Spierklachten door statinen: onderschat

Patiënten met een sterk verhoogd risico op hart- en vaatziekten zouden volgens de richtlijnen vrijwel allemaal statines moeten gebruiken.1 Volgens grote klinische trials blijken statines veilig te zijn, met een bijwerkingsprofiel dat vergelijkbaar is met een placebomiddel.2

In tegenstelling tot deze bevindingen, lijken er bij statinegebruik in de praktijk veel vaker spierklachten voor te komen, waardoor patiënten de medicijnen nogal eens staken.3-5 Uit grote observationele studies blijkt dat veel patiënten, soms wel tot 50%, binnen 1 jaar stoppen met statinetherapie. Dit is echter niet alleen aan bijwerkingen toe te schrijven, aangezien andere preventieve medicamenteuze interventies eveneens een geringe therapietrouw op lange termijn kennen.6

In dit artikel behandelen wij de epidemiologie en pathofysiologie van statinegerelateerde spierklachten. Daarnaast geven wij adviezen hoe om te gaan met deze bijwerkingen.

Statinegerelateerde spierklachten

Prevalentie

De gerapporteerde prevalentie van statinegerelateerde myopathie loopt uiteen. De percentages in klinische trials variëren van 1-5%, waarbij er in vergelijking met placebo hooguit geringe verschillen worden gezien.7,8 De cijfers uit deze trials lijken echter niet overeen te komen met de klinische praktijk; in observationele studies worden dan ook hogere prevalenties gerapporteerd.

In de zogenaamde PRIMO-studie werden 7.924 statinegebruikers 1 jaar lang prospectief gevolgd.9 Van deze patiënten rapporteerden 10,5% (n = 832) spiergerelateerde klachten. De verdeling over de statines was als volgt: fluvastatine 5,1%, pravastatine 10,9%, atorvastatine 14,9% en simvastatine 18,2%. In deze observationele studie werd niet vergeleken met een placebogroep.

Een andere grote observationele studie uit 2007 omvatte 32.225 patiënten, waaronder veel

diabetespatiënten (n = 10.247).10 De gemiddelde follow-up bedroeg ongeveer 38 maanden. De prevalentie van spierklachten bedroeg in de patiëntengroep zonder diabetes met een statine 9% versus 3,7% bij patiënten zonder statine; deze getallen waren vergelijkbaar in de subgroep diabetespatiënten. Milde myositis (een stijging van het creatininekinase (CK) tot 3 maal de bovengrens van de referentiewaarden) kwam bij 1,8% van alle statinegebruikers voor versus 0,3-0,6% bij de niet-statinegebruikers.

De gevonden verschillen tussen de klinische trials en de observationele studies kunnen mogelijk verklaard worden doordat in trials soms een ‘run-in’-periode wordt toegepast; patiënten die aanvankelijk geïncludeerd zijn en spierpijn ontwikkelen, kunnen dan nog geëxcludeerd worden (zie uitlegkader).

Onderrapportage zou ook een rol kunnen spelen, aangezien in klinische trials soms alleen myositis wordt vermeld, en niet de myalgieën.

Het optreden van rabdomyolyse is zeldzaam, met een incidentie van ongeveer 1,07 gevallen per 1 miljoen statinerecepten.5

Concluderend worden spierklachten vroeg of laat gemeld door ongeveer 10% van de statinegebruikers. Echter, ook niet-statinegebruikers melden vrij vaak spierklachten. Er is dus lang niet altijd een causaal verband tussen het gebruik van een statine en spierklachten.

Kliniek

De klachten die gemeld worden bij statinegerelateerde myopathie zijn divers, en variëren

van zeer mild tot invaliderend (zie uitlegkader). Spierpijn is een frequent gerapporteerde klacht, met name in de bovenarmen, de bovenbenen, de dijen en kuiten en in de rug. Ook pijnlijke pezen, nachtelijke spierkrampen, vermoeidheid en spierzwakte komen veel voor.4,5

Er lijkt een positieve relatie te bestaan tussen de statinedosering en de kans op spierklachten.11 Het moment waarop de spierpijn ontstaat na start van therapie is variabel, maar is meestal in de eerste maanden na start van de therapie.9

Pathofysiologie

Voor de verklaring van statinegerelateerde spierklachten bestaan 2 theorieën. Voor goed begrip van deze theorieën is een korte beschrijving van de werking van statines noodzakelijk.

Statines verminderen de synthese van mevalonaat in levercellen door competitief het enzym 3-hydroxy-methylglutaryl-co-enzym A-reductase (HMG-CoA-reductase) te remmen (figuur).

Dit leidt tot meer expressie van ldl-receptoren op levercellen, met als gevolg een toegenomen klaring van ldl uit de circulatie.

Mevalonaat is een belangrijke intermediair in de cholesterolsynthese. Depletie van mevalonaatderivaten speelt waarschijnlijk een belangrijke rol bij het ontstaan van de myopathie.3

Een van die derivaten is ubiquinon, ook wel bekend als co-enzym Q10. Q10 is een isoprenoïd, een organisch chemische bouwstof die een belangrijke rol speelt bij de elektronentransportketen in de mitochondriën. Verlaging van de intracellulaire concentratie van deze stof zou mitochondriale disfunctie kunnen veroorzaken. Verder helpt Q10 bij de regeneratie van de actieve antioxidanten vitamine C en E.12

Statines verlagen wel de serum-Q10-concentratie, echter lang niet altijd de intracellulaire concentratie in myocyten.

Een recentere hypothese is dat statines myopathie induceren door depletie van andere

isoprenoïden dan Q10. Sommige van deze isoprenoïden spelen een rol bij het voorkómen van

myocytapoptose.4 Afname van deze isoprenoïden activeert een cascade, leidend tot activatie

van caspase 3, een proteolytisch enzym met een belangrijke stimulerende rol bij apoptose.

Histologie

Recent is er onderzoek gedaan naar de histologische bevindingen in spierbiopten bij statinegerelateerde spierpijn.13 Met elektronenmicroscopie werd het percentage spiervezels met structurele afwijkingen bepaald. Deze afwijkingen bestonden met name uit vacuolisatie van het systeem van transversale tubuli (instulpingen van de celmembraan) in de myocyt, met een intact sarcolemma (celmembraan spiercel). Van betekenisvolle afwijkingen werd gesproken bij ≥ 2% afwijkende spiervezels.

Deze afwijkingen werden gevonden bij 16 van de 29 statinegebruikers met spierklachten, met niet-verhoogde serum-CK-waarde. Echter, bij de groep patiënten die gemiddeld al 12 weken gestopt waren met statines, werden bij 9/15 nog steeds betekenisvolle afwijkingen aangetroffen, terwijl de spierpijn bij de meesten al verdwenen was. Bij personen zonder klachten, met statinegebruik was dit aantal slechts 1 van de 19.

In 2006 is onderzoek gedaan naar de spiermorfologie bij statinegebruikers zonder spierklachten.14 Hier bleek dat bij 13 van de 14 patiënten histologische afwijkingen werden gevonden. Deze waren vergelijkbaar met, maar minder uitgesproken dan de hierboven beschreven afwijkingen.

Structurele histologische afwijkingen worden dus bij patiënten met én zonder spierklachten bij elektronenmicroscopie aangetroffen. De langetermijnimplicaties van deze histologische bevindingen zijn waarschijnlijk gunstig, aangezien nimmer is beschreven dat chronisch statinegebruik kan leiden tot ernstige, al dan niet irreversibele myopathie. Anderzijds dient te worden gezegd dat dit aspect van chronische statinetherapie nauwelijks systematisch is onderzocht.

Risicofactoren statinemyopathie

De belangrijkste risicofactoren op het ontstaan van statinegerelateerde myopathie zijn samengevat in de tabel.

De invloed van andere medicatie op de afbraak van statines is afhankelijk van welk cytochroom-P450-enzym (CYP-enzym) betrokken is in de metabolisatie van het betreffende statine.

Lovastatine, simvastatine en atorvastatine worden gemetaboliseerd door hepatisch microsomaal CYP3A4. Andere geneesmiddelen die dezelfde route gebruiken, zoals macrolide-antibiotica, nondihydropyridine-calciumantagonisten, cyclosporine, amiodarone, proteaseremmers, en azolen kunnen de afbraak van genoemde statines remmen. Hetzelfde geldt voor grapefruitsap. Fluvastatine en rosuvastatine worden gemetaboliseerd door CYP2C9 en CYP2C19. Diclofenac, acenocoumarol en tolbutamide gebruiken hetzelfde systeem.3-5 Pravastatine wordt afgebroken door sulfatering en niet door het cytochroomsysteem.

Fluvastatine en atorvastatine worden amper renaal geklaard en zijn daarom wellicht middelen van eerste keus bij mensen met nierfalen.

Recent is een polymorfisme van het SLCO1B1-gen gevonden dat het risico op statinegerelateerde spierklachten met CK-stijging verhoogt.15 De relevantie van dit gen voor de praktijk is nog niet duidelijk.

Preventie en behandeling

Beperken en behandelen van risicofactoren

Bij patiënten met pre-existente spierklachten adviseren wij andere oorzaken van myopathie uit te sluiten. Comedicatie moet zorgvuldig worden nagelopen op eventuele interactie met statines. Risicofactoren dient men zoveel mogelijk te vermijden (waaronder alcoholgebruik matigen) of te behandelen (zoals hypothyreoïdie).3-5 Om onbekende redenen verhoogt de perioperatieve periode het risico op statinegerelateerde spierklachten. Rondom een operatie valt daarom te overwegen de statine tijdelijk te staken, alhoewel bij grote vasculaire ingrepen recent is aangetoond dat statines het risico op perioperatieve cardiovasculaire complicaties kunnen doen afnemen.16 Het bepalen van creatininekinase vóór het starten met een statine lijkt niet zinvol en wordt door de Nederlandse richtlijn niet aanbevolen.1 Hetzelfde geldt voor het routinematig bepalen van de CK-concentratie tijdens therapie. Indien patiënten spierklachten krijgen tijdens behandeling, dan is controle van het CK wel aangewezen.

Dosisaanpassing of staken van statinetherapie

Spierklachten Bij hevige spierpijn adviseren wij de statine te staken, ongeacht de concentratie CK in het serum. Meestal zullen de klachten binnen 2 maanden verdwenen zijn, maar soms kunnen deze langer duren, tot wel 6 maanden.9 Het accepteren van meer dan lichte spierklachten lijkt onverstandig, gezien het te verwachten additioneel negatieve effect op de langetermijntherapietrouw. Schadelijke consequenties van spierklachten op de langere termijn zijn nooit beschreven, maar kunnen niet worden uitgesloten.

Patiënten met lichte spierklachten die bereid zijn deze te accepteren, vormen een moeilijke groep. De concentratie CK kan hier in de besluitvorming rondom de statinetherapie een rol spelen. Internationale richtlijnen leggen de grens bij 10 maal de bovenste normaalwaarde,17,18 maar wij vinden dit hoog en houden ons in de klinische praktijk doorgaans aan een grens van een factor 5. Epidemiologische gegevens ter ondersteuning van deze grenzen zijn er overigens niet.

Bij lichte spierklachten en een nog acceptabele CK-stijging is het reduceren van de dosering een rationele optie. Voorts adviseren wij deze patiënten te vervolgen, en bij progressie van spierklachten of een sterke CK-stijging de statine alsnog te staken. Indien na staken van de statine de klachten verdwijnen, kan een ‘rechallenge’ geprobeerd worden met een lagere dosering of een andere statine.5,18 De myopathische klachten en de CK-concentratie moeten daarna goed in de gaten worden gehouden. De kans dat een andere statine geen spierproblemen geeft, is ongeveer 40%. Fluvastatine heeft het laagste risico op myopathie en komt daarom het meest in aanmerking om naar over te schakelen.9,19

Momenteel wordt onderzocht of het om-de-dag doseren van atorvastatine en rosuvastatine effectief is, omdat kleine studies suggereren dat dit tot minder spierklachten leidt en het niet of nauwelijks ten koste gaat van de effectiviteit.5 Hierbij moet aangetekend worden dat de effecten van deze doseerwijze op het cardiovasculaire risico niet bekend zijn. 5

Asymptomatische CK-stijging In de richtlijnen wordt routinematig controleren van het serum-CK niet aanbevolen. In de praktijk blijkt echter, dat het CK soms toch bepaald wordt. Indien de concentratie verhoogd blijkt te zijn, kunnen behandelaar en patiënt voor een dilemma komen te staan.

Bij asymptomische patiënten met CK-concentraties van tot 5 maal de bovengrens van de referentiewaarden, is niet duidelijk wat het optimale beleid is. Wij raden in dat geval aan de CK-concentratie frequenter te controleren: de eerste keer na 2 weken en als de waarde stabiel blijft, vervolgens elke 3 maanden; bij stijging dient men het statinegebruik te stoppen.

Bij rabdomyolyse moet de statine gestaakt worden, en behandeling van de myopathie meteen gestart worden.4,5 Na normalisering van de CK-concentraties is behandeling met een andere statine het veiligste beleid.

Alternatieve cholesterolverlagende therapie

Verlaging van de serumconcentraties cholesterol kan behalve met statines ook worden bereikt met alternatieve middelen zoals: harsen (cholestyramine of colesevelam), nicotinezuur en de cholesterolabsorptieremmer ezetimib.

De plaats van alternatieve cholesterolverlagende therapie in de behandeling van hypercholesterolemie bij patiënten met myopathie, is nog niet uitgekristalliseerd. Dit komt door de beperkte beschikbaarheid van gerandomiseerde trials met cardiovasculaire eindpunten. Alternatieve cholesterolverlagers in combinatie met statinetherapie maken het doorgaans wel mogelijk een lagere statinedosering te gebruiken. Bij recidiverende spierklachten bij gebruik van verschillende statinen zijn deze middelen te overwegen, met name bij patiënten met een hoog ldl-cholesterolconcentratie en een sterk verhoogd cardiovasculair risico.3,5

Overige maatregelen

Het effect van Q10-suppletie op spierklachten is in enkele kleine studies onderzocht, met resultaten die varieerden van geen effect tot een afname van klachten.12,20-22 Een dwingend advies over het gebruik van Q10 is niet te geven. Er zijn geen aanwijzingen dat het gebruik van Q10 schadelijk is, maar evident effectief is het evenmin.

Conclusie

In de dagelijkse praktijk komen spierklachten voor bij tot ongeveer 10% van de patiënten die een statine gebruiken. Alertheid op de aanwezigheid van risicofactoren voor spierklachten en het gebruik van potentieel interfererende geneesmiddelen zijn belangrijk.

Wij adviseren terughoudend te zijn bij het accepteren van spierklachten, zeker als deze een meer dan mild karakter hebben. Asymptomatische CK-stijging kan, binnen zekere grenzen, acceptabel zijn. Het voorschrijven van een lagere dosering, dan wel van een andere statine kan succesvol zijn. Bij recidiverende spierklachten bij verschillende statines kan alternatieve cholesterolverlagende therapie uitkomst bieden.

Uitleg

Classificatie spierklachten volgens American Heart Association

Myalgie: spierpijnen en/of spierzwakte in afwezigheid van creatinekinase(CK)-verhoging.

Myositis: spierklachten met een CK-verhoging tot 10 maal de referentiewaarde.

Rabdomyolyse: spierklachten met een > 10 maal verhoogde CK-waarde ten opzichte van de bovenste referentiewaarde.

Myopathie: verworven dan wel aangeboren spieraandoening.

‘Run-in’ periode Een ‘run-in’-periode is een aanloopperiode in experimenteel onderzoek, die 2 doelen kan dienen.23 Gedurende een bepaalde periode, kan aan geïncludeerde patiënten een placebo of de studiemedicatie worden toegediend om respectievelijk de therapietrouw of een eventueel negatief effect van de studiemedicatie te beoordelen. Patiënten die therapieontrouw blijken te zijn, of patiënten die negatief reageren op de studiemedicatie, kunnen dan alsnog worden geëxcludeerd.

Leerpunten

• Spierpijn bij statinegebruik is een veelvoorkomend probleem.

• Voorkómen en behandelen van risicofactoren voor spierklachten is belangrijk.

• Veranderen van statine of verlaging van dosering zijn goede behandelopties.