SGLT2-remmers, ook bij kwetsbare ouderen?

Sinds 2012 zijn natrium-glucose-cotransporter-2-remmers (SGLT2-remmers; gliflozines) op de markt. Deze relatief nieuwe middelen hebben een prominente rol verworven in nationale en internationale behandelrichtlijnen en worden veelvuldig voorgeschreven vanwege hun bewezen waarde bij de behandeling van diabetes mellitus type 2, hartfalen en chronische nierinsufficiëntie. Veel ouderen hebben één of meerdere van deze aandoeningen en komen daardoor in aanmerking voor een SGLT2-remmer.

Binnen de populatie oudere patiënten kan onderscheid gemaakt worden tussen ‘fitte’ en kwetsbare ouderen. Bij kwetsbare ouderen zijn artsen vaak terughoudend met het voorschrijven van nieuwe middelen vanwege twijfel over de balans tussen de potentieel gunstige effecten en de nadelen bij deze populatie; kwetsbare ouderen zijn ondervertegenwoordigd in klinische onderzoeken en het risico op geneesmiddelbijwerkingen is bij hen verhoogd.1

In dit artikel geven wij een overzicht van de literatuur over de klinische effecten van SGLT2-remmers bij kwetsbare ouderen, vergeleken met niet-kwetsbare ouderen en de algemene volwassen populatie. Startpunt van deze review zijn de grote placebogecontroleerde onderzoeken naar cardiovasculaire eindpunten, met hierbij vooraf gedefinieerde analyses en post-hocanalyses naar leeftijd en kwetsbaarheid. Eerst beschrijven we de potentiële voordelen van het voorschrijven van SGLT2-remmers. Hierbij richten wij ons op de ‘harde’ klinische uitkomstmaten, zoals cardiovasculaire mortaliteit, en op uitkomsten die voor kwetsbare ouderen relevant zijn, zoals symptoomlast en kwaliteit van leven. Hierna zetten we de potentiële nadelen op een rij en plaatsen we de in de literatuur gebruikte kwetsbaarheidsscores in klinisch perspectief. Hiermee proberen we een antwoord te geven op de vraag wat de plaats is van SGLT2-remmers in de behandeling van kwetsbare ouderen. Tabel 1 geeft een overzicht van de ‘numbers needed to treat’ (NNT) en de ‘numbers needed to harm’ (NNH) van SGLT2-remmers in de algemene populatie, ongeacht leeftijd of kwetsbaarheid. Tabel 2 is een overzicht van de effecten van SGLT2-remmers bij ouderen en kwetsbare ouderen – indien deze gegevens beschikbaar zijn – om een indruk te krijgen in hoeverre de effecten kunnen worden geëxtrapoleerd naar de kwetsbare populatie.

Tabel 1

Voor- en nadelen van SGLT2-remmers in de algemene populatie

Tabel 2

Overzicht van effecten van SGLT2-remmers en de bewijskracht bij ouderen

Potentiële voordelen

SGLT2-remmers bij hartfalen

Nationale en internationale richtlijnen over chronisch hartfalen, zoals de European Society of Cardiology Guideline, raden aan om SGLT2-remmers te gebruiken bij de behandeling van patiënten met hartfalen met afgenomen of behouden linkerventrikelfunctie (‘heart failure with reduced left ejection fraction’; HFrEF of ‘heart failure with preserved ejection fraction’; HFpEF). Dit is grotendeels gebaseerd op vier grote placebogecontroleerde onderzoeken (DAPA-HF en EMPEROR-Reduced voor HFrEF; DELIVER en EMPEROR-preserved voor HFpEF). Deze onderzoeken lieten een verlaagd risico zien op de gecombineerde uitkomstmaat van cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames door hartfalen en daarnaast een verbetering in symptoomscore.2 Alle analyses naar leeftijd of kwetsbaarheid – post hoc of vooraf vastgelegd – zijn afgeleid van deze vier studies.

Voor de leeftijdsanalyses is het relevant te vermelden dat in de HFrEF-studies het percentage 75-plussers minder dan een derde (24-27%) van de totale onderzoekspopulatie is; bij HFpEF is dat bijna de helft (41-43% van de circa 6000 patiënten in de studies). Hoewel patiënten met ernstige comorbiditeiten werden uitgesloten, zijn HFpEF-studies over het algemeen beter te extrapoleren naar kwetsbare ouderen. Dit heeft te maken met het feit dat HFpEF sterk samenhangt met een hogere leeftijd en comorbiditeiten als diabetes mellitus type 2 en atriumfibrilleren. Vanwege de multifactoriële pathofysiologie wordt HFpEF zelfs beschouwd als een geriatrisch syndroom.3

Voor de kwetsbaarheidsanalyses is het relevant te vermelden dat in de onderzoeken steeds dezelfde ‘frailty index’ (FI) is gebruikt. Deze FI is gebaseerd op de ‘cumulative deficit approach’ van Rockwood en bevat 30 items met betrekking tot comorbiditeit, vitale parameters, nierfunctie en de EQ-5D (5-domain EuroQoL) – dat is een vragenlijst over onder meer de functionele status. Op basis hiervan werden patiënten verdeeld in drie groepen: niet kwetsbaar (FI-klasse 1), matig kwetsbaar (FI-klasse 2) en meest kwetsbaar (FI-klasse 3).4,5

Cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames door hartfalen

Bij beide vormen van hartfalen werd in de algemene onderzoekspopulatie een significante afname gezien van het risico op cardiovasculaire sterfte (hazardratio (HR): 0,87; 95%-BI: 0,79-0,95).2 Voor de beeldvorming: wanneer de vier medicamenteuze pijlers van de behandeling van HFrEF worden gecombineerd (SGLT2-remmer, ACE-remmer of angiotensine-II-receptorblokker met neprilysineremmer, bètablokker en een mineralocorticoïd receptor-antagonist), wordt geschat dat een gemiddelde 70-jarige patiënt met hartfalen een overlevingswinst heeft van 3,3 jaar, en een 80-jarige van 1,4 jaar vergeleken met standaardzorg (meestal ACE-remmer en bètablokker).6,7

Hiernaast verlagen SGLT2-remmers bij beide vormen van hartfalen statistisch significant het risico op hartfalen gerelateerde ziekenhuisopnames (HR: 0,72; 95%-BI: 0,67-0,78).2 De berekende ‘time-to-benefit’ is kort, slechts twee tot vier weken, met name door een afname van het aantal ziekenhuisopnames vanwege gedecompenseerd hartfalen.8 Dit is relevant, zeker gezien er tot nu toe voor HFpEF geen medicamenteuze behandelopties waren met voordeel op harde klinische uitkomstmaten. Het verlaagde risico op ziekenhuisopnames is belangrijk voor kwetsbare ouderen, die een hoger risico hebben op functionele achteruitgang door een klinische opname.

In secundaire analyses is de risico-afname van cardiovasculaire uitkomstmaten consistent in alle onderzochte leeftijdscategorieën (< 65, 65-74, ≥ 75 jaar) en in alle drie de FI-klassen.4,5,9,10 De absolute risicoreductie van cardiovasculaire uitkomsten bleek het grootst bij patiënten met FI-klasse 3.4

Symptoomlast bij hartfalen

De grote studies naar cardiovasculaire uitkomstmaten rapporteren over symptoomlast als secundaire uitkomstmaat. In het algemeen wordt hiervoor een variant gebruikt van de ‘Summary Score’ van de Kansas City Cardiac Questionnaire (de KCCQ-CS- of KCCQ-OS-score). Dat is een score op een schaal van 0-100 punten op basis van vragen over symptoomlast en kwaliteit van leven – denk aan symptoomstabiliteit, symptoomfrequentie of fysieke beperkingen. Een verbetering van 5 punten op de score wordt over het algemeen als klinisch relevant gezien.11

Een meta-analyse liet een verbetering zien in de gemiddelde KCCQ-OS-score ten opzichte van placebo (mediane verschil: 4,00; 3,44-4,56).12 Ingewikkeld is dat in de grote studies naar de effecten van SGLT2-remmers een verschil in symptoomscore vaak als een gemiddelde op groepsniveau wordt weergegeven, wat weinig zegt over de individuele effecten. Een kleine studie liet klinisch beter vertaalbare uitkomsten zien. Zo wees die studie uit dat 10 mensen behandeld moesten worden om bij één persoon de KCCQ-OS-score met meer dan 5 punten te laten stijgen; NNT om de KCCQ-OS-score met minstens 20 punten te laten stijgen was 12,5.11,13

Post-hocanalyses toonden aan dat de verbetering in symptoomscore onafhankelijk is van de leeftijdscategorie en de mate van kwetsbaarheid.10 De verbetering is het grootst in de kwetsbaarste groep en trad relatief kort (circa vier maanden) na het begin van de behandeling op.5 Studies naar functionele verbetering lieten nog geen eenduidig resultaat zien, maar de trends zijn positief.14

SGLT2-remmers bij chronische nierfunctiestoornissen

SGLT2-remmers laten renoprotectieve effecten zien – afname van het risico op eindstadium nierfalen en afname van de geleidelijke achteruitgang van de geschatte renale klaring – bij patiënten met een klaring tussen 25 en 75 ml/min per 1,73 m2 en matige tot ernstige albuminurie, zowel bij patiënten met als zonder diabetes mellitus (HR: 0,61; 95%-BI: 0,51-0,72).15 Voor empagliflozine werden vergelijkbare resultaten gezien, ook bij patiënten zonder albuminurie.16 In subgroep-analyses naar leeftijd (> 65 jaar voor dapagliflozine; > 70 jaar voor empagliflozine) werden consistent vergelijkbare effecten gevonden. Een post-hocanalyse liet zien dat kwetsbaarheidsstatus geen invloed heeft op de effectiviteit en veiligheid van behandeling met dapagliflozine.17

SGLT2-remmers bij diabetes mellitus type 2

Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en een hoog cardiovasculair risicoprofiel verlagen SGLT2-remmers het risico op een gecombineerde uitkomstmaat van majeure cardiovasculaire events (‘major adverse cardiovascular events’; MACE). Een meta-analyse liet zien dat afhankelijk van het cardiovasculaire risico 6-17 patiënten moeten worden behandeld gedurende 5 jaar om één event (mortaliteit, myocardinfarct, beroerte, ziekenhuisopnames voor ernstig hartfalen of eindstadium nierfalen) te voorkomen.18 Het verhoogde cardiovasculaire risico van de onderzochte patiënten varieerde van de aanwezigheid van een enkele risicofactor tot de combinatie van hart- en vaatziekten en chronische nierfunctiestoornissen.

Ouderen (≥ 75 jaar) zijn in het algemeen ondervertegenwoordigd in grote studies naar MACE bij patiënten met diabetes mellitus type 2, maar subgroep- en post-hocanalyses laten zien dat er geen leeftijdgerelateerde verschillen zijn.19

We hebben geen studies gevonden die SGLT2-remmers vergeleken met standaardzorg bij patiënten met alleen diabetes mellitus type 2 en daarbij de kwetsbaarheidsstatus rapporteerden. Onderzoek naar kwetsbare ouderen komt met name van de eerder beschreven kwetsbaarheidsanalyses bij patiënten met hartfalen. In deze analyses had een groot deel van de patiënten met FI-klasse 3 behalve hartfalen ook diabetes mellitus type 2 (> 70%).4,5 De NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ noemt kwetsbaarheid voor deze indicatie als exclusiecriterium voor de behandeling met SGLT2-remmers.

Potentiële nadelen

De grote gerandomiseerde onderzoeken met SGLT2-remmers laten geen leeftijdsafhankelijke verschillen zien in de veiligheid van SGLT2-remmers bij patiënten jonger of ouder dan 65 jaar. Vergelijkingen tussen patiënten jonger of ouder dan 75 jaar zijn schaars.19

Hypoglykemieën en ketoacidose

Hoewel SGLT2-remmers aanvankelijk zijn ontwikkeld als antidiabeticum, geven ze op zichzelf geen verhoogd risico op hypoglykemie. Dat is gunstig voor ouderen met diabetes mellitus, aangezien zij een verhoogd risico hebben op hypoglykemieën, moeilijker hiervan herstellen en sneller restschade oplopen.20 Het risico op hypoglykemie is wél verhoogd wanneer SGLT2-remmers gelijktijdig worden gebruikt met een sulfonylureum(SU-)derivaat of insuline (zie tabel 1).

Diabetische ketoacidose (DKA) of euglykemische diabetische ketoacidose is een zeldzame, maar potentieel ernstige bijwerking van SGLT2-remmers (absoluut risico: 0,6-2,2 gebeurtenissen per 1000 persoonsjaren).21 Het risico wordt bepaald door een aantal factoren. DKA treedt namelijk op door een relatief tekort aan insuline, bijvoorbeeld door een verminderde voedselinname, dehydratie, acute ziekte, gebruik van bepaalde geneesmiddelen, overmatig alcoholgebruik of rond een operatie. Bij opname in het ziekenhuis moet het middel daarom onderbroken worden bij een grote operatieve ingreep of ernstige acute ziekte. Patiënten moeten duidelijke instructies krijgen over wanneer ze contact moeten opnemen met een arts en tijdelijk moeten stoppen met het middel volgens de ‘sick day rules’ (zie het uitlegkader rechts bovenaan de pagina).22 Bovendien moet er voldoende cognitieve reserve aanwezig zijn om deze inschatting te kunnen maken, of er moet adequate (mantel)zorg zijn om de veiligheid te waarborgen.

Genitale en urineweginfecties

Urogenitale infecties zijn bekende bijwerkingen van SGLT2-remmers. Een recente meta-analyse van 10 RCT’s liet zien dat de ‘risk ratio’ (RR) voor genitale infecties 3,56 is (95%-BI: 2,84-4,46); voor urineweginfecties is die 1,06 (95%-BI: 1,00-1,12).23 Hoewel dit over het algemeen goed behandelbare bijwerkingen zijn, kunnen ze voor kwetsbare ouderen toch belastend en potentieel gevaarlijk zijn. In de SOLD-studie werd de SGLT2-remmer bijna 2 keer zo vaak gestopt bij patiënten boven de 80 jaar, meestal vanwege urogenitale infecties of intolerantie.24

Volumedepletie en orthostatische hypotensie

Gebruik van SGLT2-remmers kan door osmotische diurese leiden tot volumedepletie. In enkele studies werd aangetoond dat deze volumedepletie vaker voorkomt naarmate de leeftijd vordert en doorgaans ernstiger is bij ouderen, mogelijk als gevolg van gelijktijdig gebruik van een lisdiureticum.19 In een kleine prospectieve studie werd gezien dat kwetsbare patiënten ruim twee keer zo vaak bijwerkingen hadden vergeleken met niet-kwetsbare controles, met name dehydratie en orthostatische hypotensie. Deze klachten waren echter dermate licht van aard, dat de medicatie niet gestopt hoefde te worden.25

Risico op amputatie en gangreen van Fournier

In de eerste onderzoeken naar canagliflozine werd een verhoogd risico op amputaties van de onderste extremiteiten gerapporteerd. Dit werd in latere studies niet meer teruggezien, niet bij canagliflozine en ook niet bij andere SGLT2-remmers.26 Toch beschouwt de NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ een actief voetulcus veiligheidshalve als een contra-indicatie voor het gebruik van SGLT2-remmers. Daarnaast zijn er zeldzame meldingen gedaan van patiënten die gangreen van Fournier ontwikkelden tijdens het gebruik van een SGLT2-remmer. Een causaal verband staat echter niet vast.

Conclusie

Op basis van de huidige literatuur lijken er geen leeftijdsafhankelijke verschillen te zijn in de gewenste en ongewenste effecten van SGLT2-remmers. Terughoudendheid in het voorschrijven van deze middelen louter op basis van leeftijd lijkt daarom niet geïndiceerd. Gezien de positieve effecten bij patiënten met hartfalen, diabetes mellitus én chronische nierschade zijn deze middelen potentieel geschikt voor veel ouderen met cardiovasculaire multimorbiditeit.

Hoewel in de studies aandacht is geweest voor kwetsbaarheid, is het ernstig de vraag in hoeverre de daadwerkelijk kwetsbare patiënt (de ‘real-life’-patiënt) is geïncludeerd. In de gebruikte frailty index wordt comorbiditeit veel zwaarder gewogen dan het niveau van functioneren van een patiënt. Aangezien het moeilijk is om patiënten te includeren die voor hun algemene dagelijks levensverrichtingen (adl) afhankelijk zijn van hulp, is het aannemelijk dat de onderzochte groep met een FI-klasse 2 of 3 waarschijnlijk voornamelijk ‘kwetsbaar’ scoorden op basis van multimorbiditeit. Er lijken geen publicaties te zijn over de effecten van SGLT2-remmers waarin klinische kwetsbaarheidsschalen zijn vermeld, zoals de ‘clinical frailty scale’ (CFS), die sinds de covid-19-pandemie algemeen geaccepteerd is in de klinische praktijk. Enkele prospectieve cohortstudies suggereren tevens dat bijwerkingen als orthostatische hypotensie en urogenitale infecties vaker voorkomen bij kwetsbare ouderen.

Als de kwetsbaarheid van een patiënt zich met name uit in chronische cardiovasculaire aandoeningen, kan een SGLT2-remmer zeker van toegevoegde waarde zijn. Adequate monitoring van ongewenste bijwerkingen vanaf het eerste gebruik, goede uitleg aan de patiënt en mantelzorgers, en afstemming met andere zorgverleners zijn hierbij van groot belang. De beslissing om SGLT2-remmers voor te schrijven aan licht kwetsbare patiënten – bijvoorbeeld gemeten met de CFS – dient zorgvuldig en op individuele basis afgewogen te worden samen met de patiënt, rekening houdend met de behandeldoelen en patiëntkenmerken. Er lijkt op dit moment te weinig bewijs te zijn voor de toegevoegde waarde van SGLT2-remmers bij patiënten die aanzienlijke functionele kwetsbaarheden hebben – bijvoorbeeld een CFS-score van ≥ 5; gezien de potentiële bijwerkingen lijkt terughoudendheid op zijn plaats totdat er meer ‘real-life data’ beschikbaar zijn.

Meer onderzoek naar de effecten van SGLT2-remmers bij kwetsbare patiënten is nodig, met name ten aanzien van uitkomstmaten die voor deze populatie relevant zijn, zoals de symptoomlast en de kwaliteit van leven.