Spironolacton niet effectief bij diastolisch hartfalen

Opinie
Adriaan A. Voors
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7805
Abstract
Download PDF

De behandeling van patiënten met chronisch systolisch hartfalen is de laatste decennia sterk verbeterd, met als gevolg dat deze patiënten langer en in betere gezondheid leven. Door overtuigend bewijs uit grote, gerandomiseerde studies hebben ACE-remmers, bètablokkers en aldosteronantagonisten (mineralocorticoïdreceptorantagonisten; MRA’s) een aanbevelings-/bewijsklasse 1A-indicatie voor de behandeling van chronisch systolisch hartfalen.

Diastolisch hartfalen (‘heart failure with preserved ejection fraction’; HFpEF) blijft echter een diagnostisch en therapeutisch probleem. Door een betere diagnostiek, een betere behandeling van patiënten met een acuut myocardinfarct, en het ouder worden van de bevolking, zal de prevalentie de komende jaren sterk stijgen. De overleving en de kwaliteit van leven van patiënten met diastolisch hartfalen is vrijwel even slecht als die van patiënten met systolisch hartfalen. Het grote probleem bij diastolisch hartfalen is dat er tot op heden nog geen medicamenteuze therapie voorhanden is die in gerandomiseerde studies is bewezen, en die heeft geleid tot een officiële aanbeveling in de richtlijnen voor hartfalen.

In eerdere grote, gerandomiseerde studies bleek het gebruik van ACE-remmers en angiotensinereceptorblokkers niet te leiden tot een vermindering van de morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met diastolisch hartfalen. Een bijkomend probleem van deze studies was dat de identificatie van de juiste patiëntenpopulatie lastig bleek. Patiënten met diastolisch hartfalen hebben aspecifieke symptomen zoals vermoeidheid en kortademigheid, met daarbij een behouden linker-ventrikel-ejectiefractie (LVEF). Vaak zijn het oudere patiënten met diverse andere aandoeningen die eveneens deze klachten kunnen verklaren.

TOPCAT-studie naar diastolisch hartfalen

De enige recente, grote, gerandomiseerde fase III-studie naar de medicamenteuze behandeling van patiënten met diastolisch hartfalen was de TOPCAT-studie.1 Deze studie onderzocht de effecten van spironolacton bij patiënten met diastolisch hartfalen op de gecombineerde uitkomstmaat van cardiovasculaire sterfte of een ziekenhuisopname vanwege hartfalen. Inclusiecriteria waren leeftijd > 50 jaar, symptomen van hartfalen en een LVEF ≥ 45%. Daarbij moesten patiënten ofwel in de laatste 12 maanden een opname hebben gehad vanwege hartfalen, ofwel een verhoogde concentratie breinnatriuretisch peptide (gedefinieerd als BNP: ≥ 100 pg/ml) of N-terminaal pro-breinnatriuretisch peptide (NT-proBNP: ≥ 360 pg/ml) in het bloed. Bij de patiënten met diastolisch hartfalen in deze studie leidde behandeling met spironolacton niet tot een afname van het risico op een ziekenhuisopname of van de sterfte. Een aantal punten dient hierbij echter te worden aangemerkt.

Ten eerste is het uitvoeren van grote geneesmiddelenstudies bij patiënten met diastolisch hartfalen bijzonder lastig. Minder scherpe inclusiecriteria leiden tot een studiepopulatie met een substantieel aantal patiënten dat geen hartfalen heeft, maar bij wie de klachten veroorzaakt worden door andere onderliggende aandoeningen. Anderzijds leidt het aanscherpen van de inclusiecriteria ertoe dat een groot aantal patiënten met diastolisch hartfalen niet aan de criteria zal voldoen, waardoor de inclusie lastiger wordt en de studie langer duurt. De inclusieperiode van de TOPCAT-trial heeft 6 jaar geduurd; dat is lang. De patiëntenpopulatie uit de TOPCAT-studie lijkt overigens wel een kenmerkende populatie te zijn van patiënten met diastolisch hartfalen.

De tweede aanmerking betreft de uitkomstmaten. Hoewel behandeling met spironolacton niet leidde tot een afname van de gecombineerde primaire uitkomstmaat, was er wel een significante afname van het risico op een ziekenhuisopname voor hartfalen. Is dit voldoende reden om toch spironolacton voor te schrijven bij patiënten met diastolisch hartfalen, voor wie geen enkele andere bewezen therapie voorhanden is? Voor de patiënt, familie en zorgverleners is een afname van het risico op een ziekenhuisopname een relevant gegeven. Anderzijds is het niet zonder risico om een nipt significant resultaat van een onderdeel van de primaire uitkomstmaat voor ‘waarheid’ aan te nemen. Bovendien gaat behandeling met spironolacton ook gepaard met een hoger risico op bijwerkingen zoals nierfunctiestoornissen en hyperkaliëmie. Tegen deze achtergrond zijn er mijns inziens onvoldoende argumenten om spironolacton voor te schrijven voor deze patiënten.

Een derde belangrijk probleem van de TOPCAT-studie is gerelateerd aan de regionale verschillen. Het grote aantal patiënten dat was geïncludeerd in Rusland en Georgië vertoonde opvallende verschillen in vergelijking met de patiënten die werden geïncludeerd in de VS en Canada. Zo was de prognose van de patiënten uit Rusland en Georgië veel beter en waren ze vaker geïncludeerd op basis van een recente ziekenhuisopname vanwege hartfalen, en niet op basis van verhoogde waarden van natriuretische peptiden. Wanneer deze patiënten buiten beschouwing werden gelaten, was er een significante afname van de cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames vanwege hartfalen in de met spironolacton behandelde patiënten. Dit maakt de interpretatie van de studie nog lastiger.

Conclusie

Resumerend moeten we concluderen dat er met aldosteronantagonisten geen verbetering kon worden aangetoond op de mortaliteit en morbiditeit van patiënten met diastolisch hartfalen. Na de ACE-remmers en de angiotensinereceptorblokkers is dit de derde groep geneesmiddelen waarvan effectiviteit is aangetoond bij patiënten met systolisch hartfalen, maar niet bij degenen met diastolisch hartfalen.

Waarom helpen deze therapieën wel bij systolisch, maar niet bij diastolisch hartfalen? Zeer waarschijnlijk betreft het toch 2 verschillende ziektebeelden, die weliswaar een overlap hebben, maar duidelijk ook een verschillende presentatie en verschillende patiëntenprofielen. Het is daarom van belang om een beter begrip te krijgen van de verschillen in de onderliggende pathofysiologische mechanismen. Zoals hierboven beschreven kunnen ook de moeilijkheden van het uitvoeren van dergelijke studies eraan bijdragen dat de TOPCAT-studie geen voordeel vond van spironolacton bij patiënten met diastolisch hartfalen.

Voorlopig is een doorbraak op dit gebied niet te verwachten. Hoewel er op dit moment enkele fase II-studies lopen of al zijn afgerond, vinden er nu geen fase III-geneesmiddelenstudies plaats bij patiënten met diastolisch hartfalen, zodat de eerste bewezen therapie nog op zich zal laten wachten. Tot die tijd houden we de huidige richtlijnen aan, die adviseren om patiënten met diastolisch hartfalen eventueel te behandelen met een diureticum als er tekenen zijn van vochtretentie. Verder dient de patiënt adequaat te worden behandeld voor een hoge bloeddruk en myocardischemie, en dient de ventriculaire volgfrequentie van patiënten met boezemfibrilleren te worden gecontroleerd.

Literatuur
  1. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014;370:1383-92 Medline. doi:10.1056/NEJMoa1313731

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Cardiologie, Groningen.

Contact Prof.dr. A.A. Voors, cardioloog (a.a.voors@umcg.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: een ICMJE-formulier is online beschikbaar bij dit artikel.

Auteur Belangenverstrengeling
Adriaan A. Voors ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties