Screenen van de bevolking op eiwitverlies in de urine: een zinnige actie
Open

Commentaar
13-05-2007
P.E. de Jong, R.T. Gansevoort en J.F.M. Wetzels

In september vorig jaar bood de Nierstichting alle volwassenen in Nederland de gelegenheid hun ochtendurine op eiwit te onderzoeken zodat eventuele nierschade in een vroeg stadium kon worden opgespoord. Er kwam veel respons op de actie. Binnen 2 weken hadden meer dan 1 miljoen personen een set teststrookjes aangevraagd (bron: Bureau Nierstichting). In dit commentaar willen wij verduidelijken waarom de Nierstichting het initiatief tot deze ‘niercheck’ heeft genomen. Ook willen wij de verschillen bespreken tussen een screening op proteïnurie en een screening op (micro)albuminurie.

proteïnurie of albuminurie?

Onder proteïnurie verstaan we de aanwezigheid van eiwit in de urine. Dit eiwit kan albumine zijn, maar het kan ook gaan om andere eiwitten, zoals de gammaglobulinen, die een veel grotere molecuulmassa hebben. De grenswaarde waarboven proteïnurie als pathologisch wordt beschouwd is 500 mg/dag, hetgeen bij een normale urineproductie overeenkomt met 300 mg/l. Proteïnurie kan semikwantitatief gemeten worden met de klassieke teststrookjes. Voor een kwantitatieve meting van proteïnurie wordt gebruikgemaakt van een chemische bepaling.

Onder albuminurie verstaan we de uitscheiding van albumine in de urine. Gewoonlijk bevat urine slechts enkele milligrammen albumine. Bij een albumine-uitscheiding van 30-300 mg/dag spreken we van microalbuminurie, bij een uitscheiding van > 300 mg/dag van macroalbuminurie. Micro- en macroalbuminurie zijn verwarrende termen doordat ze kleinere en grotere eiwitten lijken te betreffen; het gaat echter alleen om een verschil in hoeveelheid.1 In de praktijk staat macroalbuminurie gelijk aan proteïnurie. Ook albuminurie kan semikwantitatief gemeten worden met teststrookjes. Een kwantitatieve albuminemeting wordt verricht met een radio-immunoassay of met nefelometrie (meting via strooilicht). Omdat een 24-uursurineverzameling belastend is, wordt steeds vaker gebruikgemaakt van de bepaling van de ratio eiwit-creatinine of albumine-creatinine in een ochtendurinemonster.2

Proteïnurie kan soms onder fysiologische omstandigheden voorkomen, zoals bij koorts, blaasontsteking of heftige inspanning. Van een pathologische proteïnurie, duidend op een nieraandoening, wordt pas gesproken als tenminste 2 van de 3 urinemonsters een verhoogde eiwitconcentratie hebben, zonder dat daarvoor een andere verklaring is te geven.

de niercheck

Wie bij de Nierstichting een niercheck had aangevraagd, kreeg een set van 3 proteïnurieteststrookjes toegezonden, met een kleurenkaart om de intensiteit van de verkleuring op de teststrook semikwantitatief af te lezen. Er waren 3 kleurschakeringen: +, ++ en +++, neerkomend op een eiwituitscheiding van respectievelijk 300, 1000 of 5000 mg/l. In de instructie van de firma werd overigens de aanduiding ‘mg/dl’ gebruikt (+ was dus aangeduid als 30 mg/dl et cetera). Er werd geadviseerd contact met de huisarts op te nemen indien men 2 van de 3 keer een positieve testuitslag had. Tevoren was aan huisartsen, internisten en nefrologen een brief gestuurd met een advies betreffende diagnostiek en behandeling, dat tot stand was gekomen in overleg met het Nederlands Huisartsen Genootschap. De artsen werd geadviseerd om in geval van een positieve uitslag bij mensen die niet bekend waren wegens proteïnurie, na te gaan of er een onderliggende oorzaak voor het eiwitverlies was, zoals diabetes, hypertensie of een bekende nierziekte. Ook kregen de artsen het advies de proteïnurie te kwantificeren, een urinesediment te bekijken en de serumcreatininewaarde te meten om de nierfunctie te kunnen bepalen aan de hand van de geschatte glomerulusfiltratiesnelheid (eGFR). Wanneer diabetes of hypertensie werd gevonden, luidde het advies de patiënt te behandelen conform de richtlijnen. Het is overigens belangrijk dat bij iemand met proteïnurie een lagere bloeddruk wordt nagestreefd dan normaal. Bij patiënten met proteïnurie verdient remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) door middel van angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers of angiotensine II-receptorblokkers (ARB’s) de voorkeur. Tenslotte werd geadviseerd om patiënten naar de nefroloog te verwijzen wanneer er bij hen een onderliggende nierziekte werd vermoed op grond van de anamnese, een afwijkend sediment of een afwijkende eGFR.

de aanleiding voor de actie

Eiwitverlies in de urine is een van de belangrijkste voorspellers van nierfunctieachteruitgang, ongeacht of dat nierfunctieverlies wordt veroorzaakt door glomerulaire nierziekten,3 type 1-4 of type 2-diabetes.5 ACE-remmers en ARB’s verminderen eiwitverlies.6 Door beperking van het eiwitverlies wordt de achteruitgang van de nierfunctie geremd:3 7 hoe meer het eiwitverlies afneemt door de behandeling, hoe beter de prognose is wat betreft nierfunctiebehoud. Deze gegevens zijn afkomstig uit onderzoek bij patiënten met voortgeschreden nierschade (GFR: 30-60 ml/min). Waarschijnlijk is er meer winst te behalen indien in een vroegere fase met de behandeling wordt begonnen. In zo’n vroege fase is de proteïnurie meestal asymptomatisch; dit geldt ook voor veel van de onderliggende oorzaken, zoals primaire nierziekten, hypertensie en diabetes. Uit het ‘Prevention of renal and vascular end-stage disease’(PREVEND)-bevolkingsonderzoek in Groningen bleek dat minder dan 30 van de mensen met macroalbuminurie bij de huisarts bekend was wegens dit eiwitverlies.8 Dit resultaat is in overeenstemming met de uitkomst van een recente studie van het Nederlands instituut voor onderzoek van de gezondheidszorg (Nivel): daaruit bleek dat bij minder dan 25 van de patiënten met diabetes en 10 van de patiënten met hypertensie onderzoek naar albuminurie wordt gedaan.9 Dit is te betreuren, omdat is aangetoond dat ACE-remmers en ARB’s ook in een vroegere fase effectief zijn: bij type 2-diabetespatiënten kan de progressie van micro- naar macroalbuminurie worden geremd.10 Een dergelijke behandeling is bovendien kosteneffectiever naarmate er vroeger mee wordt begonnen.11

het verwachte aantal personen met een positieve niercheckuitslag

In de campagne van de Nierstichting werd aangegeven dat 1 op de 200 volwassen Nederlanders (0,5) verborgen nierschade heeft. Die schatting is gebaseerd op bevindingen uit de PREVEND-studie, een sinds 1997 in de stad Groningen lopend onderzoek naar de betekenis van eiwit in de urine. Bij meer dan 40.000 volwassen Groningers werd de albumineconcentratie in een ochtendurinemonster gemeten; van hen had bijna 0,7 macroalbuminurie en 10 keer zoveel personen (7,2) hadden microalbuminurie.12 In de PREVEND-studie werd bij de deelnemers de mate van albuminurie nauwkeurig gemeten met nefelometrie. Het is de vraag hoe deze laboratoriumbepaling van macroalbuminurie zich verhoudt tot bepaling van proteïnurie met een teststrook.

In een pilotstudie voor de niercheck hebben wij bepaald hoe betrouwbaar macroalbuminurie kan worden aangetoond met teststrookjes. Daartoe werden verse urinemonsters van deelnemers aan de PREVEND-studie en van patiënten van de afdeling Nefrologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen onderzocht met de niercheckteststrook. Vervolgens werd de albumineconcentratie van die urinemonsters gemeten met nefelometrie. De sensitiviteit van de niercheck voor het vaststellen van macroalbuminurie was 100 en de specificiteit 85. De voorspellende waarde van een positieve testuitslag was 49. Van de 51 met een fout-positieve uitslag had overigens twee derde microalbuminurie, waarbij de kans op verslechtering van de nierfunctie en op hart- en vaatziekten ook is toegenomen.

In een recent Japans onderzoek vond men min of meer vergelijkbare resultaten.13 In dat onderzoek, en in een andere Japanse studie,14 had 4,5 respectievelijk 5,4 van de mensen een positieve uitslag bij een eenmalige bepaling met een teststrookje. Het is te verwachten dat het percentage mensen met een positieve niercheckuitslag lager zal zijn, omdat bij de niercheck alleen van een positieve uitslag wordt gesproken als iemand 2 of meer keren een positieve testscore heeft.

draagt de niercheck bij tot vermindering van de instroom in de dialysebehandeling?

Hoeveel procent van de mensen bij wie zich uiteindelijk een eindstadium van nierfalen ontwikkelt, zal met de niercheck worden opgespoord? Japans onderzoek toonde aan dat de mensen die een positieve uitslag hadden bij de test met een strookje na 17 jaar 45 uitmaakten van het aantal mensen dat in de tussentijd met dialysebehandeling was begonnen.14 De Groningse PREVEND-studie leverde vergelijkbare gegevens op. Ook daarin was er een verband tussen de progressie naar chronische nierschade en de albumine-uitscheiding aan het begin van de studie.15 De mensen met macroalbuminurie aan het begin maakten na een follow-upduur van 7 jaar 39 uit van de patiëntengroep met een eindstadium van nierfalen, terwijl de mensen die aanvankelijk microalbuminurie hadden uiteindelijk 22 van deze nierpatiëntengroep vormden (A.H.Brantsma, schriftelijke mededeling, 2007).

Omdat bij patiënten met macroalbuminurie de progressie naar het eindstadium van nierfalen is af te remmen door middel van een goed ingestelde behandeling met ACE-remmers of ARB’s, is te verwachten dat met een screening op macroalbuminurie en de daaropvolgende interventie de nog steeds groeiende instroom van patiënten in de dialysebehandeling aanzienlijk kan worden beperkt. Alhoewel is aangetoond dat behandeling van diabetespatiënten met ARB’s al in de fase van microalbuminurie progressie van nefropathie kan afremmen, is het op dit moment nog te vroeg om mensen met microalbuminurie die geen diabetes hebben met dergelijke middelen te behandelen.

draagt de niercheck ook bij tot preventie van hart- en vaatziekten?

Het opsporen van mensen met macro- dan wel microalbuminurie heeft niet slechts ten doel progressie naar het eindstadium van nierfalen te voorkómen; er is ook op ander gebied winst te boeken. Macro- en microalbuminurie zijn namelijk niet alleen sterke voorspellers van nefrologische complicaties, maar ook van cardiovasculaire ziekte.16 17 Dit is temeer van belang omdat mensen met een verhoogd risico op nierfalen een 5-10 keer zo hoog risico lopen om al eerder te overlijden. Dat blijkt ook uit de PREVEND-studie. Terwijl van de mensen met macroalbuminurie na een follow-upperiode van 7 jaar 6 het eindstadium van nierfalen had bereikt, was 29 van hen al overleden, van wie de meesten door cardiovasculaire oorzaken. Meerdere studies hebben aangetoond dat het behandelen van hoogrisicopatiënten met ACE-remmers de cardiovasculaire prognose verbetert. Het behandelen van mensen met macroalbuminurie is dus niet alleen van belang ter bescherming van de nieren, doch ook ter voorkoming van hart- en vaatziekten. De mate waarin het eiwitverlies wordt geremd, blijkt opnieuw bepalend, nu voor de cardiovasculaire sterfte.17 Het opsporen en behandelen van mensen met microalbuminurie lijkt ook de genoemde voordelen te hebben.18 Een recente analyse suggereert dat een dergelijke screening op microalbuminurie, gevolgd door behandeling, kosteneffectief is.19

Bevolkingsonderzoek naar eiwitverlies in de urine, met aanvullende diagnostiek en behandeling van personen die een positieve uitslag hebben voor proteïnurie, lijkt dus een effectieve manier om nierfalen en cardiovasculaire complicaties te voorkomen. Het initiatief van de Nierstichting om de niercheck aan te bieden zou het startpunt kunnen zijn voor het opzetten van een dergelijk bevolkingsonderzoek. Het is van belang dat met de teststrookjes niet alleen patiënten met macroalbuminurie worden opgespoord, maar ook een substantieel deel van degenen met microalbuminurie. In beide gevallen is onderzoek naar de oorzaak van het eiwitverlies nodig. In geval van macroalbuminurie zal het vaker om een onderliggende nierziekte gaan en in geval van microalbuminurie eerder om diabetes of hypertensie. In dergelijke gevallen is strikte bloeddrukregulatie aangewezen, bij voorkeur met een ACE-remmer en/of een ARB. Op dit moment is er nog onvoldoende bewijs dat mensen met microalbuminurie die geen diabetes of hypertensie hebben behandeld moeten worden.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: de PREVEND-studie (onderzoekers De Jong en Gansevoort) wordt ondersteund door de Nierstichting Nederland.

Literatuur

  1. Ruggenenti P, Remuzzi G. Time to abandon microalbuminuria? Kidney Int. 2006;70:1214-22.

  2. Bakker AJ, Grauw WJC de. Methoden van urineverzameling voor het bepalen van microalbuminurie: tijd voor consensus. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:2012-5.

  3. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric non-diabetic nephropathy. Lancet. 1997;349:1857-63.

  4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med. 1993;329:1456-62.

  5. Brenner BM, Cooper ME, Zeeuw D de, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. RENAAL Study Investigators. N Engl J Med. 2001;345:861-9.

  6. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, Landa M, Maschio G, Jong PE de, et al. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. AIPRD Study Group. Ann Intern Med. 2003;139:244-52.

  7. Zeeuw D de, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S, et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int. 2004;65:2309-20.

  8. Halbesma N, Kuiken DS, Brantsma AH, Bakker SJ, Wetzels JF, Zeeuw D de, et al. Macroalbuminuria is a better risk marker than low estimated GFR to identify individuals at risk for accelerated GFR loss in population screening. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2582-90.

  9. Nielen MMJ, Schellevis FG, Verheij RA. Preventie van chronische nierinsufficiëntie in de huisartsenpraktijk. Utrecht: Nivel; 2006.

  10. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. N Engl J Med. 2001;345:870-8.

  11. Palmer AJ, Annemans L, Roze S, Lamotte M, Lapuerta P, Chen R, et al. Cost-effectiveness of early irbesartan treatment versus control (standard antihypertensive medications excluding ACE inhibitors, other angiotensin-2 receptor antagonists, and dihydropyridine calcium channel blockers) or late irbesartan treatment in patients with type 2 diabetes, hypertension and renal disease. Diabetes Care. 2004;27:1897-903.

  12. Hillege HL, Janssen WM, Bak AA, Diercks GF, Grobbee DE, Crijns HJ, et al. Microalbuminuria is common, also in a nondiabetic, nonhypertensive population, and an independent indicator of cardiovascular risk factors and cardiovascular morbidity. PREVEND Study Group. J Intern Med. 2001;249:519-26.

  13. Konta T, Hao Z, Takasaki S, Abiko H, Takahashi T, Ichikawa K, et al. Clinical utility of the trace proteinuria as an indicator of microalbuminuria in general population. J Am Soc Nephrol. 2006;17:197A.

  14. Iseki K, Ikemiya Y, Iseki C, Takishita S. Proteinuria and the risk of developing end-stage renal disease. Kidney Int. 2003;63:1468-74.

  15. Verhave JC, Gansevoort RT, Hillege HL, Bakker SJ, Zeeuw D de, Jong PE de. An elevated urinary albumin excretion predicts de novo development of renal function impairment in the general population. PREVEND Study Group. Kidney Int Suppl. 2004;(92):S18-21.

  16. Zeeuw D de, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S, et al. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulation. 2004;110:921-7.

  17. Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, Gilst WH van, Zeeuw D de, Veldhuisen DJ van, et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease (PREVEND) Study Group. Circulation. 2002;106:1777-82.

  18. Asselbergs FW, Diercks GF, Hillege HL, Boven AJ van, Janssen WM, Voors AA, et al. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation. 2004;110:2809-16.

  19. Atthobari J, Asselbergs FW, Boersma C, Vries R de, Hillege HL, Gilst WH van, et al. Cost-effectiveness of screening for albuminuria with subsequent fosinopril treatment to prevent cardiovascular events. A pharmacoeconomic analysis linked to the prevention of renal and vascular endstage disease (PREVEND) study and the prevention of renal and vascular endstage disease intervention trial (PREVEND IT). Clin Ther. 2006;28:432-4.