Sterke daling van het aantal invasieve infecties door Haemophilus influenzae in de eerste 4 jaar na de introductie van de vaccinatie van kinderen tegen H. influenzae type b

Onderzoek
M.A.E. Conyn-van Spaendonck
I.K. Veldhuijzen
A.W.M. Suijkerbuijk
R.A. Hirasing
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:1069-73
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Evaluatie van het effect van 4 jaar vaccinatie tegen Haemophilus influenzae type b (Hib) op het vóórkomen van invasieve infecties door H. influenzae in het algemeen en van vaccinfalen bij kinderen.

Opzet

Beschrijvend.

Methode

Via het Nederlands Signalerings-Centrum Kindergeneeskunde (NSCK) werden in de periode oktober 1993-december 1997 meldingen door kinderartsen van invasieve H. influenzae-infecties bij kinderen jonger dan 15 jaar geregistreerd. Op basis van de NSCK-gegevens over de periode 1994-1997 werd het vóórkomen van invasieve H. influenzae-infecties in relatie tot leeftijd en vaccinatiestatus beschreven.

Resultaten

Het aantal meldingen van invasieve H. influenzae-infecties bedroeg 129 in 1994, 41 in 1995, 24 in 1996 en 8 in 1997. De afname betrof vooral serotype b. De gemiddelde leeftijd bij infectie nam toe in de eerste 2 jaar na de introductie van vaccinatie. Er werd geen duidelijke verschuiving in de klinische presentatie van infectie gezien. In totaal werden in de periode 1994-1997 9 gevallen van vaccinfalen gemeld.

Conclusies

Toepassing van vaccinatie tegen Hib ging samen met een sterke daling van het aantal invasieve Hib-infecties, voornamelijk bij de jongste kinderen. In overeenstemming met de hoge vaccinatiegraad in Nederland (95,5 per 1 januari 1997) en de verwachte grote vaccineffectiviteit was het aantal gevallen van vaccinfalen laag. Voor de preventie van invasieve Hib-infecties bij de allerjongsten kan een positief effect worden verwacht van de vervroeging van het vaccinatieschema.

Inleiding

Vóór de introductie van vaccinatie tegen infecties met Haemophilus influenzae type b (Hib) in Nederland traden jaarlijks naar schatting 700 ernstige invasieve Hib-infecties op, waarvan 90 zich voordeed bij kinderen jonger dan 5 jaar.1 De helft van deze 700 gevallen betrof meningitis, al dan niet met sepsis, en 15 tot 30 betrof epiglottitis. Voorts kan een invasieve infectie zich manifesteren als sepsis, cellulitis, artritis of osteomyelitis.1 2 Ook niet-invasieve infecties, zoals sinusitis, otitis media of pneumonie, kunnen optreden.1 2 De klinische presentatie van de ziekte is leeftijdsafhankelijk, waarbij de hoogste incidentie van meningitis werd gevonden bij kinderen op de leeftijd van 6 tot 12 maanden en van epiglottitis bij 2- tot 3-jarigen.1 3 De gemiddelde sterfte aan Hib-meningitis bedroeg 2. Na het doormaken van meningitis hield 8 van de kinderen restverschijnselen, zoals doofheid, neurologische stoornissen, mentale retardatie, epilepsie of een waterhoofd.1

De Gezondheidsraad adviseerde om Hib-vaccinatie op te nemen in het Rijksvaccinatieprogramma voor alle kinderen geboren na 1 april 1993.4 De kinderen die geboren waren vóór deze datum konden eventueel op initiatief van de ouders en op eigen kosten ingeënt worden.

Sinds 1959 verzamelt het Nederlands Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis (RBM) van de Universiteit van Amsterdam en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) gegevens voor de surveillance van meningitis, al dan niet in combinatie met sepsis.3 Ter evaluatie van het effect van Hib-vaccinatie is het eveneens van belang inzicht te krijgen in het vóórkomen van andere klinische manifestaties van Hib-infecties en in het vóórkomen van vaccinfalen. Daarom werd in oktober 1993 de registratie van invasieve Hib-infecties in het systeem van het Nederlands Signalerings-Centrum Kindergeneeskunde (NSCK) opgenomen. De eerste resultaten van de signalering zijn eerder beschreven, ook in dit tijdschrift.5-7

In dit artikel beschrijven wij het effect van 4 jaar vaccineren tegen Hib op het aantal invasieve infecties door H. influenzae.

methoden

Het NSCK is een initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en is ondergebracht bij TNO Preventie en Gezondheid. Ruim 90 van alle praktiserende kinderartsen neemt deel aan het NSCK; maandelijks melden zij een aantal zeldzame aandoeningen.8 Vanaf oktober 1993 tot en met december 1997 werden ernstige invasieve Hib-infecties bij kinderen jonger dan 15 jaar door de kinderartsen aan het NSCK gemeld.

Casusdefinitie

Begin 1995 werd de casusdefinitie verruimd naar invasieve infecties door H. influenzae in het algemeen, om zo ook informatie te verzamelen over invasieve infecties veroorzaakt door H. influenzae van een ander serotype dan type b. Na melding werd de kinderartsen gevraagd een vragenlijst in te vullen over onder andere klinisch beeld, diagnostiek en vaccinatiestatus van de betreffende kinderen. Gerapporteerde gevallen waarover geen vragenlijst met aanvullende informatie van de kinderarts werd verkregen (non-respons), dubbele meldingen en gevallen die niet overeenstemden met de casusdefinitie werden niet in de analysen betrokken.

De klinische manifestaties werden onderverdeeld in: ‘meningitis’, waarbij patiënten werden opgenomen bij wie meningitis tot het klinisch beeld behoorde, al dan niet met andere manifestaties, ‘epiglottitis’, met patiënten met minimaal epiglottitis, maar geen meningitis, ‘sepsis’, met patiënten met alleen sepsis, en een categorie ‘overig’ van patiënten met cellulitis, artritis, osteomyelitis of een combinatie van deze, waarbij echter geen meningitis of epiglottitis werd geregistreerd.

Vaccinfalen

In geval van vaccinfalen worden de volgende casusdefinities gehanteerd:9

- ‘Werkelijk vaccinfalen’: invasieve Hib-infectie ofwel na 3 Hib-vaccinaties, ofwel meer dan 1 week na 2 vaccinaties in het 1e levensjaar, ofwel meer dan 2 weken na een enkele vaccinatie bij een kind ouder dan 12 maanden.

- ‘Schijnbaar vaccinfalen’: invasieve Hib-infectie nadat een Hib-vaccinatie gegeven was, maar vóórdat redelijkerwijs bescherming verwacht kon worden (bescherming mag niet worden verwacht na 1 vaccinatie in het 1e levensjaar, binnen 1 week na de 2e vaccinatie in het 1e levensjaar óf binnen 2 weken na een enkele vaccinatie bij een kind ouder dan 12 maanden).

- ‘Mogelijk vaccinfalen’: invasieve infectie met H. influenzae, maar van het isolaat is niet vastgesteld dat het type b betrof.

resultaten

In 1994-1997 werden jaarlijks respectievelijk 178, 72, 36 en 21 patiënten door de kinderartsen gemeld. Hiervan werden respectievelijk 129, 41, 24 en 8 meldingen van invasieve infectie met H. influenzae opgenomen in de analysen, na exclusie van non-responsmeldingen (respectievelijk 12, 5, 2 en 4 gevallen), dubbele meldingen (14, 5, 3 en 1) en meldingen die niet overeenstemden met de casusdefinitie (23, 21, 7 en 8) tabel 1. Hoewel volgens de casusdefinitie in 1994 alleen invasieve Hib-infecties gemeld hoefden te worden, werden in 1994 gemelde gevallen van infecties met H. influenzae waarbij de stam niet of niet als type b getypeerd was, toch in de analysen betrokken, om 1994 in dat opzicht vergelijkbaar te maken met de latere jaren. In 1994 en 1995 betrof 97 van alle stammen die getypeerd waren type b; in 1996 en 1997 was dit respectievelijk 82 en 88 (tabel 1). Deze afname was statistisch significant (p = 0,01; ?2 voor trend = 6,7).

In de figuur is de leeftijdsverdeling bij de meldingen in de periode 1994-1997 weergegeven. De proportie 0- en 1-jarigen nam af. tabel 2 toont de klinische manifestaties van de patiënten met een H. influenzae-infectie. Meningitis werd het frequentst geregistreerd. In tabel 3 wordt een verband gelegd met de vaccinatiestatus van de kinderen; bij deze gegevens werden kinderen buiten beschouwing gelaten die niet in aanmerking waren gekomen voor vaccinatie (geboren vóór 1 april 1993) en bij wie het isolaat als ‘non-b’ was getypeerd.

Vaccinfalen

In totaal werden 9 gevallen van werkelijk vaccinfalen geregistreerd, 4 van schijnbaar vaccinfalen en 2 van mogelijk vaccinfalen. De meldingen van werkelijk vaccinfalen betroffen kinderen in de leeftijd 9-40 maanden. De Hib-infectie manifesteerde zich bij 7 kinderen als meningitis, 1 keer als epiglottitis en 1 keer als cellulitis. Van de kinderen hadden 2 de 3 Hib-vaccinaties van de primaire serie gehad, de overige 7 (onder wie 1 kind met een chomosoomafwijking en 1 met een immuundeficiëntie) waren volledig gevaccineerd.

beschouwing

In vergelijking met de verwachte jaarlijkse 700 invasieve Hib-infecties in de jaren voorafgaand aan de vaccinatie vond een flinke daling plaats na de invoering van de Hib-vaccinatie, van 129 geregistreerde gevallen in 1994 tot 8 in 1997. Hetzelfde indrukwekkende effect werd geobserveerd in de laboratoriumsurveillance door het RBM.10

Het aandeel van type-b-stammen in het totaal van getypeerde stammen in de NSCK-data nam af, al werd door het uitbreiden van de casusdefinitie in 1995 het aandeel van H. influenzae type b in 1994 mogelijk overschat, wat de afname minder duidelijk zou maken. De geobserveerde afname is hoe dan ook minder duidelijk dan in de surveillance door het RBM, waar een afname in het aandeel van H. influenzae type b van 94 in 1994 naar 36 in 1997 werd gezien.11 Al nam het relatieve aandeel van non-type-b-H. influenzae-infecties toe, bij het RBM is geen absolute toename van het aantal gevallen van meningitis door non-type-b-H. influenzae gezien vanaf 1993 in vergelijking met de jaren vóór vaccinatie.10

Zoals verwacht werd na introductie van de Hib-vaccinatie een toename van de gemiddelde leeftijd waargenomen. In de periode vóór vaccinatie trad de hoogste incidentie van invasieve H. influenzae-infecties in de 2e helft van het 1e levensjaar op. In 1994 lag de piekincidentie bij de 1-jarigen en in 1995 bij de 2-jarigen. In 1996 en in 1997 werden de incidentele gevallen in alle leeftijdsgroepen tot 5 jaar gezien.

De NSCK-gegevens over 1994-1996 werden - voorzover het meningitis bij kinderen 11 In tegenstelling tot de NSCK-gegevens bleek uit de laboratoriumsurveillance van het RBM wel een duidelijke afname van het aandeel van meningitis op het totaal van de geregistreerde H. influenzae-infecties; van 75 in 1994 tot 43 in 1997 (L.Spanjaard, schriftelijke mededeling, 1998).11 Deze afname past bij de geobserveerde verschuiving van de leeftijdsverdeling. Het lijkt dus aannemelijk dat het constante hoge aandeel van meningitis in de NSCK-surveillance werd veroorzaakt door een betere rapportage door de kinderartsen van meningitis dan van andere klinische manifestaties. Dit hangt mogelijk samen met de ernst van het ziektebeeld.

Doordat in de NSCK-registratie individuele gegevens over Hib-vaccinatie en diagnostiek worden verzameld, kan worden vastgesteld of de geregistreerde gevallen werkelijk te voorkómen waren geweest. Van groot belang is dat, mede als gevolg van de NSCK-activiteiten, in de loop der jaren vaker serotypering is verricht. Alleen infecties door H. influenzae type b zijn door vaccinatie te voorkomen. In 1997 waren nog 3 kinderen niet gevaccineerd die allen, gezien hun leeftijd, voldoende gevaccineerd hadden kunnen zijn. Een kind van 2 weken was te jong om gevaccineerd te zijn. Het reguliere vaccinatieschema is vervroegd en sinds 1 januari 1999 wordt de eerste dosis difterie-kinkhoest-tetanus-poliomyelitis (DKTP) en Hib reeds op de leeftijd van 2 maanden toegediend.12 13 Dit is van belang voor de preventie van invasieve Hib-infecties bij de allerjongsten; de 3 kinderen bij wie in 1996 een invasieve Hib-infectie optrad en die te jong waren voor vaccinatie waren op respectievelijk 2, 4 en 5 dagen na 3 maanden oud. Ook bij kinderen die door natuurlijke uitloop in het standaardschema voor de primaire serie vaccinaties in het Rijksvaccinatieprogramma een achterstand hebben opgelopen, kan van de vervroeging van het vaccinatieschema een positief effect worden verwacht.13 Voortdurende aandacht gericht op een hoge vaccinatiegraad en met name tijdige vaccinatie volgens schema blijven van groot belang. De vaccinatiegraad voor de primaire serie Hib-vaccinaties per 1 januari 1997 is 95,5 en blijft nauwelijks achter bij die voor de gelijktijdig toegediende D(K)TP (97,4).14

Gezien de hoge vaccinatiegraad in Nederland en de verwachte vaccineffectiviteit van 99,4 is het aantal gevallen van vaccinfalen laag.15 Bij 2 van de 9 gevallen van vaccinfalen was er een predisponerende factor.

Surveillance van invasieve Hib-infecties zal belangrijk blijven:16

- Hib-vaccins worden nog maar sinds de jaren negentig op grote schaal toegepast, zodat langdurige persistentie van de geïnduceerde bescherming moet worden vastgesteld.

- De verschillende geconjugeerde vaccins kunnen variëren in het langdurige effect op Hib-dragerschap;16 er zijn aanwijzingen dat het beschermende effect van geconjugeerde Hib-vaccins op dragerschap kan afnemen in de loop van de tijd.17

- Eradicatie van Hib is mogelijk, omdat mensen het enig bekende reservoir voor Hib vormen; vaccinatie dringt het dragerschap van Hib terug. Het is van belang vast te stellen of een afname van Hib-infecties invloed heeft op andere stammen dan type b.

De pediatrische Hib-surveillance was naast het systeem van laboratoriumsurveillance van het RBM noodzakelijk om ook andere klinische beelden dan meningitis te kunnen observeren en om additionele gegevens te verkrijgen, zoals risicofactoren of klinische presentatie. Sinds 1994 kunnen alle H. influenzae-isolaten van normaliter steriele lichaamscompartimenten voor kosteloze typering aan het RBM aangeboden worden. Hierdoor bleek het mogelijk, mede gestimuleerd door het NSCK-systeem, ook andere invasieve infecties dan meningitis en sepsis via het RBM te surveilleren. Mede daarom is de pediatrische surveillance van Hib met ingang van 1 januari 1998 beëindigd. Vanaf die datum verzamelt het RBM aanvullende gegevens met name betreffende vaccinatiestatus van alle patiënten met een invasieve Hib-infectie. Op deze basis wordt de surveillance van invasieve Hib-infecties in Nederland gecontinueerd.

Dit onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de medewerking van kinderartsen die naast de maandelijkse meldingen via de vragenlijsten uitgebreid gegevens verschaften. Behalve hen danken wij ook dr.L.Spanjaard en de medewerkers van het Nederlands Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis voor de bereidheid tot uitwisseling van gegevens.

Literatuur

  1. Bol P. Epidemiologie van Haemophilus influenzae typeb-infecties in Nederland en elders. NedTijdschr Geneeskd 1991;135:7-9.

  2. Neijens HJ, Groot R de, Dzoljic-Danilovic G. Haemophilusinfluenzae type b-infecties bij kinderen.Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:13-6.

  3. Nederlands Referentielaboratorium voor BacteriëleMeningitis. Bacterial meningitis in the Netherlands. Annual report 1996.Amsterdam: Universiteit van Amsterdam; 1997.

  4. Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen Haemophilus influenzaetype b. Publicatienr 1994/14. 's-Gravenhage: Gezondheidsraad;1990.

  5. Conyn-Spaendonck MAE van, Suijkerbuijk AWM, Hirasing RA,Pelt W van. Pediatrische surveillance van invasieve infecties doorHaemophilus influenzae type b bij kinderen in de periode na introductie vande vaccinatie. Ned Tijdschr Geneeskd1995;139:885-90.

  6. Geubbels ELPE, Conyn-Spaendonck MAE van, Suijkerbuijk AWM.Paediatric surveillance of invasive infections by Haemophilus influenzaeserotype b in 1994 in the Netherlands. RIVM rapportnr 213676004. Bilthoven:Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu; 1995.

  7. Talsma E, Conyn-Spaendonck MAE van, Guebbels ELPE,Suijkerbuijk AWM. Paediatric surveillance of invasive infections byHaemophilus influenzae in 1995 in the Netherlands. RIVM rapportnr 21367005.Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu; 1996.

  8. Hirasing RA. Jaarverslag Nederlands Signalerings-CentrumKindergeneeskunde 1996-1997. TNO-rapport PG/JGD/98.050. Leiden: NederlandseVereniging voor Kindergeneeskunde en TNO Preventie & Gezondheid;1999.

  9. British Paediatric Surveillance Unit (BPSU). InvasiveHaemophilus influenzae infection following Hib immunisation. Eight annualreport 1993. Londen: BPSU; 1994.

  10. Alphen L van, Spanjaard L, Ende A van der, Schuurman I,Dankert J. Effect of nationwide vaccination of 3-month-old infants in theNetherlands with conjugate Haemophilus influenzae type b vaccine: highefficacy and lack of herd immunity. J Paediatr 1997;131:869-73.

  11. Veldhuijzen IK, Conyn-Spaendonck MAE van, SuijkerbuijkAWM, Alphen L van, Dankert J. Three years of surveillance of invasiveinfections by Haemophilus influenzae after introduction of immunisation inthe National Immunisation Programme. RIVM rapportnr 213676007. Bilthoven:Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu; 1997.

  12. Verhoeff J. Start vaccinatieprogramma voor zuigelingenvervroegd naar 2 maanden. Mededelingen van de Inspectie voor deGezondheidszorg. Tijdschr Jeugdgezondheidsz 1998;30:46.

  13. Rümke HC, Vermeer-Bondt PE de, Labadie J.Vervroeging van vaccinatieschema en minder contra-indicaties in hetRijksvaccinatieprogramma. Tijdschr Jeugdgezondheidsz 1999;31:2-5.

  14. Inspectie voor de Gezondheidszorg. VaccinatietoestandNederland per 1 januari 1997. Den Haag: Inspectie voor de Gezondheidszorg;1998.

  15. Barbour ML, Mayon-White RT, Coles C, Crook DW, Moxon ER.The impact of conjugate vaccine on carriage of Haemophilus influenzae type b.J Infect Dis 1995;171:93-8.

  16. Wenger JD. Impact of Haemophilus influenzae type bvaccines on the epidemiology of bacterial meningitis. Infect Agents Dis1993;2: 324-32.

  17. Barbour ML, Booy R, Crook DW, Griffiths H, Chapel HM,Moxon ER, et al. Haemophilus influenzae type b carriage and immunity fouryears after receiving the Haemophilus influenzae oligosaccharide-CRM197(HbOC) conjugate vaccine. Paediatr Infect Dis J1993;12:478-84.

Auteursinformatie

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Centrum voor Infectieziekten Epidemiologie, Postbus 1, 3720 BA Bilthoven.

Mw.dr.M.A.E.Conyn-van Spaendonck, arts-epidemioloog; mw.drs.I.K. Veldhuijzen, epidemioloog; mw.A.W.M.Suijkerbuijk, sociaal-verpleegkundige.

Nederlands Signalerings-Centrum Kindergeneeskunde, TNO Preventie en Gezondheid, Leiden.

Dr.R.A.Hirasing, kinderarts-jeugdarts.

Contact mw.dr.M.A.E.Conyn-van Spaendonck

Reacties