Teriparatide: een anabool geneesmiddel voor de behandeling van patiënten met osteoporose

Aan het einde van de vorige eeuw hebben belangrijke ontwikkelingen plaatsgevonden bij de behandeling van osteoporose. De aandoening wordt gekenmerkt door verlies aan botmineraaldichtheid en microarchitectuur, met als gevolg toegenomen kans op fracturen. Er zijn thans geneesmiddelen beschikbaar waarvan is aangetoond dat het gebruik ervan leidt tot een reductie van het risico op zowel vertebrale1-4 als niet-vertebrale fracturen.1 2 4 Hiertoe behoren bisfosfonaten, strontiumranelaat en raloxifeen. Met uitzondering van strontiumranelaat3 4 worden deze middelen als antiresorptiva beschouwd: het werkingsmechanisme bestaat hoofdzakelijk uit remming van de door de osteoclast gemedieerde resorptieve botafbraak, met als resultaat toegenomen secundaire mineralisatie.

De zoektocht naar veilige anabole middelen die specifiek de botvorming stimuleren, heeft 3 decennia in beslag genomen. Recent zijn gegevens gepubliceerd over teriparatide, een recombinant humaan-parathormoon(PTH-)preparaat, het eerste echt anabole middel bij de behandeling van osteoporose. Overigens mag verwacht worden dat binnen afzienbare tijd niet alleen teriparatide, maar ook het humane PTH 1-84 beschikbaar komt voor de behandeling van osteoporose.

Sinds 1 augustus 2005 kan ook strontiumranelaat in Nederland worden voorgeschreven. Dit middel heeft behalve een remmend effect op de botresorptie ook een stimulerend effect op de botaanmaak, maar het anabole effect van teriparatide is veel sterker.

In dit artikel bespreken wij het werkingsmechanisme, de effectiviteit en de veiligheid van teriparatide en ten slotte gaan wij in op de huidige plaats van dit middel.

werkingsmechanisme van teriparatide

Het humane N-terminale fragment van PTH dat 34 aminozuren lang is (1-34) is de biologisch werkzame stof die door recombinanttechnieken beschikbaar is gekomen.5 6 Opvallend is dat continu verhoogde PTH-secretie, zoals bij primaire hyperparathyreoïdie, leidt tot verhoogde botresorptie, botverlies en secundaire osteoporose, terwijl dagelijkse subcutane injectie met teriparatide tot een kortdurende piek van PTH in het bloed leidt en nieuwe botvorming juist stimuleert. Deze discrepantie wordt wel de ‘PTH-paradox’ genoemd. Continue, hoge spiegels van PTH leiden tot verhoogde osteoclastenactiviteit en daarmee tot botafbraak door stimulatie van voor botresorptie coderende genen, waaronder die van cytokinen.7 8

Daarentegen leidt intermitterende toediening van PTH tot een unieke stimulatie van genen die belangrijk zijn voor de modulatie van verschillende stadia van osteoblastdifferentiatie en -functie. Dit is gekoppeld aan remming van apoptose van osteoblasten, hetgeen resulteert in stimulatie van botopbouw, ook onafhankelijk van botafbraak.7 8 Echter, in mindere mate wordt de botresorptie ook gestimuleerd. Het nettoresultaat is een sterk en snel anabool effect waarbij primair de botvorming wordt gestimuleerd. Dit leidt tot een toename in botvolume en herstel van de botstructuur en microarchitectuur door vergroting van de trabeculaire dikte en de toename in verbindingen tussen de trabekels.7 8

Het werkingsmechanisme van teriparatide is daarmee essentieel anders dan van de bestaande groep botresorptieremmers (bisfosfonaten en selectieve oestrogeenreceptormodulatoren; SERM’s), die vooral de botafbraak remmen, hetgeen leidt tot verlaagde botomzetting en toegenomen (secundaire) mineralisatie (figuur), en ook anders dan het werkingsmechanisme van strontiumranelaat.

effectiviteit van teriparatide

Postmenopauzale vrouwen

In een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek (n = 1637) toonden Neer et al. de effectiviteit van subcutaan toegediend teriparatide aan bij vrouwen die tenminste 5 jaar in de menopauze waren.10 De vrouwen hadden gemiddeld 2,3 wervelfracturen en een gemiddelde T-score van –2,6 bij het begin van het onderzoek (de T-score is het aantal standaarddeviaties verschil met de gemiddelde botmineraaldichtheid (BMD) van jonge volwassenen, de piekbotmassa).10 In dit onderzoek werd na 18 maanden behandeling een belangrijke toename van de BMD van de lendenwervels van 9,7-13,7 (afhankelijk van de dosering) geobserveerd.10 Na 18 maanden behandeling was het percentage vrouwen met nieuwe wervelinzakkingen 15, 5 en 4, respectievelijk in de placebogroep en in de groepen die met (dagelijkse) teriparatide-injecties met 20 en 40 ?g werden behandeld. Dit komt overeen met een relatief risico (RR) van 0,35 (95-BI: 0,22-0,55) en 0,31 (95-BI: 0,19-0,50), oftewel een vermindering van het fractuurrisico van respectievelijk 65 en 69. De reductie van het risico van nieuwe, ernstige wervelfracturen bleek na 18 maanden zelfs met 90 gedaald te zijn bij de groep die met teriparatide 20 ?g werd behandeld.11

In een latere analyse bleek dat in de placebogroep een groter aantal en ernstiger wervelinzakkingen bij het begin van het onderzoek samengingen met een toename van nieuwe wervelinzakkingen, maar niet in de teriparatidegroep:12 dit onderstreept dat het voorschrijven van teriparatide vooral zinvol is bij patiënten met ernstige osteoporose. Niet-vertebrale fracturen traden op bij 6 in de placebogroep en 3 in de beide teriparatidegroepen: respectievelijk RR: 0,47 (95-BI: 0,25-0,88) en 0,46 (95-BI: 0,25-0,86). Er was geen reductie van het aantal heupfracturen, wat kan samenhangen met de korte studieduur en het kleine patiëntenaantal voor deze vraagstelling.

Het onderzoek van Neer et al.10 werd gevolgd door een follow-uponderzoek bij 77 van de patiënten.13 In de follow-upperiode van eveneens 18 maanden ontstonden bij 19 van de patiënten uit de eerdere placebogroep en bij 11 (p = 0,004) en 10 (p = 0,001) van de eerder met teriparatide behandelde patiënten nieuwe wervelfracturen. Bij deze follow-up was de keuze voor antiosteoporosemedicatie vrij: bij ongeveer de helft van de patiënten, zowel in de placebo- als in de teriparatidegroep, werd gestart met antiosteoporosemedicatie, meestal met bisfosfonaten.

Uit dit onderzoek komt derhalve naar voren dat het voorschrijven van teriparatide niet alleen als voordeel heeft dat er fractuurreductie optreedt tijdens de periode waarin het voorgeschreven wordt, maar ook daarna.

Mannen

Bij 437 mannelijke patiënten die gedurende 12 maanden behandeld werden met teriparatide of met placebo was er een significante toename van de botmassa van 6 en 9 bij de respectievelijk met teriparatide 20 en 40 ?g behandelde patiënten,14 die goed overeenkomt met de toename in het onderzoek van Neer et al. bij postmenopauzale vrouwen.10 Na een follow-up van 30 maanden zonder teriparatide bedroeg het percentage patiënten met nieuwe wervelinzakkingen 12 in de eerdere placebogroep versus 5 en 7 in de beide respectieve eerdere teriparatidegroepen.15 Het verschil tussen de placebogroep en de verumgroepen was niet significant (p = 0,07): wanneer alleen naar ‘ernstige’ wervelinzakkingen werd gekeken, was het verschil wél significant (p = 0,01).

Bij patiënten behandeld met glucocorticoïden werd een positief effect van teriparatide op de BMD van de lumbale wervelkolom vastgesteld;16 er zijn geen literatuurgegevens waarin reductie van het aantal fracturen is aangetoond.

Alendroninezuur versus teriparatide

In een vergelijkende studie werd het effect van alendroninezuur vergeleken met dat van teriparatide 40 ?g.17 In de teriparatidegroep bleek de toename van de BMD in de lumbale wervels aanzienlijk hoger: 12 versus 6. Ook was de toename van de BMD in de heup en het hele skelet hoger in de teriparatidegroep, maar niet in de distale radius, waar de BMD meer steeg in de alendroninezuurgroep. De incidentie van niet-vertebrale fracturen in de teriparatidegroep was significant lager dan in de alendroninezuurgroep: 4,1 versus 13,7 (p

De interpretatie van deze resultaten is niet gemakkelijk: hoe moet het superieure effect op de surrogaatuitkomstmaat ‘BMD’ gewogen worden, terwijl er geen verschil was in de klinisch relevante uitkomstmaat ‘(wervel)fracturen’? Ook de interpretatie van het gevonden verschil in niet-vertebrale fracturen levert vragen op: dit onderzoek is verricht bij een hogere dan de geregistreerde dosering (40 versus 20 ?g).

Recent verschenen de gegevens van een onderzoek bij postmenopauzale vrouwen (n = 203) bij wie een vergelijking werd gemaakt tussen 18 maanden behandeling met teriparatide 20 ?g per dag of met alendroninezuur 10 mg/dag.18 Ook hier was er een sterkere toename van de BMD in de teriparatidegroep, zowel in de lumbale wervelkolom (10,3 versus 5,5; p 19 Hoewel deze resultaten zeer interessant zijn, wordt de vertaling naar de dagelijkse praktijk bemoeilijkt door het ontbreken van fractuurgegevens. Een overzicht van de effectiviteit van teriparatide 20 ?g per dag staat in de tabel.

bijwerkingen en verdraagbaarheid

De frequentste bijwerkingen van teriparatide zijn duizeligheid en beenkrampen (1-10), met daarnaast klachten over misselijkheid en hoofdpijn. Staken van de behandeling wegens hypercalciëmie bleek nodig bij slechts 1 op de 444 behandelde patiënten met teriparatide 20 ?g.8 Hoewel in fase-III-studies de verdraagbaarheid van het middel goed lijkt, is het de vraag of dit ook zal blijken uit fase-IV-studies en in de dagelijkse praktijk in een patiëntenpopulatie met meer comorbiditeit.

In een rattenmodel is het ontstaan van osteosarcomen aangetoond tijdens behandeling met teriparatide voor een tijdsduur equivalent aan ruim 80-90 van de levensverwachting van de dieren.21 Hoewel deze bevinding aanvankelijk de reden was om het onderzoek van Neer et al.10 voortijdig af te breken, is men thans de mening toegedaan dat deze resultaten voor de dagelijkse praktijk weinig klinische relevantie hebben, aangezien de dosering hoger was dan gebruikelijk en de duur van de behandeling bijna levenslang; bovendien zijn gegevens uit diermodellen niet zonder meer te extrapoleren naar mensen. Bij latere studies bij volwassen ratten en bij apen werden overigens geen osteosarcomen waargenomen. Er is geen verhoogde incidentie van osteosarcomen aangetoond bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie en bij geen van de naar schatting inmiddels 125.000 patiënten die gedurende 18 maanden met teriparatide werden behandeld, is een osteosarcoom vastgesteld.

toedienen tijdens, voor of na behandeling met botresorptieremmers?

Teriparatide niet combineren met bisfosfonaten

Het ligt voor de hand om te veronderstellen dat de combinatie van een bisfosfonaat met teriparatide aantrekkelijk zou zijn voor patiënten met ernstige osteoporose. Echter, gebleken is dat het gelijktijdig gebruik van een bisfosfonaat – dat hoofdzakelijk de botresorptie remt – met een middel dat de botaanmaak stimuleert (PTH) niet het gewenste resultaat oplevert. De combinatie heeft op de BMD geen beter effect dan PTH alleen en bovendien zijn er geen gegevens over een (verdere) afname van fractuurreductie.22 23 De verklaring hiervoor lijkt simpel: bisfosfonaten verminderen de botombouw, terwijl die door anabole middelen juist wordt vergroot; de werkingsmechanismen zijn dus tegengesteld. Het tegelijkertijd toedienen van bisfosfonaten en teriparatide is dus onverstandig en ongewenst.

Nog geen duidelijke aanbeveling voor de volgorde teriparatide-bisfosfonaten

Belangrijk is vervolgens te weten hoe het effect is van teriparatide in aansluiting op behandeling met bisfosfonaten of raloxifeen. Uit recent onderzoek blijkt dat bij behandeling met teriparatide sneller stijging van de markers van de botombouw en toename van de BMD optrad bij patiënten die voorheen raloxifeen gebruikten dan bij eerder gebruik van alendroninezuur.20 Dit is een belangrijk punt, want in de dagelijkse praktijk zal teriparatide vaak gegeven worden in aansluiting op bisfosfonaten, namelijk na het ontstaan van een fractuur ondanks (langdurige) behandeling met bisfosfonaten. De vertaling van dit onderzoek naar de dagelijkse praktijk is echter niet eenvoudig: het lijkt niet zinvol om raloxifeen te verkiezen boven bisfosfonaten, die eerste keus zijn bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose,24 omdat als (eventueel) later gestart zou moeten worden met teriparatide, dit een sneller effect heeft op surrogaatmarkers als BMD en botombouw.

Zeer recente gegevens tonen aan dat bij gebruik van humaan PTH (1-84) na behandeling met bisfosfonaten een positief effect op de BMD ontstaat.25

Een andere vraag is of er een interval ingelast moet worden na behandeling met bisfosfonaten, alvorens te starten met teriparatide. Tot nu toe ontbreken echter data betreffende fractuurrisico van behandeling met teriparatide in aansluiting op behandeling met bisfosfonaten.

Over de derde optie, het toepassen van botresorptieremmende middelen na behandeling met teriparatide, zijn weinig (fractuur)gegevens beschikbaar. Bij mannen werd na 12 maanden behandeling met teriparatide tijdens 30 maanden follow-up een beter effect op de BMD vastgesteld tijdens bisfosfonaatgebruik dan in de patiëntengroep die geen bisfosfonaten gebruikte15 en bij vrouwen werd in de follow-up van het onderzoek van Neer et al.10 ook bij bijna de helft van de patiënten behandeling gestart met een bisfosfonaat.13

registratie en vergoeding

In Nederland is er bij teriparatide een opmerkelijk lang interval geweest tussen registratie en vergoeding, nadat reeds in 2002 in de VS en in Europa (Europese registratieautoriteit EMEA) goedkeuring was verkregen. Na raadpleging van de Interdisciplinaire Werkgroep Osteoporose, de Nederlandse Vereniging voor Calcium en Botstofwisseling en de Osteoporose Stichting luidde in Nederland het oorspronkelijke, breed gedragen, voorstel:26

- Teriparatide is geïndiceerd bij postmenopauzale vrouwen met ernstige osteoporose volgens de WHO-consensus. Hiertoe worden gerekend vergelijkbare patiënten als bestudeerd in de studie van Neer et al.10 met 2 wervelfracturen en een T-score

- Het is voorstelbaar dat teriparatide ook geïndiceerd zou kunnen zijn als de osteoporose progressief is, dat wil zeggen bij patiënten met een inadequate respons ondanks optimale behandeling zoals genoemd in de CBO-consensus.24

- Vanwege het ontbreken van fractuurgegevens (anno 2002) is er nog geen indicatie voor het voorschrijven van teriparatide bij mannen. Ditzelfde geldt ook voor de preventie van glucocorticoïdgeïnduceerde osteoporose.

Aanvankelijke afwijzing van vergoeding

Dit voorstel werd echter eind 2002 afgewezen, waarbij ook financiële bezwaren een rol speelden. Immers, de kostprijs van teriparatide is aanzienlijk hoger dan die van bijvoorbeeld de reeds lang bekende bisfosfonaten, namelijk € 5200,– versus € 380,– voor 1 jaar behandeling. Er zijn voorzover bekend ook geen economische analysen gemaakt van de effecten van teriparatide op basis van voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren (‘quality-adjusted life years’; QUALY’s). Er bestond derhalve angst dat een relatief groot aantal patiënten op grond van genoemde criteria in aanmerking zou kunnen komen voor teriparatide. Het belangrijkste bezwaar van de beoordelende instanties, in casu de Commissie Farmaceutische Hulp, was dat er geen bewijs voorhanden was dat teriparatide superieur is aan bestaande antiosteoporosemedicatie met bisfosfonaten wat betreft fractuurreductie.

Tegen deze afwijzing is destijds bezwaar gemaakt, onder andere door de patiënten, verenigd in de Osteoporose Vereniging. Belangrijke argumenten waren dat het te betreuren zou zijn als patiënten met ernstige osteoporose een effectief middel niet zouden kunnen krijgen, waarbij geleidelijk aan in steeds meer ons omringende landen, onder verschillende voorwaarden, dit middel wél beschikbaar kwam. Bovendien werd ingeschat dat het om een beperkt aantal patiënten gaat, enige honderden per jaar. Met als argumentatie dat ‘wildgroei zou moeten worden voorkomen’ werd voorgesteld om de behandeling alleen te laten plaatsvinden door specialisten, bij voorkeur met veel ervaring op het gebied van osteoporose.

Vergoeding

Een advies van een nieuwe, door de Osteoporose Stichting in het leven geroepen commissie van deskundigen heeft uiteindelijk in december 2004 geleid tot een heroverweging door de minister, waarbij besloten is dat vanaf 1 februari 2005 teriparatide kan worden voorgeschreven aan postmenopauzale vrouwen met ernstige osteoporose, dat wil zeggen met minimaal 1 osteoporotische fractuur, die: (a) ondanks behandeling met bisfosfonaten of raloxifeen na 2 wervelinzakkingen opnieuw 1 of meer fracturen krijgen (inadequate respons); (b) zowel bisfosfonaten als raloxifeen niet verdragen; (c) het middel voorgeschreven krijgen door de behandelend medisch specialist.

Het bovenstaande heeft de kenmerken van een compromis. Het probleem is vooral dat een inadequate respons niet scherp te definiëren is. Is het krijgen van een polsfractuur of wervelinzakking na slechts 2 maanden behandeling met een bisfosfonaat een inadequate respons? Hierbij moet men bedenken dat het uitgangsrisico op fracturen bij patiënten met osteoporose verhoogd is: de in onderzoekingen gevonden reductie van fracturen is immers aangetoond in groepen van patiënten en niet bij individuen. Voorts is het opmerkelijk dat een lage BMD geen voorwaarde is voor het starten met teriparatide. Het tweede criterium, intolerantie, kan subjectief zijn. Daarnaast is een belangrijk bezwaar dat mannen met ernstige osteoporose buiten het indicatiegebied vallen.

plaatsbepaling van teriparatide

Sinds februari 2005 kan, zoals gezegd, teriparatide worden voorgeschreven aan postmenopauzale vrouwen met osteoporose die voldoen aan de genoemde criteria. In overeenstemming met de gegevens uit de studie van Neer et al.10 is de aanbevolen behandelduur 18 maanden en dient suppletie met calcium en vitamine D te worden voorgeschreven. Op grond van de preliminaire gerapporteerde effecten met als surrogaatuitkomstmaat BMD-metingen lijkt het verstandig om na de 18 maanden behandeling met teriparatide te overwegen om patiënten verder te behandelen met een bisfosfonaat.13 15

conclusie

Samenvattend menen wij dat het een goede zaak is dat door teriparatide, een vernieuwend middel, met een werkingsmechanisme gericht op botopbouw, het arsenaal van behandelingen voor patiënten met ernstige osteoporose in Nederland is uitgebreid. Als men met dit nieuwe middel verstandig omgaat, kan de patiëntengroep van postmenopauzale vrouwen met ernstige osteoporose en een groot fractuurrisico daar veel baat bij hebben, zonder belangrijke extra kosten voor de Nederlandse gezondheidszorg.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.