Diastolisch hartfalen

De komende jaren wordt een toenemende prevalentie van hartfalen onder vooral ouderen verwacht.1 In de Rotterdam-studie wordt bij mensen van 75 jaar en ouder nu al bij tenminste 10 de diagnose ‘hartfalen’ gesteld.1 Vooral ouderen lijden aan een vorm van hartfalen die bij sommigen minder goed bekend is, namelijk hartfalen door diastolische disfunctie.

Het traditionele beeld van hartfalen is dat van een verlaagde ejectiefractie ten gevolge van een gedilateerde of verminderd contraherende linker hartkamer. Bij een aanzienlijk deel van de patiënten met hartfalen is de systolische linkerkamerfunctie in rust echter normaal, maar is er vooral een bemoeilijkte vulling van het hart. Deze patiënten lijden aan zogenaamd diastolisch hartfalen. Veel hartfalenpatiënten hebben een mengvorm van zowel systolische als diastolische disfunctie, maar wij concentreren ons in dit artikel op hartfalen met overwegend diastolische functiestoornissen. In 1995 werd voor het laatst aandacht aan diastolisch hartfalen geschonken in dit tijdschrift.2 Vanwege de relatieve onbekendheid van het ziektebeeld en de verwachte toename in de prevalentie ervan brengen wij het opnieuw onder de aandacht.

pathofysiologie

Diastolisch hartfalen gaat gepaard met een bemoeilijkte vulling van het linker ventrikel door een ‘stug’ myocard. Zowel een gestoorde (actieve) relaxatie als structurele afwijkingen van het myocard, meestal in combinatie optredend, verlagen de compliantie van het linker ventrikel (dat is het vermogen van de spierwand om bij druktoename uit te rekken).2 De myocardiale veranderingen die hieraan ten grondslag liggen, geven in het algemeen ook afwijkingen van de systolische functie, maar deze zijn dus zeker niet altijd voldoende ernstig om een predominante rol in het ontstaan van hartfalen te spelen. Of geringe systolische functiestoornissen bijdragen aan de klinische manifestaties van diastolische disfunctie is onzeker, maar er zijn onderzoeksgegevens die dit wel suggereren.3

Bij diastolische disfunctie kan het slagvolume aanvankelijk worden gehandhaafd, maar door de bemoeilijkte vulling van het linker ventrikel lukt dit alleen met een toegenomen vullingsdruk. Het hartminuutvolume wordt, met name bij (geringe) inspanning, vooral instandgehouden door verhoging van de hartfrequentie, waardoor echter de tijd die per hartcyclus beschikbaar is voor de toch al bemoeilijkte diastolische vulling steeds korter wordt. Hierdoor kan uiteindelijk ook ‘forward failure’ optreden, waarbij de diverse symptomen van verminderde orgaanperfusie in toenemende mate op de voorgrond komen te staan.

diagnostiek

Kliniek

Zoals bekend wordt de diagnose ‘hartfalen’ in de eerste plaats op klinische gronden gesteld. De aard en de ernst van het symptomenbeeld van diastolisch hartfalen zijn echter niet te onderscheiden van die van systolisch hartfalen.4 5 Diastolisch hartfalen kan zich ook presenteren als een klassiek asthma cardiale.6

Ook het lichamelijk onderzoek, alsmede standaard aanvullend onderzoek in de vorm van een thoraxröntgenfoto en een elektrocardiogram, is niet in staat om systolisch van diastolisch hartfalen te onderscheiden. Bij laboratoriumonderzoek is de concentratie breinnatriuretisch peptide (BNP) ook bij diastolisch hartfalen verhoogd, maar ook dit geeft geen onderscheid met systolisch hartfalen.7 Bepaling van het BNP kan wel zinvol zijn ter onderscheiding van niet-cardiale ziekte, bijvoorbeeld obstructief longlijden (daarbij is de concentratie in het algemeen niet verhoogd). Om diastolisch van systolisch hartfalen te onderscheiden zal men dus aanvullend onderzoek moeten doen, bij voorkeur in de vorm van echocardiografie, al kunnen ook scintigrafische methoden en MRI-stroommetingen hiervoor worden gebruikt.

Echocardiografie

Dopplerechocardiografie is een onmisbaar hulpmiddel bij de diagnostiek van elke vorm van hartfalen. De diastolische functie kan worden beoordeeld aan de hand van een aantal graadmeters die informatie geven over de vullingssnelheid van het linker ventrikel of over de relaxatiesnelheid van het myocard; deze werden recentelijk samengevat.8 Het is belangrijk te weten dat er een valkuil in de echocardiografische diagnostiek van diastolisch hartfalen bestaat. Door verhoogde vullingsdrukken kan er namelijk een zogenaamde pseudo-normalisatie optreden, waarbij echocardiografische graadmeters van diastolische vulling een schijnbaar normaal patroon aannemen.8

Veel eenvoudiger dan het vaststellen van diastolische disfunctie is het echocardiografisch meten van de linkerventrikelejectiefractie, die bij diastolisch hartfalen normaal (? 50) behoort te zijn. Het is enigszins omstreden of de diagnose ‘diastolisch hartfalen’ mag worden gesteld bij iedere patiënt met de klinische diagnose ‘hartfalen’ die bij echocardiografie een normale ejectiefractie heeft. Recent opgestelde Europese richtlijnen laten dit niet toe en bepalen dat er voor de diagnose ‘diastolisch hartfalen’ altijd specifieke diastolische functiestoornissen dienen te worden aangetoond met behulp van echocardiografie.9

Een interessant onderzoek heeft zich beziggehouden met de vraag of een normale ejectiefractie bij patiënten met de klinische diagnose ‘hartfalen’ de diagnose ‘diastolisch hartfalen’ rechtvaardigt.10 De betreffende patiënten ondergingen hartkatheterisatie en echocardiografisch onderzoek. Alle patiënten (n = 63) bleken bij tenminste één van beide onderzoeken diastolische disfunctie te hebben. Het lijkt derhalve toch redelijk om bij een patiënt met hartfalen die een normale systolische ventrikelfunctie heeft de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘diastolisch hartfalen’ te stellen. Dit is ook de strekking van een compromisvoorstel om tot verfijning van de strenge Europese diagnostische criteria te komen.11

prevalentie en onderliggende aandoeningen

De gerapporteerde prevalentie van diastolisch hartfalen varieert sterk, mede als gevolg van verschillende definities. De meeste prevalentiegegevens komen uit onderzoeken die het klinisch beeld van hartfalen, met bij echocardiografie een normale ejectiefractie, als afdoende beschouwden voor de diagnose ‘diastolisch hartfalen’. Vanwege de sterke leeftijdsafhankelijkheid wordt de prevalentie per leeftijdscategorie aangeduid. Er wordt geschat dat bij patiënten met hartfalen jonger dan 50 jaar slechts 15 diastolisch hartfalen heeft, van 50-70 jaar 33 en dat boven de 70 jaar ongeveer de helft diastolisch hartfalen heeft.10 Diastolisch hartfalen komt dus vooral voor bij de oudere patiënt, hetgeen niet verwonderlijk is gezien de fysiologische afname van de linkerventrikelcompliantie die optreedt met het vorderen der leeftijd. Degeneratieve veranderingen van zowel de cardiomyocyt als de extracellulaire matrix spelen hierbij waarschijnlijk een rol. De interindividuele variatie in de snelheid waarmee dit proces optreedt, lijkt vooral samen te hangen met bijkomende factoren, zoals hypertensie, linkerventrikelhypertrofie en coronairlijden.12

Recent is in enkele grote onderzoeken nagegaan welke onderliggende aandoeningen een onafhankelijke voorspellende waarde voor een normale ejectiefractie bij hartfalen hadden. De rol van hypertensie komt hierin duidelijk naar voren. Tevens bleek dat overgewicht en klepvitia een normale ejectiefractie voorspelden.5 13 De rol van overgewicht als risicofactor voor diastolisch hartfalen is recent bevestigd in het Framingham-onderzoek.14

prognose

Diastolisch hartfalen lijkt een gelijke15 of hooguit iets betere16 langetermijnoverleving te hebben dan systolisch hartfalen. Niettemin is de mortaliteit bij diastolisch hartfalen nog altijd zeer hoog: na 6 jaar is nog slechts ongeveer 60 van de betrokken patiënten in leven, waarmee het overlijdensrisico ten opzichte van voor leeftijd gematchte controlepersonen met een factor 4 is verhoogd. Waaraan de patiënten precies overlijden (progressie van hartfalen of onderliggende aandoening) is onvoldoende onderzocht. De morbiditeit is, uitgedrukt in ziekenhuisopnamen, waarschijnlijk gelijk voor systolisch en diastolisch hartfalen.13

behandeling

De medicamenteuze behandeling van hartfalen heeft in de afgelopen twintig jaar stormachtige ontwikkelingen doorgemaakt. Waren voorheen diuretica en digoxine vrijwel de enige middelen voor chronische behandeling van hartfalen, inmiddels is het standaardarsenaal uitgebreid met angiotensine-converterendenzym(ACE)-remmers, ?-blokkers en spironolacton. Het is belangrijk om te benadrukken dat vrijwel alle grote onderzoeken naar deze medicijnen zijn verricht bij patiënten met een (sterk) verlaagde ejectiefractie. Men kan dus niet zonder meer concluderen dat de uitkomsten van deze onderzoeken ook gelden voor de grote groep patiënten met diastolische disfunctie. Wij concentreren ons op medicamenteuze behandeling van diastolisch hartfalen. De niet-medicamenteuze interventies, zoals het vermijden van hoge zoutinname en toename van lichaamsbeweging, zijn waarschijnlijk van gelijk nut bij beide vormen van hartfalen.

Diuretica

Bij evidente overvulling zijn diuretica geïndiceerd. Diuretica dienen voorzichtig te worden gedoseerd, want door de steile relatie diastolische druk-volume kan een kleine vullingsdrukverandering een forse afname van het hartminuutvolume veroorzaken.

Antagonisten van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem

Hartfalen veroorzaakt activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, wat een aantal ongunstige effecten op de diastolische hartfunctie heeft, waaronder interstitiële fibrose, verstoring van de intracellulaire calciumhuishouding, ventriculaire remodellering en vermindering van myocardiale compliantie en van ventriculaire remodellering. Antagonisten van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem zouden dus gunstige effecten kunnen hebben, maar goed onderzocht is dit niet. In een subgroepanalyse van het ‘Vasodilator in heart failure trials’-onderzoek bleek dat enalapril ook bij een relatief geringe systolische disfunctie (ejectiefractie > 35) tot mortaliteitsreductie leidde,17 maar een vergelijkbare subgroepanalyse van een andere trial suggereerde dat de gunstige effecten van enalapril in deze situatie toch minder duidelijk zijn.18 Vanwege het gunstige effect van bradykinine op de diastolische functie19 zijn angiotensine-II-receptorblokkerende middelen mogelijk in het nadeel, aangezien deze, in tegenstelling tot ACE-remmers, geen toename van bradykinine geven. Met spironolacton is geen onderzoekservaring bij diastolisch hartfalen, maar aangezien aldosteron bijdraagt aan myocardiale fibrose, is het mogelijk dat spironolacton een gunstig effect heeft. Recent werd van canrenon (een actieve metaboliet van spironolacton), een andere aldosteronantagonist, een verbetering van diastolische functie aangetoond bij patiënten met essentiële hypertensie.20

?-blokkers

Zoals uitgelegd kan een snelle hartslag de gevolgen van diastolische disfunctie doen verergeren. ?-blokkers zijn effectieve verlagers van de hartfrequentie. Er bestaat op dit moment slechts één gepubliceerd onderzoek naar de effectiviteit van ?-blokkers bij diastolisch hartfalen. Bij 158 postmyocardinfarctpatiënten met hartfalen en een normale ejectiefractie gaf propranolol een mortaliteitsreductie van 26 na 32 maanden.21 Op dit moment ontbreken soortgelijke gegevens voor patiënten zonder voorgeschiedenis van coronairlijden.

Digoxine

Enkele jaren geleden is aangetoond dat digoxine de morbiditeit van patiënten met systolisch hartfalen doet verminderen.22 In een nevenonderzoek kon deze bevinding niet met zekerheid worden bevestigd bij patiënten met een relatief normale ejectiefractie (> 45).22 De door digoxine geïnduceerde calciumconcentratieverhoging in het cytosol van de myocardcel kan in theorie een negatief effect op relaxatie van de hartspiercellen hebben. Een ongunstig effect van digoxine op de diastolische functie is ook aangetoond.23 Het voorschrijven van digoxine voor diastolisch hartfalen ligt derhalve niet voor de hand.

Calciumantagonisten

Voor calciumantagonisten geldt een argumentatie die in essentie omgekeerd is aan die voor digoxine: de verlaging van de intracellulaire calciumconcentratie zou de relaxatie van de myocardcel ten goede kunnen komen. In verband met het bijkomend voordeel van hun negatief chronotrope werking lijken vooral non-dihydropyridinecalciumantagonisten, zoals diltiazem en verapamil, in aanmerking te komen. In relatief kleine onderzoeken lijkt verapamil inderdaad een verbetering van diastolische functieparameters en een toename van de inspanningstolerantie te geven.24 25

Lopende onderzoeken

In de tabel worden enkele lopende onderzoeken genoemd. Deze hebben alle mortaliteit en noodzaak tot ziekenhuisopname als onderzoeksuitkomsten. In deze grote onderzoeken worden alleen de ‘nieuwe’ typen geneesmiddelen opgenomen, zodat vergelijking met de klassieke middelen niet mogelijk is. Dit heeft wellicht te maken met financiële belangen. Commercieel minder interessante middelen zoals verapamil vallen hierdoor buiten dit soort grootschalige onderzoeken.

conclusie

Er zijn zowel overeenkomsten als verschillen tussen de behandeling van patiënten met systolisch en de behandeling van patiënten met diastolisch hartfalen. Het belangrijkste verschil is de enorme ongelijkheid in klinische evidence. Ten aanzien van de overeenkomsten suggereren theoretische overwegingen en beperkte gegevens uit klinisch onderzoek dat ACE-remmers en ?-blokkers voor beide typen hartfalen geschikt zijn. Een verschil in medicatiekeuze zou kunnen zijn dat digoxine minder geschikt lijkt voor diastolisch hartfalen, terwijl (non-dihydropyridine)calciumantagonisten juist meer in aanmerking lijken te komen. Klinische trials zijn nodig voor het vaststellen van de optimale behandelingsstrategie bij diastolisch hartfalen, waarbij ook ‘oudere’ geneesmiddelen dienen te worden bestudeerd.

naschrift

Van één van de lopende onderzoeken naar de optimale behandeling van diastolisch hartfalen (het CHARM-onderzoek)26 zijn de resultaten recent gepubliceerd.30 Er werden 3023 patiënten met hartfalen en een normale ejectiefractie gerandomiseerd voor behandeling met candesartan of met placebo. De meeste patiënten werden reeds behandeld met diuretica (75), ?-blokkers (56), calciumantagonisten (31), digitalis (28) en/of ACE-remmers (19). Na gemiddeld anderhalf jaar follow-up bleek er geen verschil in mortaliteit tussen de behandelgroepen, maar was er een iets (2,4) lager absoluut percentage ziekenhuisopnamen in de candesartangroep. Uit deze resultaten kan geconcludeerd worden dat de angiotensine-II-receptorblokker candesartan een hooguit zeer bescheiden toegevoegde waarde heeft bij de behandeling van diastolisch hartfalen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.