Serotonine in de neurologie en de psychiatrie
Open

Stand van zaken
14-10-1995
G.M.J. van Kempen
Zie ook de artikelen op bl. 2073 en 2080.

INLEIDING

Pas geruime tijd nadat was aangetoond dat een in het gastro-intestinale systeem voorkomende stof, enteramine, identiek was aan een in het bloed voorkomende vasoconstrictor, serotonine, met als chemische structuur 5-hydroxytryptamine, meestal afgekort tot 5HT, werd de aanwezigheid ervan in het centrale zenuwstelsel duidelijk.1 Belangrijke vorderingen werden gemaakt in 1964, toen Dahlstrom en Fuxe met behulp van in situ-fluorescentiehistochemie de verdeling van serotonine in hersenen onderzochten;2 daarbij bleek dat de meeste serotonerge cellichamen voorkomen in de raphe-kernen.

De historie van de ontdekking van serotonine weerspiegelt de verdeling van de stof over het lichaam. Omstreeks 90 van het serotonine in het menselijk lichaam komt voor in het gastro-intestinale systeem, in de enterochroomaffiene cellen, 8 tot 10 wordt gevonden in het bloed, en daarvan veruit het meeste in de trombocyten, terwijl maar 1 tot 2 in de hersenen aanwezig is.

Serotonine passeert de bloed-hersenbarrière niet en moet dus in de hersenen zelf worden aangemaakt. Een van de typerende eigenschappen van serotonerge neuronen is dan ook dat ze het enzym bevatten dat de hydroxylering veroorzaakt van L-tryptofaan, dat via een actief transportsysteem de neuronen binnenkomt, tot 5-hydroxytryptofaan, de onmiddellijke precursor van serotonine. Onder fysiologische omstandigheden is het enzym niet met substraat verzadigd. Dat betekent dat de omzetting van 5-hydroxytryptofaan door L-tryptofaan-5-hydroxylase de snelheidsbepalende stap is in de synthese van serotonine. Overigens wordt niet meer dan ongeveer 2 van de dagelijkse inname van L-tryptofaan gebruikt voor de vorming van serotonine.

In de figuur wordt het metabolisme samengevat. Het verduidelijkt waarom L-tryptofaan en 5-hydroxytryptofaan een rol kunnen spelen bij de behandeling van stoornissen waarbij gedacht wordt aan een verminderde beschikbaarheid van serotonine. Ook blijkt dat de meting van concentraties van metabolieten, vooral van 5-hydroxy-indoolazijnzuur, inzicht kan geven in de beschikbaarheid van serotonine. Een belangrijk enzym dat is betrokken bij de afbraak van serotonine is mono-amine-oxidase (MAO). Remming daarvan leidt tot grotere beschikbaarheid van serotonine. Het is wel vreemd dat de MAO in het serotonerge neuron niet MAO-A is, waarvoor onder andere serotonine een substraat is, maar MAO-B, waarvoor dat niet geldt. De betekenis van andere metabole mogelijkheden voor de serotonineafbraak is niet duidelijk. De vorming van 5-hydroxytryptofol zou in verband staan met alcoholisme. In de glandula pinealis wordt het hormoon melatonine gevormd, betrokken bij de regulering van het circadiane ritme.

Een doorbraak was de ontdekking, in 1957, van het bestaan van meerdere 5HT-receptoren. Gaddum en Picarelli vonden er twee, door hen D en M genoemd, in glad spierweefsel.3 De belangrijkste vooruitgang bracht echter het werk van Peroutka en Snyder, die in 1979 twee typen 5HT-receptoren, die zij 5HT1 en 5HT2 noemden, ontdekten in hersenen.4 Sindsdien is met behulp van bindingsstudies het bestaan van een veelheid aan serotoninereceptoren aangetoond. Ze worden op grond van structuur, transductiemechanismen en farmacologische interacties ingedeeld in subgroepen. Aanvankelijk werden de receptoren uitsluitend geclassificeerd op grond van farmacologische eigenschappen, dat wil zeggen op basis van hun affiniteit tot bepaalde agonisten en antagonisten. Bij de indeling op basis van transductiemechanismen gaat het om de betrokkenheid van ‘second messengers’ en ionkanalen, die zorgen voor het voortzetten van de signaaloverdracht. Moderne technieken hebben het mogelijk gemaakt de structuur en aminozuursamenstelling en -volgorde van receptoren exact vast te stellen. Op grond van de genoemde drie uitgangspunten onderscheidt men thans zeker 5, en mogelijk 7 ‘families’ waarbinnen weer subtypen bekend zijn. De families worden weergegeven als 5HT1, 5HT2 et cetera, daarbinnen geeft men de subtypen aan als 5HT1A, 5HT1B enzovoort. In een recent overzicht werden 15 serotoninereceptoren beschreven.5

Vrijgekomen serotonine wordt uit de synaptische spleet verwijderd door een actief transportsysteem dat zorgt voor (her)opname. Zowel tricyclische antidepressiva als de nieuwere selectieve serotonine-heropnameremmers binden aan dit 5HT-transportmolecuul. Het menselijke serotoninetransportmolecuul is onlangs gekloneerd.

SEROTONINE EN PSYCHIATRISCHE EN NEUROLOGISCHE STOORNISSEN

Al langere tijd bestaat de overtuiging dat serotonine betrokken is bij veel uitingen van normaal en abnormaal functioneren van het centrale zenuwstelsel. De eerste aanwijzingen werden gevonden in de structurele overeenkomst tussen lyserginezuur-diëthylamide (LSD) en serotonine. Die chemische analogie leidde zelfs tot een serotonine-hypothese voor schizofrenie. Vooral op grond van effecten van reserpine en van MAO-remmers werden stellingen gepostuleerd over de betrokkenheid van mono-aminen, zoals 5HT, bij stemmingsstoornissen.6 Inmiddels wordt verondersteld dat serotonine een rol speelt bij normale functies als slaap, pijn en seksueel gedrag, maar ook bij een veelheid aan psychiatrische en neurologische stoornissen.7-12

Bij de psychiatrische stoornissen wordt in het algemeen een verlaagde serotonerge activiteit waargenomen, met als belangrijke uitzondering de autistische stoornis, waarbij hyperserotoninemie bij zo'n 40 van de patiënten is beschreven.7 In de psychiatrie gaat het dus voornamelijk om een concept dat door sommige onderzoekers het ‘laag-serotoninesyndroom’ wordt genoemd, of meer algemeen een ‘serotonine-dysfunctiesyndroom’; die terminologie past overigens bij de tendens om de nosologische classificatie uit te breiden tot een meer functionele. Het gaat dus niet om min of meer eenduidige diagnostische categorieën, maar veel meer om psychologische componenten als angst en (dys)-regulatie van agressie en impulscontrole.13

In de neurologie is de werking van serotonine het best bestudeerd bij migraine. Al sinds 1961 wordt een samenhang verondersteld tussen afwijkende serotonerge functie en het optreden van migraineaanvallen.14 Maar of het daarbij gaat om een causaal verband, en zelfs of het daarbij gaat om een toegenomen of verminderde hoeveelheid serotonine is nog niet duidelijk. Ook de vraag of het serotonerge effect perifeel (vasculair) is of centraal (neuronaal) is nog niet beantwoord. Mogelijk is een chronisch verlaagde systemische 5HT-concentratie bij migrainepatiënten een predisponerende factor. De in bloedplaatjes waargenomen serotonineveranderingen zouden dan geen oorzakelijke betekenis hebben, maar een weerspiegeling zijn van veranderingen op het neuronale niveau.15

Wat betreft de ziekte van Alzheimer zou het kunnen gaan om verlies van serotoninereceptoren in cortex, hippocampus en amygdala. Daarnaast zou een afname van serotonerge cellen kunnen leiden tot verstoring van functionele interacties tussen het serotonerge en het cholinerge en (of) dopaminerge systeem.16 Bij patiënten met de ziekte van Parkinson zijn zowel in hersenweefsel als perifeer aanwijzingen gevonden voor een verminderde serotonerge functie, die overigens waarschijnlijk vooral samenhangt met de vaak tevens optredende depressie.17

Het serotoninesyndroom.

In 1982 werd bij de mens een combinatie van symptomen beschreven die in essentie gelijk was aan het eerder in de dierexperimentele farmacologie beschreven serotoninesyndroom. Het betrof hier een waarschijnlijke interactie van het tricyclische antidepressivum clomipramine met een specifieke remmer van MAO-A, clorgyline. Al in de jaren zestig was melding gemaakt van centrale effecten van hogere doses van de precursor van serotonine, L-trypofaan namelijk euforie, slaperigheid, nystagmus en soms ook hyperreflexie en andere neurologische verschijnselen. Ook waren er aanwijzingen dat het effect van MAO-remmers door toediening van L-tryptofaan kon worden gepotentieerd; eveneens waren interacties beschreven van tricyclische antidepressiva met MAO-remmers. Als symptomen van het serotoninesyndroom werden genoemd: zweten, rusteloosheid, spiertrekkingen, rigiditeit, hyperpyrexie, bewustzijnsverlies en sterfte, maar er was beslist geen hypertensieve crisis. Onlangs verscheen een overzicht van 38 gevallen van serotoninesyndroom ten gevolge van gebruik van diverse combinaties van middelen.18

SEROTONERGE FARMACA

Het serotonerge systeem kan op verschillende wijzen worden beïnvloed, bijvoorbeeld door extra toediening of door depletie van precursors. De afbraak kan worden geremd, serotonerge receptoren kunnen worden gestimuleerd of geïnhibeerd met als gevolg vermeerdering of vermindering van serotonerge activiteit. Remming van het serotoninetransport door gebruik van (selectieve) (her)opnameremmers leidt tot verhoging van de serotonineconcentratie in de synaptische spleet. Lithium zou serotonerge effecten versterken. Het gebruik van deze farmaca en de te verwachten ontwikkelingen zijn besproken in een aantal recente overzichtsartikelen.19-21 In de tabel wordt een korte samenvatting gegeven van klinische indicaties en mogelijke aangrijpingspunten.

METINGEN VAN HET CENTRALE SEROTONERGE SYSTEEM

Hoewel post mortem-onderzoek nuttige en belangrijke resultaten heeft opgeleverd is het, uit de aard der zaak, niet bruikbaar voor klinisch onderzoek, terwijl ook de betrouwbaarheid ervan moeilijk is te schatten. Het directe in vivo-onderzoek van menselijke hersenen met de moderne beeldvormende technieken is zeker nog niet zover ontwikkeld dat daarmee het serotonerge systeem gemakkelijk en afdoende kan worden onderzocht. Dit betekent dat men voor in vivo-onderzoek bij de mens zijn toevlucht moet nemen tot indirecte methoden. Men meet dan bijvoorbeeld de concentratie van serotonine zelf, of die van precursors en metabolieten, of men meet activiteiten van betrokken enzymen in liquor, bloedplasma of urine. Het bekendste voorbeeld is de bepaling van de concentratie van 5-hydroxy-indoolazijnzuur in de cerebrospinale liquor, en de samenhang met depressie en suïcidaliteit.23

Onderzoek van perifere cellen kan inzicht geven in analoge processen in cerebro. Het voorbeeld is hier de trombocyt, die een aantal overeenkomsten vertoont met het centrale serotonerge neuron.24 Zo werd zeer onlangs aangetoond dat liet serotoninetransportmolecuul van menselijke hersenen en bloedplaatjes identiek is.25 Op die analogie is het onderzoek naar de binding van imipramine en paroxetine aan de serotoninetransportmoleculen van trombocyten gebaseerd. Uit een recente metanalyse is gebleken dat bij de groepen depressieve patiënten de maximale imipraminebinding zeer significant verminderd is.26 Overigens bestaan er belangrijke verschillen tussen de neuronen en de bloedplaatjes, zoals de levensduur en de onmogelijkheid van 5HT-synthese in trombocyten. Een bijzondere bevinding is dat er mogelijk een samenhang bestaat tussen de activiteit van het enzym MAO-B in trombocyten en de centrale serotonerge capaciteit. Bij herhaling is een sterk verband gevonden tussen geringe MAO-activiteit in trombocyten en persoonlijkheidsvariabelen als agressiviteit, sensatie-zoekend gedrag, impulsiviteit en recentelijk ook de zogenaamde type A-persoonlijkheid,27 karakteristieken waarvan wordt verondersteld dat ze op enigerlei wijze verband houden met geringe serotonerge activiteit.

Men kan de invloed van serotonerge stoffen onderzoeken met behulp van psychofarmacologische belastings- of provocatietests. De koppeling van serotonerge stimulatie aan gedragsmatige, fysiologische en (of) biochemische effecten geeft een inzicht in de mate van betrokkenheid en in de functionele integriteit van het centrale systeem. Het vrijkomen van sommige hormonen, in het bijzonder van prolactine, wordt beschouwd als een goede neuro-endocriene maat voor de reactie op zo'n serotonerge provocatie. De stijging van de lichaamstemperatuur wordt als een fysiologische indicator beschouwd. De provocatie kan worden uitgevoerd met precursors, stoffen die serotonine vrijmaken uit de opslaggranula (‘releasers’), serotoninereceptoragonisten, enzymremmers of heropnameremmers. Een veel gebruikte stof is fenfluramine, dat naast het vermogen om serotonine vrij te maken ook andere serotonerge activiteit bezit. Bij gezonde personen leidt fenfluraminetoediening tot toename van de hoeveelheid prolactine, cortisol en adrenocorticotroop hormoon in bloed.28 Over de meest bestudeerde serotonineagonist metachloorfenylpiperazine (MCPP) bestaat een tamelijk recent overzichtsartikel.29 Sindsdien zijn nog veel provocatietests met behulp van MCPP gedaan bij patiënten met stoornissen waarbij serotonine zou zijn betrokken. Het effect van buspiron, agonist van de 5HT1A-receptor, is onlangs op vergelijkbare wijze onderzocht.30

Omdat serotonine wordt omgezet door MAO-A en niet door MAO-B, leidt alleen remming van het eerstgenoemde enzym tot toename van de hoeveelheid serotonine. Dat verklaart dat een enkele orale dosis van de MAO-A-remmer moclobemide leidde tot toename van de prolactinespiegel, terwijl dat bij een selectieve MAO-B-remmer, selegiline, niet het geval was.31

CONCLUSIE

Serotonine lijkt betrokken te zijn bij veel neurologische en vooral psychiatrische stoornissen. Op grond van de beschikbare gegevens kan men veronderstellen dat verschillende van die stoornissen onder een zelfde functioneel model, het laag-serotoninesyndroom, kunnen worden gerangschikt. Hierbij dient allereerst te worden opgemerkt dat het niet gaat om een specifiek verband tussen serotonine en de bekende welomschreven nosologische eenheden, maar ook dat op het serotonerge systeem werkende farmaca bij al die stoornissen met wisselend succes zijn en worden toegepast. Het zou ook al te simplistisch zijn om aan te nemen dat velerlei complex normaal en abnormaal gedrag door slechts een enkel systeem, het serotonerge, zou worden gestuurd.

De mogelijkheden om bij patiënten het functioneren van het serotonerge systeem te onderzoeken zijn deels al aanwezig en zullen snel toenemen wanneer specifiekere middelen beschikbaar zijn. Die verwachting is gebaseerd op de sterk groeiende betekenis van het moleculair-biologisch onderzoek waardoor de structuren van zowel receptoren als transportmoleculen in detail bekend zijn. Het zal daardoor mogelijk zijn om de betekenis van de, nu alleen maar op indirecte wijze te toetsen, serotoninehypothesen ten aanzien van stoornissen te bevestigen of te ontkennen. Vooral echter zal men de beschikking krijgen over betere en specifiekere middelen voor de behandeling van de met het serotonerge systeem samenhangende stoornissen.

Literatuur

  1. Twarog BM, Page IH. Serotonin content of some mammaliantissues and urine and a method for its determination. Am J Physiol 1953;175:157-61.

  2. Dahlstrom A, Fuxe K. Evidence for the existence ofmonoaminecontaining neurones in the central nervous system. 1. Demonstrationof monoamines in cell bodies of brain neurones. Acta Physiol Scand 1964;62Suppl 232:1015.

  3. Gaddum JH, Picarelli ZP. Two kinds of tryptamine receptor.Br J Pharmacol 1957;12:323-8.

  4. Peroutka SJ, Snyder SH. Multiple serotonin receptors:differential binding of H3-lysergic acid diethylamideand H3-spiroperidol. Mol Pharmacol1979;16:687-99.

  5. Hoyer D. A new nomenclature for 5-HT receptors. In:Ferrari MD, Kempen GMJ van, Saxena PR, Bär PR, editors. Serotonin (5-HT)in neurologic and psychiatric disorders. Leiden: Boerhaave Commissie voorPostacademisch Onderwijs in de Geneeskunde, 1994:15-27.

  6. Coppen A. Biochemistry of affective disorders. Br JPsychiatry 1967;113:1237-64.

  7. López-Ibor JJ. The involvment of serotonin inpsychiatric disorders and behavior. Br J Psychiatry 1988;153 Suppl3:26-39.

  8. Rolf LH, Haarmann FY, Grotemeyer KH, Kehrer H. Serotoninand amino acid content in platelets of autistic children. Acta PsychiatrScand 1991;87:312-6.

  9. Comings DE. Blood serotonin and tryptophan in Tourettesyndrome. Am J Med Genet 1990;36:418-30.

  10. Moreno I, Saiz-Ruiz J, López-Ibor JJ. Serotoninand gambling dependence. Hum Psychopharmacol 1991;6:S9-12.

  11. Coccaro EF, Silverman JM, Klar HM, Horvath TB, Siever LJ.Familial correlates of reduced central serotonergic system function inpatients with personality disorders. Arch Gen Psychiatry 1994;51:318-24.

  12. Kahn RS, Davidson M, Siever L, Gabriel S, Apter S, DavisKL. Serotonin function and treatment response to clozapine in schizophrenicpatients. Am J Psychiatry 1993;150:1337-42.

  13. Praag HM van. Is depression a mood disorder? In: FerrariMD, Kempen GMJ van, Saxena PR, Bär PR, editors. Serotonin (5-HT) inneurologic and psychiatric disorders. Leiden: Boerhaave Commissie voorPostacademisch Onderwijs in de Geneeskunde, 1994:105-26.

  14. Sicuteri F, Testi A, Anselmi B. Biochemicalinvestigations in headache: increase in the hydroxyindoleacetic acidexcretion during migraine attacks. Int Arch Allergy 1961;19:55-8.

  15. Ferrari MD, Kempen GMJ van. 5-HT and 5-HIAA in bodyfluids of migraine and tension headache patients. In: Olesen J, Saxena PR,editors. 5-Hydroxytryptamine mechanisms in primary headaches. New York: RavenPress, 1992:189-99.

  16. Siever LJ, Kahn RS, Lawlor BA, Trestman RL, Lawrence TL,Coccaro EF. Critical issues in defining the role of serotonin in psychiatricdisorders. Pharmacol Rev 1991;43:509-25.

  17. Tohgi H, Abe T, Takahashi S, Takahashi J, Hamato H.Concentrations of serotonin and its related substances in the cerebrospinalfluid of Parkinsonian patients and their relations to the severity ofsymptoms. Neurosci Lett 1993;150:71-4.

  18. Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry1991;148: 705-13.

  19. Asberg M, Martensson B. Serotonin selectiveantidepressant drugs: past, present, future. Clin Neuropharmacol 1993;16Suppl 3:S32-S44.

  20. Hollister LE, Claghorn JL. New antidepressants. Annu RevPharmacol Toxicol 1993;32:165-77.

  21. Pinder RM, Wieringa JH. Third-generation antidepressants.Med Res Rev 1993:13:259-325.

  22. Peroutka SJ, Sleight AJ. Central serotonin receptors.Functional correlates and clinical relevance. In: Brown SL, Praag HM van,editors. The role of serotonin in psychiatric disorders. New York:BrunnerMazel, 1991:8-26.

  23. Asberg M, Träskman P, Thorén L. 5-HIAA in thecerebrospinal fluid: a biochemical suicide predictor? Arch Gen Psychiatry1976;33: 1193-7.

  24. Da Prada M, Cesura AM4, Launay JM, Richards JG. Plateletsas a model for neurons? Experientia 1988;44:115-26.

  25. Lesch KP, Wolozin BL, Murphy DL, Riederer P. Primarystructure of the human platelet serotonin uptake site: identity with thebrain serotonin transporter. J Neurochem 1993;60:2319-22.

  26. Ellis PM, Salmond C. Is platelet imipramine bindingreduced in depression? A meta-analysis. Biol Psychiatry1994;36:292-9.

  27. Smith DF Type A personalities tend to have low plateletmono-amine oxidase activity. Acta Psychiatr Scand 1994;89:88-91.

  28. Hollander E, Cohen LJ, DeCaria C, Saoud JB, Stein DJ,Cooper TB, et al. Timing of neuroendocrine responses and effect of m-CPP andfenfluramine plasma levels in OCD. Biol Psychiatry 1993;34:407-13.

  29. Kahn RS, Wetzler S. m-Chlorophenylpiperazine as a probeof serotonin function. Biol Psychiatry 1991;30:1139-66.

  30. Cowen PJ. Power AC, Ware CJ, Anderson IM. 5-HT1A receptorsensitivity in major depression. A neuroendocrine study with buspirone. Br JPsychiatry 1994;164:372-9.

  31. Fitton A, Faulds D, Goa KL. Moclobemide. A review of itspharmacological properties and therapeutic use in depressive illness. Drugs1992;43:561-96.