Pediatrische surveillance van invasieve infecties door Haemophilus influenzae type b bij kinderen in de periode na introductie van de vaccinatie

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 880.

Inleiding

Voordat vaccinatie tegen Haemophilus influenzae type b (Hib) in Nederland werd ingevoerd, traden jaarlijks naar schatting 700 ernstige invasieve Hib-infecties op.12 De helft van de invasieve Hib-infecties betrof meningitis; 15-30 betrof epiglottitis. Voorts kan een invasieve infectie door Hib zich manifesteren als sepsis, cellulitis, osteomyelitis en artritis.1-3 Daarnaast komen niet-invasieve infecties voor zoals pneumonie en otitis media.1-3 Ongeveer 90 van de Hib-infecties trof kinderen jonger dan 5 jaar. De klinische presentatie is leeftijdsafhankelijk, waarbij meningitis in Nederland een piekincidentie had in het 2e levenshalfjaar en epiglottitis met name optrad op de leeftijd van 2-3 jaar.24 De gemiddelde sterfte aan Hib-meningitis bedraagt in Nederland naar schatting 2; in ruim 8 van de gevallen treden restverschijnselen op zoals doofheid, neurologische stoornissen en mentale retardatie.2

Ter voorkoming van de sterfte, de ernstige morbiditeit en de late gevolgen van invasieve Hib-infecties en in verband met de risico's van resistentie-ontwikkeling van de bacterie heeft de Gezondheidsraad geadviseerd vaccinatie tegen Hib in het Rijksvaccinatieprogramma op te nemen, hetgeen in 1993 is gerealiseerd.5 Vaccinatie wordt aangeboden aan alle kinderen geboren sinds 1 april 1993. Het kapselpolysaccharide van Hib (polyribosylribitolfosfaat; PRP) wordt aan tetanustoxoïd geconjugeerd (PRP-T), en intramusculair toegediend op de leeftijd van 3, 4, 5 en 11 maanden, gelijktijdig met het vaccin tegen difterie, kinkhoest, tetanus en poliomyelitis (DKTP), maar in een andere extremiteit.6 De eerste kinderen werden in juli 1993 gevaccineerd. Van overheidswege werd geen inhaalcampagne voor vaccinatie van oudere kinderen georganiseerd.7 In andere landen geschiedde dit wel.8 Vaccinatie van kinderen geboren vóór 1 april 1993 kan worden uitgevoerd, maar op particulier initiatief en voor rekening van de ouders. Bij kinderen ouder dan 12 maanden kan één enting volstaan.

Als beoogd effect van de Hib-vaccinatie wordt een afname van de incidentie van infecties door Hib verwacht. Dit zou tevens kunnen leiden tot een veranderend aandeel van andere typen H. inftiuenzae (a, c-f) en van niet-typeerbare (ongekapselde) stammen.9 Doordat de vaccinatie allereerst is geïntroduceerd bij de jongste kinderen, zal het effect pas geleidelijk in de doelgroep van 0-5-jarigen zichtbaar worden. Evenwel kan ook enig effect voor niet-gevaccineerde kinderen verwacht worden door de dalende infectiedruk.10-12 Aangezien elk van de invasieve aandoeningen door H. influenzae een eigen leeftijdsverdeling kent, kan bovendien een verschuiving in het klinische spectrum optreden. Om het effect van vaccinatie te beoordelen is surveillance geïndiceerd.1314

Bij het Nederlands Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis (RBM) van de Universiteit van Amsterdam en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne (RIVM) is sinds 1975 een systeem operationeel voor de surveillance van alle bacteriële verwekkers van meningitis.4 Elders in dit tijdschriftnummer wordt het eerste resultaat van Hib-vaccinatie ten aanzien van het vóórkomen van meningitis door Hib beschreven.1516 In het advies over de vaccinatie tegen Hib benadrukte de Gezondheidsraad dat het nodig is ook van andere klinische manifestaties van Hib-infectie epidemiologische gegevens te verzameien; alleen dan kunnen de effecten van vaccinatie nauwkeurig beoordeeld worden.5 Daartoe is surveillance in de pediatrische praktijk van meningitis, sepsis, epiglottitis, osteomyelitis en artritis ten gevolge van Hib-infectie opgezet; deze is pas in oktober 1993, dus na de introductie van vaccinatie, van start gegaan. Nauwkeurige gegevens over de incidentie van ernstige invasieve infecties anders dan meningitis en (of) sepsis in de periode vóór vaccinatie zijn dan ook niet bekend.

In dit artikel worden de eerste resultaten van Hib-vaccinatie beschreven aan de hand van de resultaten van de pediatrische surveillance voor invasieve Hib-infecties. De pediatrische surveillance-gegevens worden vergeleken met die van de laboratoriumsurveillance door het RBM.

Methoden

Pediatrische surveillance

Bij het Nederlands Signalerings-Centrum Kindergeneeskunde (NSCK), een activiteit van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde die is ondergebracht bij TNO Preventie & Gezondheid, wordt maandelijks door praktizerende kinderartsen een aantal zeldzame aandoeningen anoniem gemeld. Ruim 90 van de kinderartsen participeert in dit systeem van actieve surveillance.17 Sinds 1 oktober 1993 voert het RIVM met het NSCK onderzoek uit naar het vóórkomen van invasieve infecties door Hib, te weten meningitis, sepsis, epiglottitis, osteomyelitis en artritis, bij kinderen van 0-14 jaar. Cellulitis werd niet gemeld tenzij in combinatie met genoemde ziektebeelden; vanaf 1 januari 1995 is cellulitis echter expliciet opgenomen bij de te melden aandoeningen.18 Indien een kinderarts de voorgaande maand bij een kind een dergelijke infectie heeft vastgesteld, bericht hij dit via de maandelijkse meldingskaart aan het NSCK. Na ontvangst van deze melding worden door het RIVM met een vragenlijst klinische en diagnostische gegevens en informatie over vaccinaties bij de kinderarts opgevraagd. In de vragenlijst wordt expliciet gevraagd of er sprake was van cellulitis.

Vergelijking van registraties ten aanzien van meningitis

In dit onderzoek werd de NSCK-surveillance betreffende Hib-meningitis vergeleken met de laboratoriumsurveillance van meningitis door het RBM. De vergelijking betrof de periode januari-juli 1994 en was beperkt tot gevallen van meningitis bij patiënten geboren na 1 januari 1980 (in verband met het leeftijdsbereik van de pediatrische surveillance). De RBM-meningitissurveillance is gebaseerd op inzending van alle isolaten van H. influenzae uit bloed en (of) liquor in geval van meningitis en (of) sepsis door de medisch-microbiologische laboratoria in Nederland. Sinds mei 1994 is aan de streeklaboratoria de gelegenheid geboden om, in uitbreiding op de bestaande regelingen voor typering van H. influenzae-stammen uit liquor en bloed in het kader van de meninigitissurveillance, ook stammen geïsoleerd bij andere invasieve Hi-infecties door het RBM te laten typeren. Deze regeling geldt eveneens voor andere medisch-microbiologische laboratoria; die werden door het RBM in december 1994 over deze mogelijkheid geïnformeerd.

Bij de vergelijking van de systemen werden meldingen gekoppeld met behulp van de geboortedatum, in verband met privacywaarborging.

Resultaten

Pediatrische surveillance

Over de periode oktober 1993 tot september 1994 (een periode van 11 maanden) kwamen in totaal 173 meldingen van kinderartsen bij het NSCK binnen; in tabel 1 wordt hiervan een overzicht gegeven dat is bijgewerkt tot 15 oktober 1994. De casusdefinitie luidde: meningitis, sepsis, epiglottitis, artritis en (of) osteomyelitis ten gevolge van een infectie door H. influenzae type b. In 4 gevallen werd geen aanvullende informatie van de kinderarts ontvangen en 6 maal werd de vragenlijst nog niet geretourneerd (recente meldingen); er waren 7 dubbelmeldingen; 17 maal betrof het meldingen die niet aan de casusdefinitie voldeden, waaronder 8 meldingen van bacteriële meningitis met een andere verwekker, 4 meldingen van niet-invasieve H. influenzae-infecties, 3 meldingen van epiglottitis waarbij niet werd gekweekt en 2 meldingen van epiglottitis met een andere verwekker; 139 meldingen betroffen patiëntjes met meningitis, sepsis, epiglottitis, artritis en (of) osteomyelitis door H. influenzae en aanvullende gegevens waren uit de vragenlijst beschikbaar; deze 139 meldingen worden in de verdere analyse betrokken.

In tabel 2 zijn de resultaten van typering vermeld. In 78 (109139) van het totale aantal meldingen werd Hib geïsoleerd en daarmee in strikte zin aan de casusdefinitie voldaan. Van de H. influenzae-isolaten werd 80 getypeerd; hiervan behoorde 98 tot type b.

De 139 gevallen betroffen 73 maal een jongen (53) en 65 maal een meisje (47); in één geval was het geslacht niet vermeld. In de figuur is het klinische beeld naar leeftijd gegeven, waarbij 4 categorieën zijn gebruikt: meningitis (alleen meningitis (n = 57), meningitis met sepsis (n = 35), meningitis met artritis (n = 2) en meningitis met artritis en osteomyelitis (n = 1)); epiglottitis (n = 34, waaronder één geval met sepsis); sepsis (n = 8); artritis (n = 2). Zesmaal werd tevens cellulitis (buccaal of periorbitaal oedeem) gerapporteerd. Van de 16 gevallen van meningitis bij 0-jarigen traden 10 op in het 2e levenshalfjaar, van de 5 gevallen van sepsis 2.

In tabel 3 wordt naar klinisch beeld aangegeven of liquor- en (of) bloedkweken werden ingezet en of H. in fluenzae werd geïsoleerd. De overige kweken zijn niet opgenomen in de tabel (2 maal werd bij artritis een kweek van synoviavocht ingezet zonder resultaat; voorts betrof het oppervlakkige kweken, waarvan de betekenis voor de diagnose van een invasieve infectie beperkt is).

Tabel 4 geeft de vaccinatiestatus van de kinderen uit de geboortencohorten 1993 en 1994, waarbij is aangeduid of de patiëntjes in aanmerking kwamen voor vaccinatie volgens het Rijksvaccinatieprogramma en of zij conform leeftijd en schema werden gevaccineerd. Daarbij is aangegeven of de geïsoleerde bacteriestam van type b was. Er werd 1 kind dat 3 vaccinaties tegen Hib had gekregen, op de leeftijd van 12 maanden opgenomen; het had sinds 5 dagen wisselende koorts van 38 tot 40°C en 2 dagen eerder was een pijnlijke rood-blauw doorschemerende zwelling distaal rechts op het sternum bij de sternocostale overgang opgemerkt. Bij opname werd beiderzijds otitis media vastgesteld. Osteomyelitis werd uitgesloten. Uit het bloed werd H. influenzae geïsoleerd; deze stam werd niet getypeerd. Er was geen aanwijzing voor een immuunstoornis. Er waren 4 kinderen te jong voor vaccinatie en 4 waren conform hun leeftijd deels gevaccineerd (3 kinderen kregen 1 vaccinatie, 1 kind 2 vaccinaties).

Vergelijking van registraties ten aanzien van meningitis

Bij vergelijking van de meningitisgegevens van NSCK en RBM bleek dat in de periode januari tot juli 1994 door het NSCK 56 meningitiden werden geregistreerd, waarvan er 51 bij het RBM bekend waren; daarnaast werden 16 gevallen van meningitis door het RBM geregistreerd, die niet via het NSCK werden gemeld. Dit betekent dat er in de NSCK-surveillance wat betreft meningitis onderrapportage is van ongeveer 25 ten opzichte van de RBM-surveillance.

Beschouwing

De twee besproken surveillancesystemen hebben elk een eigen invalshoek. Door het NSCK worden diverse invasieve H. influenzae-infecties in de pediatrische praktijk geregistreerd; de surveillance van het RBM is gebaseerd op isolaten, tot voor kort met de beperking tot meningitis en (of) sepsis. Aangezien bij de vergelijking met de RBM-gegevens alleen de datum waarop het materiaal bij het RBM werd ontvangen ter beschikking was en in de NSCK-gegevens de datum van de eerste ziektedag werd gebruikt, kan de vergelijking door vertraging van inzending verstoord zijn. Mede in verband met deze mogelijke storing is ervoor gekozen de periode van vergelijking te beperken. Verschillen in meldingen in de verschillende systemen kunnen voorts veroorzaakt zijn door fouten in geboortedatum; alleen de NSCK-meldingen werden dubbel ingevoerd (dubbele invoer is een kwaliteitseis: na dubbele invoer worden de computerbestanden met elkaar vergeleken om eventuele fouten op te sporen). Voor de registratie van Hib-meningitis lijkt het RBM thans het meest complete systeem te bieden. Ook het aantal inzendingen van isolaten uit andere kweken dan bloed en liquor naar het RBM is inmiddels toegenomen. Toch moet ook bij het RBM rekening worden gehouden met onderrapportage: bij een vergelijking van de volledigheid van RBM-gegevens door statusonderzoek over de periode 1977-1982 werd voor meningitis door H. influenzae 19,3 fout-negatieve uitslagen gevonden.19

Het NSCK-systeem heeft aanloopproblemen gekend, maar zou met name voor de surveillance van andere Hib-infecties dan meningitis een zinvolle uitbreiding op de surveillance door het RBM kunnen bieden. De onderrapportage kan echter juist voor deze aandoeningen nog groter zijn dan de voor meningitis geschatte 25. Immers, maar liefst 68 van de meldingen betrof meningitis, terwijl men schat dat zonder vaccinatie 50 van de invasieve infecties meningitis betreft; aangezien door vaccinatie van de jongste kinderen allereerst de incidentie van meningitis zal afnemen, zou men juist een kleiner aandeel van meningitis verwachten. Dit blijft evenwel een hypothese, daar over de incidentie van ernstige Hib-infecties anders dan meningitis en (of) sepsis voor de introductie van vaccinatie geen inventarisatie is verricht.

De NSCK-surveillance heeft het voordeel dat aanvullende klinische gegevens en vaccinatiegegevens kunnen worden verkregen. In de toekomst zullen ook de gegevens over morbiditeit (Landelijke Medische Registratie (LMR) van SIG Zorginformatie) en mortaliteit (Centraal Bureau voor de Statistiek) door ernstige Hib-infecties in de evaluatie betrokken kunnen worden.

Voor de evaluatie van het effect van Hib-vaccinatie zijn adequate kweek en typering essentieel. Hoewel typering van een H. influenzae-isolaat in de beginperiode van de pediatrische surveillance niet routinematig geschiedde, was het dankzij de medewerking van kinderartsen en microbiologen vaak mogelijk het isolaat alsnog te (laten) typeren. Uit tabel 3 blijkt dat bij meningitis en (of) sepsis frequenter adequate kweken worden ingezet en H. influenzae wordt geïsoleerd dan bij epiglottitis. De diagnose ‘epiglottitis’ wordt vaak gesteld op basis van het klinische beeld en een keelkweek, zonder dat een bloedkweek wordt ingezet (10 van de 34 epiglottitiden; zie tabel 3). H. influenzae kan als commensaal in de nasofarynx worden aangetroffen, zij het dat het bij kinderen jonger dan 2 jaar zelden type b zal betreffen.2 Isolatie van H. infiuenzae (type b) uit de keel bewijst niet zonder meer dat dit de verwekker van de epiglottitis is.2 Bovendien moet, hoewel Hib in het verleden meestal de verwekker van epiglottitis was, rekening worden gehouden met een onder invloed van vaccinatie veranderend aandeel hierin van andere verwekkers.20 Van de mogelijkheid alle H. influenzae-isolaten bij invasieve infecties in het RBM te laten typeren, lijkt een positief effect te zijn uitgegaan op de frequentie van typering.

In aanvulling op de gegevens van de surveillance van bacteriële meningitis door het RBM wordt ook in de pediatrische surveillance een eerste effect van de vaccinatie tegen Hib zichtbaar.1516 Helaas was de pediatrische surveillance niet operationeel vóór de introductie van vaccinatie, zodat alleen een vergelijking met gegevens uit andere bronnen en eerdere schattingen, die deels geëxtrapoleerde gegevens uit buitenlandse bronnen betreffen, kan worden uitgevoerd. Wanneer wij uitgaan van 25 onderrapportage in de NSCK-surveillance, zo het aantal kinderen dat meningitis heeft doorgemaakt in de onderzoeksperiode ongeveer 125 bedragen; dit is veel minder dan het geschatte aantal van 350 vóór de vaccinatieperiode.12 Bovendien constateerden wij dat het aantal meningitisgevallen bij 0-jarigen (bij wie voorheen de piekincidentie optrad) lager is geworden dan bij de 1-jarigen. Onder de gemelde gevallen van epiglottitis bevonden zich geen kinderen jonger dan 1 jaar. Het totale aantal van 34 meldingen van epiglottitis door Hib is eveneens veel lager dan het door extrapolatie geschatte aantal van 100-200 (15-30 van de 700) dat voor introductie van Hib-vaccinatie deze infectie doorgemaakt zou hebben.12

Bij één gevaccineerd kind trad 5 maanden na de basisimmunisatie sepsis op, maar het isolaat werd niet getypeerd. Aangezien er bij dit kind geen aanwijzing was voor een immuunstoornis en andere H. influenzae-typen bij jonge kinderen zeldzaam zijn, is de kans groot dat het een infectie door type b is geweest en dat het hier een geval van vaccinfalen betrof. Drie kinderen met een Hib-infectie waren niet gevaccineerd, terwijl zij wel voor vaccinatie in aanmerking kwamen en gezien hun leeftijd volledig gevaccineerd hadden kunnen zijn. Van de 14 kinderen voor wie vaccinatie volgens het Rijksvaccinatieprogramma beschikbaar was (11 uit cohort 1993 en 3 uit cohort 1994; zie tabel 4), waren er 8 nog te jong om volledig gevaccineerd te zijn. Van een basisimmunisatie volgens het schema 3, 4, en 5 maanden kan vanaf de leeftijd van 6 maanden effectieve bescherming worden verwacht. Deze bevindingen onderstrepen het belang van een adequate uitvoering van het Rijksvaccinatieprogramma volgens het door de Geneeskundige Hoofdinspectie geadviseerde schema.

Tevens zijn ernstig invasieve Hib-infecties geregistreerd bij 1-5-jarige kinderen, voor wie geen vaccinatie volgens het Rijksvaccinatieprogramma beschikbaar was; het programma voorzag immers alleen in Hib-vaccinatie van kinderen geboren na 1 april 1993. Vaccinatie van oudere kinderen zou op verzoek van de ouders en voor eigen rekening moeten plaatsvinden.7 Deze surveillanceresultaten tonen aan dat door vaccinatie op eigen initiatief een aanzienlijk aantal infecties voorkomen had kunnen worden.

Conclusies en aanbevelingen

De surveillance van invasieve Hib-infecties via de kinderartsen biedt een waardevolle mogelijkheid voor onderzoek van het effect van vaccinatie, hoewel er sprake kan zijn van bias doordat niet alle kinderartsen participeren en de respons per kinderarts niet compleet is. Voor meningitis bedroeg in ons onderzoek de onderrapportage 25. Gezien de tot op heden beperkte observatieperiode en daarmee samenhangende aantallen, kan de vaccin-effectiviteit niet worden berekend. De eerste effecten van vaccinatie tegen Hib zijn echter zichtbaar geworden in het aantal door de kinderartsen geregistreerde gevallen van invasieve Hib-infecties:

– de piekincidentie voor meningitis treedt niet meer op bij de 0- maar bij de 1-jarigen;

– alle bewezen infecties door Hib traden op bij niet of onvolledig gevaccineerde kinderen (bij 1 gevaccineerd kind met sepsis werd geen typering van de geïsoleerde stam verricht).

Het is noodzakelijk dat bij invasieve infecties, ook bij epiglottitis, adequate kweken worden ingezet (van bloed, liquor, punctaat – in oppervlakkige kweken komt de bacterie als commensaal voor) en dat eventueel geïsoleerde H. influenzae-stammen worden getypeerd. Daartoe kunnen deze isolaten worden ingezonden naar het RBM. Extra aandacht van de kinderartsen moet worden gevraagd voor de melding van sepsis, epiglottitis, osteomyelitis, artritis en cellulitis.

Continuering van surveillance, op zijn minst tot vaccinatie de volledige doelgroep van kinderen tot en met 5 jaar heeft bereikt, is aangewezen om het gevonden effect van deze nieuw aan het Rijksvaccinatieprogramma toegevoegde vaccinatie te bevestigen. De beschreven complementaire vormen van surveillance, waarbij de kinderartsen worden opgeroepen om vanaf 1 januari 1995 alle invasieve H. influenzae-infecties (ongeacht type) via het NSCK te melden, bieden daartoe goede mogelijkheden.

De kwaliteit van elke surveillance staat of valt bij de medewerking van diverse betrokken groepen die de data kunnen aanleveren. Wij danken de in de NSCK-surveillance participerende kinderartsen. Dr.L.van Alphen, moleculair bioloog, en dr.L.Spanjaard, medisch microbioloog, Universiteit van Amsterdam, maakten vergelijking met de gegevens van het Nederlands Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis mogelijk en droegen, evenals dr.H.C.Rümke, kinderarts, Laboratorium voor Veldonderzoek Vaccins, RIVM, bij aan dit artikel met hun commentaar op het manuscript.