'Startle disease': van schrik verstijven
Open

Casuïstiek
23-09-1995
M.A.J. Tijssen, J.G. van Dijk, R.A.C. Roos en G.W. Padberg

Bij 4 patiënten, een meisje van 14 maanden, 2 mannen van 45 en 61 jaar en een vrouw van 56 jaar, werd hyperekplexia ofwel ‘startle disease’ vastgesteld, een autosomaal dominante erfelijke aandoening die gekenmerkt wordt door overmatige schrikreacties op onverwachte, in het bijzonder auditieve, stimuli. De beschreven patiënten komen uit een grote Nederlandse familie, waarbinnen 2 vormen van het ziektebeeld voorkomen. De 1e is de ‘major’-vorm, waarbij de schrikreactie gevolgd wordt door een kortdurende gegeneraliseerde verstijving. Daarnaast hebben deze patiënten vanaf de geboorte tot ongeveer het 2e levensjaar een continue gegeneraliseerde stijfheid. Zij komen frequent ten val. De 2e vorm is de ‘minor’-vorm, waarbij alleen een overmatige schrikreactie bestaat.

Inleiding

‘Hyperekplexia’ ofwel ‘startle disease’ is een autosomaal dominante erfelijke aandoening, die gekenmerkt wordt door overmatige schrikreacties op onverwachte, in het bijzonder auditieve stimuli. De schrikreactie kan gevolgd worden door een kortdurende verstijving als gevolg waarvan de patiënten gedurende enige momenten niet kunnen bewegen en daardoor ten val kunnen komen. Door de stijfheid kunnen zij hun val niet breken, wat frequent leidt tot hoofdletsels. Alhoewel hyperekplexia een zeldzame aandoening is, dienen kinderartsen, neurologen, psychiaters en huisartsen bekend te zijn met de verschillende uitingsvormen van dit ziektebeeld, zodat men, in het bijzonder bij kinderen, overbodige en belastende diagnostiek kan voorkomen.

ZIEKTEGESCHIEDENISSEN

Patiënt A, een 14 maanden oud meisje, was sinds haar geboorte bekend op de polikliniek Neurologie. Zij werd aldaar onderzocht, omdat zij direct na de geboorte zeer stijf aanvoelde. De stijfheid nam toe als zij werd opgepakt en verdween volledig gedurende de slaap. In de wieg en in de box viel het op dat zij nauwelijks spontane bewegingen maakte. Vanaf haar geboorte schrok zij overmatig bij onverwachte geluiden, zoals het openen van haar kamerdeur, waarna zij nog stijver aanvoelde dan gewoonlijk. Zij kon nu zelfstandig staan en liep aan de hand van haar moeder. Haar looppatroon was stijf en houterig.

De familieanamnese vermeldde dat het 7-jarige zusje van patiënte heftige schrikreacties vertoonde en bij de geboorte ook stijf aanvoelde. Bij dit zusje stonden de overmatige schrikreacties op de voorgrond. De moeder van patiënte was als baby ook zeer stijf, doch deze stijfheid verdween in de loop van het 1e levensjaar. Sinds haar geboorte was zij schrikachtig. Als kind viel zij frequent waarbij zij haar val niet kon breken.

Bij lichamelijk onderzoek zagen we een peuter met een normaal ontwikkelingsniveau. Zij liep wijdbeens en houterig, maar zonder tekenen van ataxie. Er was een lichte hypertonie van de schoudermusculatuur. Een tik met een vinger op haar neusje leidde tot een heftige terugtrekreflex van het hoofd en een schrikreactie (de zogenaamde neuspunt-hoofdschudreflex of de hoofdretractiereflex). Bij herhaald tikken op de neus bleef de terugtrekreactie opwekbaar, zij het dat de heftigheid ervan afnam. Aanvullend onderzoek vond niet plaats gezien de positieve familieanamnese. Enkele weken na de geboorte was reeds gestart met behandeling met clonazepam, waardoor de stijfheid duidelijk was afgenomen. Patiënte kreeg 0,5 mg 2 dd.

Patiënt B, een 45-jarige man, was sinds 4 jaar op de polikliniek Neurologie bekend wegens een toenemende angst voor vallen. Gedurende zijn hele leven had hij al last van overmatige schrikreacties die hem voor korte tijd verstijfden, waardoor hij ten val kwam. Meestal was hij in staat zich bij het vallen naar links te draaien, waarbij hij frequent zijn linker schouder belastte. Zijn bewustzijn bleef daarbij altijd helder. De frequentie van het vallen was sinds 6 jaar toegenomen tot 1 maal per week. Twee jaar geleden viel hij verstijfd door een ruit, omdat hij schrok van een plotseling opengaande deur. Wanneer hij een voorwerp in zijn handen hield, viel hij minder vaak. Om deze reden droeg hij zo mogelijk een kleine handtas.

Direct na zijn geboorte was hij stijf; deze stijfheid verdween in het 1e levensjaar. Hij gebruikte al 14 jaar fenobarbital 75 mg dd, overigens zonder daarvan veel baat te hebben. In de loop der jaren liep hij door valpartijen ten gevolge van zijn schrikreacties meerdere malen een hersenschudding op. De vader en de broer van patiënt hadden dezelfde klachten. Zijn neef was, waarschijnlijk ten gevolge van een schrikreactie opgewekt door de toeter van een passerend vrachtschip, uit een boot gevallen en verdronken.

Bij lichamelijk onderzoek vertoonde patiënt behalve een levendige hoofdretractiereflex geen afwijkingen.

Patiënt C, een 56-jarige vrouw, had men thuis bezocht in verband met een familieonderzoek naar hyperekplexia. Sinds haar kinderjaren was zij zeer schrikachtig. Om het schrikken te voorkomen had zij met haar echtgenoot afgesproken dat hij bij het thuiskomen hardop praatte of zong, voordat hij de kamer binnenkwam. Het schrikken bracht haar vaak in vervelende situaties. Bijvoorbeeld: bij het meten van haar oogboldruk, in verband met glaucoom, schrok zij telkens weer zeer heftig bij het aanraken van haar oog, zodat zij uit haar stoel omhoogschoot. Dit leidde tot grote ergernis bij de onderzoeker en tot ernstige nervositeit bij patiënte. Zij was echter nooit gevallen ten gevolge van haar schrikreacties en als baby was zij niet stijf. De voorgeschiedenis vermeldde een hernia umbilicalis op 10-jarige leeftijd, glaucoom en hypertensie. Voor het schrikken had zij zich nooit laten onderzoeken.

In de familie van patiënte hadden haar zuster en dochter vergelijkbare klachten, die echter met minder heftige bewegingen gepaard gingen. Haar vader was ook erg schrikachtig. Op de fiets ging hij overal naar toe, maar hij durfde niet goed een eind te lopen. Hij werd nooit stijf ten gevolge van de schrik. Bij lichamelijk onderzoek van patiënte werden geen afwijkingen gevonden.

Patiënt D was een 61-jarige man, die sinds 5 jaar op de polikliniek Neurologie bekend was. Al die tijd kon hij nauwelijks meer alleen lopen ten gevolge van de stijfheid van vooral zijn benen. Wanneer hij aan de arm van zijn vrouw liep, had hij geen last van de stijfheid en kon hij normaal lopen. Als hij op het land werkte, liep hij vlot met zijn kruiwagen rond zolang hij deze vasthield. Een zachte ondergrond, zoals op het strand, vergemakkelijkte het lopen. Als baby was patiënt direct na de geboorte erg stijf. Als kind viel hij vrijwel dagelijks, aansluitend op een schrikreactie. Nu schrok hij hoogstens 1 maal per week. In de periode van 14 tot 5 jaar geleden had hij clonazepam gebruikt tot 6 mg per dag als gevolg waarvan hij minder klachten had: de stijfheid nam af en hij was goed in staat alleen over straat te lopen zonder te vallen. Hij was 5 jaar geleden met het clonazepamgebruik gestopt, waarna de ernstige loopproblemen waren begonnen. Bij het inslapen bemerkte patiënt schokken van het gehele lichaam zonder dat dit het slapen belemmerde. Hij gebruikte nu clobazam 10 mg en fenobarbital 25 mg 5 dd zonder veel effect. De voorgeschiedenis vermeldde een dubbele hernia inguinalis op 2-jarige leeftijd en claustrofobie. In de familie hadden 7 broers en zusters, zijn vader en een dochter last van overmatige schrikreacties. Deze verschilden aanzienlijk zowel in ernst als frequentie. Ook de kans dat de schrik werd gevolgd door een val was erg wisselend. Een zusje van patiënt was overleden door wiegedood.

Bij lichamelijk onderzoek was bij patiënt een breedbasisch looppatroon waarneembaar, zonder ataxie. De houterigheid nam toe als hij zonder steun liep. Los durfde hij maar 2 passen te lopen. Aan de arm van zijn echtgenote liep hij vrijwel normaal en had hij alleen een verbreed gangspoor. Men kon geen hypertonie van de benen vaststellen.

BESCHOUWING

De beschreven patiënten behoren allen tot één grote familie die door Suhren et al. in 1966 beschreven werd.1 Zij noemden deze aandoening hyperekplexia ofwel startle disease. De familie bevat 44 patiënten, van wie er 32 in leven zijn. De ziekte wordt gekenmerkt door overmatige motorische schrikreacties op onverwachte auditieve, tactiele of visuele stimuli.

Binnen de familie worden 2 groepen patiënten onderscheiden. Bij de 1e groep, lijdend aan de ‘major’-vorm, doet zich vanaf de geboorte tot ongeveer het 2e levensjaar een continue, gegeneraliseerde stijfheid voor die samengaat met een overmatige schrikreactie op onverwachte stimuli. Op latere leeftijd heeft deze groep alleen de overmatige schrikreactie met daarbij aansluitend een niet altijd optredende kortdurende stijfheid, waardoor men frequent ten val komt. De 2e groep, lijdend aan de ‘minor’-vorm, is minder ernstig getroffen en heeft alleen de overmatige schrikreactie. De overmatige schrikreacties bij deze groep beginnen meestal op de kinderleeftijd. Na 1966 zijn er meerdere families met hyperekplexia beschreven,2-9 de familie beschreven door Suhren et al. is tot nu toe de enige in Nederland.1 Aan de hand van de beschreven stambomen kunnen de volgende kenmerken voor de major-vorm van hyperekplexia opgesteld worden:

– een overmatige motorische schrikreactie op onverwachte, vooral auditieve, stimuli;

– stijfheid direct na de geboorte. Deze verdwijnt in de loop van de eerste levensjaren; -een kortdurende stijfheid aansluitend op de schrik waardoor de patiënten vallen. Zij zijn dan niet in staat de val te breken;

– tijdens het schrikken en de val blijft het bewustzijn helder;

– de schrikreactie wordt groter bij nervositeit, vermoeidheid en wanneer men is voorbereid op een te verwachten stimulus. De schrikreacties nemen af wanneer patiënten iets in hun handen vasthouden en wanneer zij alcohol gebruiken;

– de psychomotorische ontwikkeling is normaal.

Voor de minor-vorm geldt dat deze patiënten wel de overmatige schrikreactie op onverwachte stimuli hebben, maar niet vallen ten gevolge van de schrik. Er is geen sprake van stijfheid, noch direct na de geboorte noch gerelateerd aan de schrikreactie.

In de literatuur wordt een aantal samenhangende fenomenen genoemd: wiegedood, hoge frequentie van herniae (vooral hernia inguinalis of umbilicalis), voedings- en ademhalingsproblemen bij zuigelingen. Heupluxaties komen in enkele families voor en veel patiënten klagen over schokken bij het inslapen en regelmatige bewegingen van armen en benen tijdens de slaap.

Bij lichamelijk onderzoek van zuigelingen merkt men een gegeneraliseerde stijfheid op. Als de aangedane zuigeling horizontaal wordt gehouden, blijft deze zo recht en stijf als een plank. Tijdens het slapen verdwijnt de stijfheid. De reflex van Moro vertoont, in tegenstelling tot de gebruikelijke abductie van de armen, een schrikreactie met flexie en adductie van de schouders en de ellebogen. Tikken op de neus van de zuigeling wekt een hoofdretractiereflex op met een gegeneraliseerde schrikreactie. Dit wordt als pathognomonisch voor hyperekplexia beschouwd.8 Opvallend is dat de zuigeling ondanks de gegeneraliseerde stijfheid geen geprikkelde indruk maakt.

Bij volwassenen kan het looppatroon licht breedbasisch en houterig zijn, zonder tekenen van ataxie. De spiertonus is normaal. De stijfheid vermindert tijdens lopen indien een voorwerp wordt vastgehouden. Het fysiologisch mechanisme ervan is onbekend. De reflexen aan de benen kunnen levendig zijn, maar de voetzoolreflexen verlopen nooit volgens Babinski. Tikken met de reflexhamer op de neusrug brengt bij de meeste patiënten een heftige hoofdretractiereflex teweeg. Aanvullend onderzoek, in de vorm van bloed-, liquor-, neurofysiologisch (EEG, elektromyografie) en beeldvormend onderzoek (computer- en kernspinresonantietomografie van de hersenen) geven geen afwijkende uitslagen.

De therapie voor hyperekplexia is medicamenteus, waarbij als eerste middel van keuze clonazepam op empirische gronden wordt voorgeschreven. Recentelijk werd dit opnieuw bevestigd door Ryan et al.9 De stijfheid en de valneiging nemen door clonazepam af zonder dat de frequentie van de schrikreactie duidelijk vermindert. In het verleden werden ook fenobarbital, chloordiazepoxide en diazepam voorgeschreven met wisselend effect.

De differentiële diagnose van gegeneraliseerde stijfheid bij de baby omvat vooral perinatale asfyxie.10 Bij deze aandoening bestaat er echter een gegeneraliseerde geprikkeldheid en is de hoofdretractiereflex afwezig. Wanneer de stijfheid pas op latere leeftijd ontstaat, dus niet direct post partum, moet gedacht worden aan het ‘stiff man’-syndroom.11 De stijfheid bij deze patiënten is progressief van axiaal naar distaal en leidt tot contracturen. Zij hebben pijnlijke spasmen geluxeerd door emotionele stimuli. Bij acuut ontstane stijfheid met trismus moet aan tetanus gedacht worden.

De differentiële diagnose van overmatige schrikreacties bevat zogenaamde startle-epilepsie;12 dit komt voor bij hemiparetische kinderen met (perinatale) postanoxische encefalopathie. De aandoening ontstaat meestal in de eerste 20 levensjaren. Er is dan ook bewustzijnsverlies en op het EEG worden afwijkingen gezien. Een andere diagnostische overweging vormt de kataplexie,13 bestaand uit tonusverlies na een emotionele prikkel (lachen), zoals men bij narcolepsie aantreft. Kataplexie is te kenschetsen als ‘slap van het lachen’, in tegenstelling tot het ‘stijf worden van schrik’ bij hyperekplexia. Bij het syndroom van Gilles de la Tourette worden ook overmatige schrikreacties beschreven, maar zonder de aansluitende stijfheid.14 Verder is er nog de reticulaire reflexmyoclonus, die ontstaat bij patiënten na reanimatie.15

Hoewel hyperekplexia een autosomaal dominante erfelijke aandoening is, werden er in de literatuur enkele families beschreven met een autosomale recessieve overerving en ook geïsoleerde patiënten.256816

Met behulp van koppelingsonderzoek en aansluitend analyse van het ziektegen is aangetoond dat hyperekplexia veroorzaakt wordt door een mutatie, opgetreden in het gen dat codeert voor een onderdeel van de glycinereceptor op chromosoom 5q.91718 Inmiddels is deze mutatie ook aangetoond voor de Nederlandse familie, echter alleen voor de major-vorm. De minor-vorm lijkt op grond van het genetisch onderzoek geen onderdeel uit te maken van hyperekplexia. Aanvullend neurofysiologisch en genetisch onderzoek vindt momenteel plaats om meer duidelijkheid te krijgen in de genese van deze minor-vorm.

CONCLUSIE

Bij de geboorte van een hypertone zuigeling wordt meestal aan een ernstige neurologische aandoening gedacht. Wanneer de baby verder niet geprikkeld is, wanneer er bij een ‘tik op de neus’ een gegeneraliseerde schrikreactie optreedt, en vooral wanneer de familieanamnese positief is, moet men de diagnose ‘hyperekplexia’ overwegen. Dit voorkomt overdiagnostiek bij de zuigeling.

Als kinderen en volwassenen frequent vallen zonder bewustzijnsverlies moet men proberen te achterhalen of de val geïnduceerd werd door een schrikreactie. Wanneer patiënten klagen over heftige schrikreacties, moet men bedacht zijn op hyperekplexia.

Literatuur

  1. Suhren O, Bruyn GW, Tuynman JA. Hyperexplexia. Ahereditary startle syndrome. J Neurol Sci 1966;3:577-605.

  2. Andermann F, Keene DL, Andermann E, Quesney LF. Startledisease or hyperekplexia: further delineation of the syndrome. Brain1980;103:985-97.

  3. Morley DJ, Weaver DD, Garg BP, Markand O. Hyperekplexia:an inherited disorder of the startle response. Clin Genet1982;21:388-96.

  4. Kurczynski TW. Hyperekplexia. Arch Neurol1983;40:246-8.

  5. Saenz-Lope E, Herranz-Tanarro FJ, Masdeu JC, Chacon PenaJR. Hyperekplexia: a syndrome of pathological startle responses. Ann Neurol1984;15:36-41.

  6. Brown P, Rothwell JC, Thompson PD, Britton TC, Day BL,Marsden CD. The hyperekplexias and their relationship to the normal startlereflex. Brain 1991;114:1903-28.

  7. Hayashi T, Tachibana H, Kajii T. Hyperekplexia: pedigreestudies in two families. Am J Med Genet 1991;40:138-43.

  8. Shahar E, Brand N, Uziel Y, Barak Y. Nose tapping testinducing a generalized flexor spasm: a hallmark of hyperekplexia. ActaPaediatr Scand 1991;80:1073-7.

  9. Ryan SG, Sherman SL, Terry JC, Sparkes RS, Torres MC,Mackey RW. Startle disease, or hyperekplexia: response to clonazepam andassignment of the gene (STHE) to chromosome 5q by linkage analysis. AnnNeurol 1992;31:663-8.

  10. Aicardi J. Neurological diseases in the perinatal period.In: Aicardi J, editor. Diseases of the nervous system in childhood. Lavenham,Suffolk: The Lavenham Press, 1992:47-105.

  11. Gordon EE, Januszko DM, Kaufman L. A critical survey ofstiffman syndrome review. Am J Med 1967;42:582-99.

  12. Saenz-Lope E, Herranz FJ, Masdeu JC. Startle epilepsy: aclinical study. Ann Neurol 1984;16:78-81.

  13. Roth B. Cataplexy. In: Vinken PJ, Bruyn GW, Klawans HL,editors. Handbook of clinical neurology. Amsterdam: Elsevier,1984;45:147-51.

  14. Lees AJ, Robertson M, Trimble MR, Murray NMF. A clinicalstudy of Gilles de la Tourette syndrome in the United Kingdom. J NeurolNeurosurg Psychiatry 1984;47:1-8.

  15. Hallett M, Chadwick D, Adam J, Marsden CD. Reticularreflex myoclonus: a physiological type of human post-hypoxic myoclonus. JNeurol Neurosurg Psychiatry 1977;40:253-64.

  16. Gastaut H, Villeneuve A. The startle disease orhyperekplexia. Pathological surprise reaction. J Neurol Sci1967;5:523-42.

  17. Ryan SG, Dixon MJ, Nigro MA, Kelts A, Markand ON, TerryJC, et al. Genetic and radiation hybrid mapping of the hyperekplexia regionon chromosome 5q. Am J Hum Genet 1992;51:1334-43.

  18. Shiang R, Ryan SG, Zhu YZ, Hahn AF, O'Connell P,Wasmuth JJ. Mutations in the alpha 1 subunit of the inhibitory glycinereceptor cause the dominant neurologic disorder, hyperekplexia. Nature Genet1993;5:351-8.