Schildwachtklierbiopsie bij melanoom: kritische vragen

Klinische praktijk
O.E. Nieweg
A.M.M. Eggermont
B.B.R. Kroon
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:1774-7
Abstract
Download PDF

Er wordt al vele jaren gediscussieerd over de vraag wat er met de niet-suspecte lymfeklieren moet gebeuren bij patiënten die zich presenteren met een primair melanoom. Electieve (profylactische) lymfeklierdissectie is een optie en gaat uit van de hypothese dat het melanoom meestal sequentieel metastaseert, namelijk van de primaire tumor naar de regionale lymfeklieren en vervolgens naar andere locaties.

Het optreden van klinisch occulte metastasen in de lymfeklieren hangt af van de Breslow-dikte van de primaire afwijking en varieert van 0 tot 60 (gemiddeld 20). Electieve klierdissectie is niet de moeite waard bij melanomen dunner dan 1 mm, omdat er dan maar zelden sprake is van metastasering. Bij melanomen dikker dan 4 mm lijkt electieve klierdissectie ook niet zinvol, omdat de prognose dan veeleer zal worden bepaald door de hematogene metastasen waarvan bij deze patiënten vaak sprake is. Deze beide groepen patiënten hebben dus geen baat bij lymfeklierdissectie, maar staan wel bloot aan de – aanzienlijke – kans op complicaties daarvan.

Voor patiënten met een melanoomdikte tussen 1 en 4 mm ligt het moeilijker. Bij hen is de kans op lymfekliermetastasering relatief hoog in vergelijking met het optreden van hematogene metastasen. Er zijn 3 prospectieve gerandomiseerde studies verricht naar de waarde van de electieve klierdissectie. Twee daarvan lieten geen overlevingsvoordeel zien.1 2 Het derde en recentste onderzoek liet ook geen overlevingsvoordeel zien voor de hele groep, maar wel voor patiënten ? 60 jaar.3 Het werd ook gezien bij patiënten met een tumordikte tussen 1 en 2 mm en bij patiënten met tumoren zonder ulceratie. Het gunstige effect was met name uitgesproken bij patiënten met een melanoom tussen de 1 en 2 mm zonder ulceratie en gelokaliseerd op een extremiteit. Op grond van de nu bekende gegevens adviseren de Nederlandse consensusrichtlijnen geen electieve klierdissectie uit te voeren, maar een selectief beleid in dezen valt te overwegen bij jonge patiënten met een afwijking tussen 1 en 2 mm zonder ulceratie en bij patiënten die niet betrouwbaar te vervolgen zijn.4

Sequentiële metastasering

Recent is er hernieuwde interesse ontstaan voor de theorie dat een tumor zich stapsgewijs door de lymfeklierregio verspreidt. Het concept van de sequentiële progressie van metastasen in het lymfekliersysteem is aangetoond.5 Een zorgvuldiger stadiëring wordt bereikt door met een kleine chirurgische ingreep de lymfeklier(en) te verwijderen waar de tumor rechtstreeks op draineert, de schildwachtklier(en). Metastasen kunnen zo worden aangetoond voordat de klieren palpabel worden, zodat vroegtijdige dissectie van het regionale klierstation mogelijk is.

De techniek van schildwachtklierbiopsie bij melanoompatiënten heeft een snelle ontwikkeling doorgemaakt en het is nu duidelijk hoe die uitgevoerd moet worden.6 Meestal vindt de ingreep plaats na de diagnostische excisie van de primaire tumor. Preoperatieve lymfoscintigrafie verschaft inzicht in het patroon van de lymfedrainage. Een radioactief gemerkt colloïdaal eiwit wordt toegediend op de plaats waar het melanoom zich bevond. Scintigrafie toont de afvoerende lymfebaan en de klier waar de huidzone van het melanoom op draineert. De drainage blijkt nogal variabel te zijn. Lymfoscintigrafie vestigt de aandacht op schildwachtklieren die zich in onverwachte klierregio's bevinden of zelfs buiten klierregio's.7

De biopsie wordt gecombineerd met de therapeutische excisie van de primaire tumor en kan in dagbehandeling worden uitgevoerd, soms zelfs poliklinisch met behulp van lokaalanesthesie. Intraoperatief kan een gammastralendetector klieren aantonen die de radioactieve speurstof hebben opgenomen. Preoperatieve toediening van de kleurstof patentblauw op de plaats van de tumor maakt het afvoerende lymfevat en de gezochte klier(en) zichtbaar voor de operateur. Gedetailleerd pathologisch onderzoek maakt deel uit van de procedure.

Definitie van schildwachtklier

Hoewel veel aspecten van schildwachtklierbiopsie bij melanoompatiënten inmiddels dus duidelijk zijn geworden, resteert ook nog een aantal belangrijke vragen. Zo is er verwarring ontstaan over welke klier nu eigenlijk schildwachtklier genoemd moet worden. Morton et al., de vormgevers van het moderne schildwachtklierconcept, definiëren de schildwachtklier als de lymfeklier waar het primaire melanoom rechtstreeks op draineert: de eerste-echelonklier.8 Diverse onderzoekers hebben eigen definities ontwikkeld, vaak ingegeven door de techniek die zij hanteren en door hun specialisme. Deze uiteenlopende definities geven aanleiding tot verwarring.9 Wij prefereren het aanhouden van Mortons definitie, omdat die het concept van de sequentiële disseminatie zo duidelijk weergeeft.

Fout-negatieve schildwachtklier

Hoe vaak kan de schildwachtklier worden gevonden en hoe accuraat geeft die de tumorstatus van de betrokken klierregio weer? Het blijkt dat de gezochte klier bij vrijwel 100 van de patiënten wordt gevonden.10 Aanvankelijk leek ook de gevoeligheid om lymfeklierdisseminatie aan te tonen gunstig. Onderzoekers van de Vrije Universiteit beschreven in 1997 een groep van 135 patiënten zonder fout-negatieve schildwachtklierbiopsieën.11 Nu de follow-up langer is, worden minder gunstige resultaten gepubliceerd; in Het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis werd inmiddels bij 6 van 200 patiënten een recidief gevonden in een klierstation waaruit tevoren een tumorvrije schildwachtklier was verwijderd. Daarmee is 11 van de operaties fout-negatief na een gemiddelde observatieduur van bijna 5 jaar. In Enschede werd schildwachtklierbiopsie bij 81 patiënten verricht. Bij 10 van hen was er kliermetastasering, maar bij slechts 6 van de betrokken patiënten was de schildwachtkliertumor positief.12 Recent gepubliceerde resultaten van grote studies lieten percentages fout-negatieve schildwachtklierbiopsieën zien van maar liefst 16, 19 en 22.13-15 Navraag bij Cascinelli, initiator van één van deze studies,15 leerde dat de fout-negatieve bevindingen vooral in het begin van diens studie werden gezien. In de beginfase was de techniek in sommige deelnemende ziekenhuizen gebrekkig en de ervaring van de onderzoekers beperkt. De operatie blijkt toch vaak lastiger dan aanvankelijk werd vermoed en er bestaat een duidelijke leercurve. Hoe lang de leerfase moet zijn, is controversieel.16

Verschillende oorzaken kunnen worden aangevoerd voor fout-negatieve schildwachtklierbiopsieën. Zo is de lymfestroom variabel, hetgeen bleek uit een studie die een reproduceerbaarheid van slechts 88 liet zien voor lymfoscintigrafie.17 Verder is waargenomen dat een tumorhaard in een lymfeklier de aanvoer van lymfe kan blokkeren. Daardoor wordt de lymfestroom afgeleid naar een andere klier die (nog) geen tumor bevat en die als ‘schildwachtklier’ wordt verwijderd. Het is ook denkbaar dat melanoomcellen afkomstig uit de voor melanoom karakteristieke ‘in-transit’-metastasen de lymfeklierregio pas bereiken nadat de schildwachtklier is verwijderd.14

Beperkt effect op overleving

Er wordt aangenomen dat – de in opzet curatief behandelbare – lymfekliermetastasen veelal voorafgaan aan – de dodelijke – hematogene metastasering. In deze redenatie schuilt de potentiële waarde van schildwachtklierbiopsie. Men hoopt dat lymfeklierdissectie op het moment dat metastasen nog niet palpabel zijn, leidt tot een betere kans op overleving dan operatie wanneer ze wel palpabel zijn. Het Academisch Ziekenhuis Groningen en Het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis doen mee aan de internationale studie naar deze cruciale vraag. Het betreft een onderzoek met randomisatie voor ofwel schildwachtklierbiopsie ofwel observatie. De studie is recent gesloten na opname van 1982 patiënten, maar het duurt nog 3 jaar voor de resultaten beschikbaar zijn. Het laat zich becijferen dat het effect op de overleving echter maximaal ongeveer 7 kan bedragen.18 Men neemt namelijk aan dat van elke 100 patiënten er 80 geen metastasen in de lymfeklieren hebben. Schildwachtklierbiopsie beïnvloedt hun prognose dan ook niet. Nog eens 9 patiënten hebben op het moment van biopsie zowel lymfekliermetastasen als metastasen op afstand. Zij zullen aan hun hematogene metastasen overlijden onafhankelijk van het wel of niet behandelen van hun kliermetastasen. Van de 11 overgebleven patiënten kunnen 4 ook nog worden genezen als de lymfeklierdissectie wordt verricht wanneer de afwijkingen palpabel worden. Slechts de resterende 7 patiënten zouden dus kunnen profiteren van een schildwachtklierbiopsie. Afhankelijk van het percentage fout-negatieve biopsieën zal dat aantal lager liggen.

Men dient rekening te houden met een mogelijk verhoogde frequentie van in-transitmetastasen na schildwachtklierbiopsie.18 19 Dit fenomeen zou kunnen berusten op het in lymfebanen blijven steken van tumorcellen die anders in de schildwachtklier terecht zouden zijn gekomen.

Twee recente studies hebben duidelijk gemaakt dat de tumorstatus van de schildwachtklier een belangrijke prognostische factor is bij melanoompatiënten die zich presenteren zonder klinisch evidente metastasen.18 20 De kans op overleving na 3 jaar bedraagt 93 bij een schildwachtklier zonder tumor en 67 bij een schildwachtklier met tumor.18 Het belang van de schildwachtklier voor ziektestadiëring is dan ook groot. In het nieuwe stadiëringssysteem dat dit jaar is ingevoerd,21 is hiermee rekening gehouden.

Lopend onderzoek

Ongeveer de helft van de patiënten met lymfogene micrometastasen heeft tevens micrometastasen op afstand. Deze patiënten hebben baat bij effectieve adjuvante systeemtherapie. Hoewel er steeds meer aanwijzingen komen dat interferon alfa werkzaam is bij deze indicatie, is het middel nog omstreden en wordt het in ons land niet standaard voorgeschreven.22 Er lopen momenteel meerdere onderzoeken naar de waarde van verschillende regimes van adjuvante therapie. De universitaire centra in Rotterdam, Nijmegen, Amsterdam, Utrecht en Leiden nemen deel aan een studie van de European Organization for Research and Treatment of Cancer die behandeling met peginterferon alfa(2b) onderzoekt bij patiënten met regionale metastasen. Bij patiënten met een melanoom dikker dan 5 mm wordt de waarde van vaccinatie met een gangliosidevaccin onderzocht, eveneens in Europees verband. De te onderzoeken groepen patiënten dienen zo homogeen mogelijk te zijn. Schildwachtklierbiopsie vormt derhalve een essentieel onderdeel van de selectieprocedure.

Samenvattend bestaat er nog onduidelijkheid omtrent de definitie van de schildwachtklier, omtrent de gevoeligheid van de schildwachtklierbiopsie om metastasen op te sporen en omtrent de winst voor patiënten die deze stadiërende ingreep ondergaan. Desondanks bestaat de neiging om schildwachtklierbiopsie al regulier te gaan toepassen. Er kleven echter verschillende bezwaren aan deze voortvarende benadering. Ten eerste gaan er kostbare gegevens door verloren die benut hadden kunnen worden om in onderzoeksverband de waarde voor overleving en regionale tumorcontrole zo snel mogelijk vast te stellen. Een ander nadeel is de kostenverhogende werking bij de initiële behandeling van het melanoom, omdat lymfoscintigrafie, een operatieve ingreep en een gedetailleerd pathologieonderzoek worden toegevoegd. Bovendien treden er zo nu en dan complicaties op, zoals een allergische reactie op de gebruikte kleurstof, (gering) lymfoedeem of een lymfefistel.18

Ook is onduidelijk wat de consequenties moeten zijn van metastasering in de schildwachtklier. Bij de overgrote meerderheid van de patiënten bij wie men die vaststelt, worden bij aanvullende klierdissectie immers geen andere aangetaste klieren gevonden. Een reden om wel schildwachtklierbiopsie toe te passen kan zijn dat sommige patiënten optimaal geïnformeerd willen zijn over hun kans op genezing. Sommige artsen schrijven interferon voor indien er sprake is van kliermetastasen, sommige patiënten verzoeken zelf om deze adjuvante behandeling.

Vanwege de geschetste onzekerheden adviseren de consensusrichtlijnen in Nederland de schildwachtklieringreep niet standaard toe te passen.4 Ook de Europese richtlijnen zijn in die trant geformuleerd en dat lijkt verstandig.23

Literatuur
  1. Sim FH, Taylor WF, Pritchard DJ, Soule EH. Lymphadenectomyin the management of stage I malignant melanoma: a prospective randomizedstudy. Mayo Clin Proc 1986;61:697-705.

  2. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, MacKie RM, Belli F.Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanomaof the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet1998;351:793-6.

  3. Balch CM, Soong S, Ross MI, Urist MM, Karakousis CP,Temple WJ, et al. Long-term results of a multi-institutional randomized trialcomparing prognostic factors and surgical results for intermediate thicknessmelanomas (1.0 to 4.0 mm). Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann Surg Oncol2000;7:87-97.

  4. Kroon BBR, Welvaart K, Eggermont AMM. Electieve(profylactische) lymfklierdissectie. In: Richtlijn melanoom van de huid.Utrecht: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing; 1997.p. 40-3.

  5. Reintgen D, Cruse CW, Wells K, Berman C, Fenske N, GlassF, et al. The orderly progression of melanoma nodal metastases. Ann Surg1994;220:759-67.

  6. Nieweg OE, Jansen L, Kroon BBR. Technique of lymphaticmapping and sentinel node biopsy for melanoma. Eur J Surg Oncol1998;24:520-4.

  7. Roozendaal GK, Vries JDH de, Poll D van, Jansen L,Schraffordt Koops H, Nieweg OE, et al. Sentinel nodes outside lymph nodebasins in patients with melanoma. Br J Surg 2001;88:305-8.

  8. Morton DL, Wen DR, Wang JH, Economou JS, Cagle LA, StormFK, et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for earlystage melanoma. Arch Surg 1992;127:392-9.

  9. Nieweg OE, Tanis PJ, Kroon BBR. The definition of asentinel node. Ann Surg Oncol 2001;9:538-41.

  10. Morton DL, Thompson JF, Essner R, Elashoff R, Stern SL,Nieweg OE, et al. Validation of the accuracy of intraoperative lymphaticmapping and sentinel lymphadenectomy for early-stage melanoma: a multicentertrial. Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial Group. Ann Surg1999;230:453-63.

  11. Pijpers R, Borgstein PJ, Meijer S, Hoekstra OS, Hattum LHvan, Teule GJ. Sentinel node biopsy in melanoma patients: dynamiclymphoscintigraphy followed by intraoperative gamma probe and vital dyeguidance. World J Surg 1997;21:788-92.

  12. Niewold JA, Mastboom W, Bruin WI de, Mulder HJ, KummerEW. Schildwachtklier-biopsie bij het melanoom: een retrospectief onderzoekbij 81 patiënten behandeld in de periode 1995 t/m 2000abstract. Amsterdam: Nederlandse Vereniging voor Heelkunde;2001.

  13. Clary BM, Brady MS, Lewis JJ, Coit DG. Sentinel lymphnode biopsy in the management of patients with primary cutaneous melanoma:review of a large single-institutional experience with an emphasis onrecurrence. Ann Surg 2001;233:250-8.

  14. Harlow SP, Krag DN, Ashikaga T, Weaver DL, Meijer SJ,Loggie BW, et al. Gamma probe guided biopsy of the sentinel node in malignantmelanoma: a multicentre study. Melanoma Res 2001;11:45-55.

  15. Cascinelli N, Belli F, Santinami M, Fait V, Testori A,Ruka W, et al. Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma: the WHOMelanoma Program experience. Ann Surg Oncol 2000;7:469-74.

  16. Tanis PJ, Nieweg OE, Hart AAM, Kroon BBR. The illusion ofthe learning phase for lymphatic mapping. Ann Surg Oncol2002;9:142-7.

  17. Kapteijn BAE, Nieweg OE, Valdés Olmos RA, Liem IH,Panday RKL, Hoefnagel CA, et al. Reproducibility of lymphoscintigraphy forlymphatic mapping in cutaneous melanoma. J Nucl Med 1996; 37:972-5.

  18. Jansen L, Nieweg OE, Peterse JL, Hoefnagel CA,Valdés Olmos RA, Kroon BBR. Reliability of sentinel lymph node biopsyfor staging melanoma. Br J Surg 2000;87:484-9.

  19. Gershenwald JE, Schacherer C, Emerson M, Prieto VG,Berman R, Lee J, et al. Patterns of failure and survival in sentinel lymphnode positive melanoma patients abstract. Proceedings of the 37thCongress of ASCO 2001, San Francisco, VS. Alexandria, Va.: American Societyof Clinical Oncology; 2001. p. 350a.

  20. Gershenwald JE, Colome MI, Lee JE, Mansfield PF, Tseng C,Lee JJ, et al. Patterns of recurrence following a negative sentinel lymphnode biopsy in 243 patients with stage I or II melanoma. J Clin Oncol1998;16:2253-60.

  21. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, Atkins MB, Cascinelli N,Coit DG, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancerstaging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol2001;19:3635-48.

  22. Groenewegen G, Osanto S, Rhee HJ van der, Punt CJA.Interferon als adjuvante therapie bij het melanoom: wel geregistreerd, nietgeïndiceerd. Ned TijdschrGeneeskd 2000;144:2160-2.

  23. Kroon BBR, Nieweg OE, Hoekstra HJ, Lejeune FJ. Principlesand guidelines for surgeons: management of cutaneous malignant melanoma. EurJ Surg Oncol 1998;23:550-8.

Auteursinformatie

Het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, afd. Heelkunde, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam.

Dr.O.E.Nieweg en prof.dr.B.B.R.Kroon, chirurgen.

Erasmus Medisch Centrum, locatie Daniel den Hoed Kliniek, afd. Chirurgische Oncologie, Rotterdam.

Prof.dr.A.M.M.Eggermont, chirurg.

Contact dr.O.E.Nieweg (o.nieweg@nki.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties