waarschijnlijk gering in verhouding tot het grote aantal recepten voor deze middelen dat wordt geschreven. Er wordt geschat dat zich slechts 1 gastro-intestinale complicatie voordoet op 3000 à 5000 recepten voor NSAID's.13 Vandaar dat gevaarlijke bijwerkingen (een bloeding of perforatie waarvoor een patiënt in het ziekenhuis moet worden opgenomen) zich in de gemiddelde huisartsenpraktijk slechts sporadisch zullen voordoen.

In een vorig artikel hebben wij vooral de nadruk gelegd op gastro-intestinale klachten door NSAID-gebruik, terwijl ook getracht werd een risicogroep aan te duiden.14 Dit is vooral van belang voor die patiënten die in aanmerking komen voor een preventief beleid. Ook de rol van prostaglandine-analoga bij de preventie werd besproken.

In dit artikel wordt speciaal aandacht besteed aan de behandeling van maag-duodenumulcera, ontstaan tijdens NSAID-gebruik. Hiervoor is ook wel de term ‘NSAID-gastropathie’ voorgesteld.13 Deze zou dan die afwijkingen moeten omvatten die bij NSAID-gebruik in maag of duodenum kunnen ontstaan. Deze dienen onderverdeeld te worden in acuut optredende afwijkingen zoals hemorragische gastritis en erosies èn in afwijkingen die bij chronisch gebruik van deze geneesmiddelen ontstaan. In dit laatste geval gaat het dan om een ulcus ventriculi of ulcus duodeni en de gevaarlijke complicaties hiervan.

Acute ulcera door nsaid-gebruik

Bij het gebruik van de meeste NSAID's kan al in de eerste dagen na het begin van de behandeling een toegenomen occult bloedverlies in de faeces worden aangetoond. Ook is het gewoon om in die eerste dagen erosies en kleine veldjes met makkelijk te laederen hemorragisch slijmvlies in de maag te vinden. Als het NSAID-gebruik wordt gecontinueerd, verdwijnen deze zogeheten acute afwijkingen meestal weer, waarschijnlijk door adaptatie van de maagwand.15 Bij het gebruik van hogere doses acetylsalicylzuurverbindingen treden deze afwijkingen zelfs in 100 van de gevallen op.16

Het al of niet optreden van klachten tijdens het gebruik van NSAID's hangt nauwelijks samen met de aan- of afwezigheid van gastro-intestinale afwijkingen.14 Men kan dan ook niet goed afgaan op de klachten van de patiënt om te beoordelen of er werkelijk iets aan de hand is. Bovendien kunnen klassieke klachten, veroorzaakt door een ulcus pepticum, gemaskeerd worden door het pijnstillende effect van de NSAID's. Bij evidente klachten, bij meer dan normaal rectaal bloedverlies en bij het optreden van een ferriprieve anemie zal men in ieder geval over moeten gaan tot verdere diagnostiek in de vorm van een gastroscopie. Bij een ziekte als reumatoïde artritis kan ten gevolge van de chronische ontsteking een zogeheten toxisch-infectieuze anemie optreden. Hier is geen sprake van een absoluut ijzergebrek, maar eerder van een ijzerverwerkingsstoornis. Het serum-ijzergehalte is weliswaar verlaagd, doch de latente bindingscapaciteit is niet verhoogd en het serum-ferritinegehalte is niet verlaagd.

Tussen een klassiek ulcus pepticum en een door NSAID's veroorzaakt maag-duodenumulcus kunnen behalve verschillen in het klachtenpatroon nog verschillen wat betreft de pathofysiologie, de epidemiologie en de risicogroep worden aangegeven. Deze verschillen zijn samengevat in tabel 2. Het meest opmerkelijke hierbij is dat een NSAID-ulcus niet samenhangt met Helicobacter pylori, terwijl deze bacterie bij de etiologie van het klassieke ulcus pepticum waarschijnlijk wel een belangrijke rol speelt.17

Remming van de prostaglandinesynthese en verzwakking van de cytoprotectie van de maagmucosa zijn belangrijk voor het optreden van de NSAID-ulcera, maar produktie van maagzuur zal zeker ook een belangrijke factor zijn bij het ontstaan van deze ulcera. Het beste bewijs hiervoor vormt de goede genezende werking van optimale zuurreductie. Ook wat betreft de risicogroep is er een duidelijk verschil. Zo worden NSAID-ulcera meer gezien bij oudere personen van het vrouwelijke geslacht. Dit verschil blijft bestaan wanneer men corrigeert voor het frequentere gebruik van NSAID's door oudere vrouwen. Het klassieke ulcus duodeni wordt speciaal bij jonge mannen gezien. Ofschoon er niet direct een correlatie kan worden gevonden tussen het roken van sigaretten en het ontstaan van NSAID-ulcera, speelt het stoppen met roken zeker wel een belangrijke rol bij de genezing van NSAID-ulcera.18

Behandeling van acute afwijkingen in de maag

Gezien de ongunstige werking van NSAID's op de maagmucosa is het niet verwonderlijk dat veel onderzoek zich heeft geconcentreerd op endoscopisch waarneembare afwijkingen in de maagmucosa, die binnen 1 à 2 weken na het begin van deze medicatie ontstaan. Het betreft dan puntvormige mucosabloedingen en erosies die meestal leiden tot occult bloedverlies. Het best zijn deze afwijkingen bestudeerd bij het gebruik van acetylsalicylzuur.19 Behandeling met H₂-receptorantagonisten en omeprazol reduceert het optreden van deze afwijkingen zeer sterk.2021 Daarnaast lijkt er een zekere adaptatie mogelijk, waardoor deze vrij typische maagmucosa-afwijkingen afnemen bij langduriger gebruik. Er is echter geen enkel verband aangetoond tussen het optreden van deze initiële maagmucosa-afwijkingen en het optreden van dyspepsieklachten bij NSAID-gebruik. Ook is er geen enkel verband aangetoond tussen deze actieve erosieve afwijkingen en de mogelijkheid van het later ontstaan van gevaarlijker complicaties zoals maag- en duodenumulcera. Omdat het optreden van deze acute afwijkingen geen aanknopingspunt biedt voor de vorming van een beleid betreffende preventie en (of) therapie, wordt het verder niet besproken.

Maag- en duodenumlaesies tijdens chronisch nsaid-gebruik

Ulcus ventriculi

Het risico van het ontstaan van een ulcus ventriculi tijdens NSAID-gebruik is duidelijk verhoogd (zie tabel 1). Er is wel gesuggereerd dat een therapie met H₂-receptorantagonisten bij voortgezet NSAID-gebruik een langzamer genezing zou geven dan wanneer de toediening van NSAID's gestopt zou worden. Waarschijnlijk is dit maar zeer ten dele waar, wanneer wij tenminste een behandelingsperiode van 8 weken of langer beschouwen. De resultaten van de verschillende behandelingsmethoden (H₂-receptorantagonisten, omeprazol en prostaglandine-analoga) van ulcera ventriculi bij voortgezet NSAID-gebruik zijn samengevat in tabel 3. De interpretatie van dergelijke onderzoeken is echter niet eenvoudig en dit geldt ook voor de onderzoeken bij de behandeling van het ulcus duodeni. De duur van de onderzoeken varieert vaak sterk, terwijl de grootte van de ulcera ook niet altijd is aangegeven. Een goede definitie van een ulcus ventriculi of ulcus duodeni (driedimensionaal mucosadefect met een grootte van meer dan 0,5 cm diameter) ontbreekt vaak. Het aantal patiënten is veelal te klein, terwijl ook de grootte van de ulcera sterk varieert. Soms zijn tevens kleine ulcera (tabel worden daarom alleen maar onderzoeken genoemd waarbij het genezingsresultaat prospectief endoscopisch gecontroleerd is en waarbij men een duidelijke definitie van het ulcus heeft gegeven. Bovendien zijn publikaties met minder dan 10 patiënten niet weergegeven.

De resultaten kunnen als volgt worden samengevat. Wanneer de toediening van NSAID's niet gecontinueerd wordt, is de behandeling van het ulcus met H₂-receptorantagonisten even effectief als bij het conventionele ulcus pepticum. In een aantal onderzoeken zijn bij voortgezet NSAID-gebruik heel redelijke resultaten bereikt (ongeveer 80 genezing) met normale doses H₂-blokkers (2 x 150 mg ranitidine). In één onderzoek is met omeprazol zelfs een genezingspercentage van 90 bereikt na 8 weken therapie. De resultaten van onderzoekingen met het prostaglandine-analogon misoprostol waren duidelijk minder goed (tot 68 genezing na 8 weken). Uit deze onderzoeksresultaten, die in tabel 3 zijn weergegeven, kunnen de volgende conclusies worden getrokken: de kleinere ulcera ventriculi, met name de prepylorische ulcera (2-receptorantagonisten tijdens voortgezet NSAID-gebruik; de grotere ulcera ventriculi, met name de krater-ulcera (> 2,0 cm), zijn relatief resistent tegen deze therapie en kunnen waarschijnlijk het best behandeld worden met omeprazol.

Met H₂-receptorantagonisten zijn redelijke tot goede resultaten te behalen bij voortgezet NSAID-gebruik, maar de behandeling met hoge doses (2 x 300 mg ranitidine) is nog onvoldoende onderzocht. Door één onderzoek wordt de indruk gewekt dat met omeprazol een nog betere genezingstendens bij het ulcus ventriculi te bereiken is; het lijkt er dus op dat sterke zuurreductie een belangrijke factor kan zijn bij de genezing.26 Het mucosaprotectivum sucralfaat is onvoldoende getest om er een uitspraak over te kunnen doen.

Ulcus duodeni

Ook hier geldt dat een snelle genezing van het ulcus te bereiken is met H₂-receptorantagonisten wanneer de NSAID-behandeling wordt gestaakt. Tijdens voortgezet NSAID-gebruik zijn echter met de genoemde middelen eveneens goede tot zeer goede behandelingsresultaten te bereiken. De H₂-receptorantagonisten bleken ook goed tot zeer goed te werken bij de preventie van duodenale NSAID-afwijkingen. De resultaten van verschillende onderzoekingen met H₂-receptorantagonisten zijn samengevat in tabel 4. Ook hier geldt dat er alleen onderzoeken (met meer dan 10 patiënten) worden genoemd waarbij een duidelijke definitie van het ulcus is gegeven. In het algemeen kan men stellen dat de effectiviteit van de behandeling van het ulcus duodeni met conventionele doses van de H₂-receptorantagonisten goed tot zeer goed is, zodat behandeling met hogere doses of met omeprazol niet nodig lijkt.

Helaas zijn er nog onvoldoende gegevens bekend over het ulcus-recidiefpercentage bij voortgezet NSAID-gebruik tijdens een onderhoudsbehandeling met H₂-receptorantagonisten. Deze gegevens zullen afgewacht moeten worden voordat een eenduidig advies met betrekking tot onderhoudstherapie gegeven kan worden. Prostaglandine-analoga zijn in ieder geval duidelijk minder effectief dan H₂-receptorantagonisten bij het voorkomen van recidieven van het ulcus duodeni, zodat geen indicatie voor onderhoudstherapie hiermee bestaat – noch bij de behandeling, noch bij de preventie van het ulcus duodeni.

Conclusie

Eerder werd door ons een preventieve strategie gepresenteerd tegen afwijkingen van maag en duodenum bij NSAID-gebruik;14 in het huidige artikel ligt de nadruk op de behandeling van maag-duodenumulcera ontstaan tijdens NSAID-therapie bij patiënten die het gebruik van NSAID's dienen te continueren. Een behandelingsstrategie is samengevat in tabel 5. Natuurlijk zal men bij ernstige complicaties, zoals bloedingen en perforaties ten gevolge van ulcera, altijd de NSAID-therapie moeten stoppen. De meeste onderzoeken hebben echter aangetoond dat voor de genezing van ongecompliceerde maag-of duodenumulcera een continuering van NSAID-therapie bij patiënten met chronische gewrichtsaandoeningen geen problemen hoeft op te leveren.

Voor een goede strategie is onderscheid in ulcera duodeni en ulcera ventriculi van groot belang. In het algemeen zal een ulcus duodeni goed reageren op conventionele therapie met H₂-receptorantagonisten, waarbij de behandeling met het middel ranitidine het best onderzocht is. Bij het ulcus ventriculi geldt dit waarschijnlijk ook voor de kleinere ( 2,0 cm) kraterulcera met zwaardere zuur-reducerende therapie behandeld zullen moeten worden. Omdat maximale zuurremming hierbij belangrijk lijkt, is het niet uitgesloten dat bij toekomstige onderzoeken met hogere doses H2-receptorantagonisten (2 x 300 mg ranitidine) even goede resultaten geboekt zullen worden als met omeprazol.