Risicofactoren voor sterfte onder gebruikers van ibopamine

Den Haag, april 1999,

Graag willen wij reageren op het artikel van Feenstra et al. over een nationaal cohortonderzoek naar risicofactoren onder gebruikers van ibopamine (1999:746-51). In dit onderzoek werd onder andere gevonden dat actueel gebruik van ibopamine ten opzichte van eerder gebruik ervan gepaard ging met een verhoogd relatief risico op sterfte. Volgens de auteurs was dit relatieve risico voor patiënten met matig tot ernstig hartfalen (New York Heart Association(NYHA)-klasse III/IV) vergelijkbaar met het risicodat gevonden werd in het PRIME-II-onderzoek,1 een eerder uitgevoerd placebogecontroleerd onderzoek naar het effect van ibopamine bij patiënten met dezelfde ernst van hartfalen. Dit onderzoek was in 1996 voor het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen reden om het indicatiegebied te beperken tot de behandeling van milde decompensatio cordis (NYHA-klasse II) in combinatie met diuretica bij patiënten bij wie angiotensine-converterend-enzym(ACE)-remmers gecontraïndiceerd waren of die deze niet verdroegen.

In het onderzoek van Feenstra et al. wordt nu ook bij patiënten met hartfalen in NYHA-klasse I/II een verhoogd risico op sterfte geconstateerd tijdens actueel gebruik van ibopamine in vergelijking met patiënten die het gebruik van dit middel om wat voor reden dan ook beëindigden. Op grond van deze resultaten roepen de onderzoekers op tot een heroverweging van de huidige indicatie van ibopamine, hetgeen in de praktijk zou inhouden dat de registratie doorgehaald zou moeten worden. Zonder hier in te gaan op de uitvoering van het onderzoek, dient bij voorbaat opgemerkt te worden dat een dergelijk cohortonderzoek onder alleen gebruikers van een bepaald medicijn geen definitieve conclusies toelaat over de causaliteit. Ook de auteurs concluderen dat hiervoor gerandomiseerd klinisch onderzoek noodzakelijk is. In het PRIME-II-onderzoek, dat wel aan deze eis voldeed, vergeleek men gebruikers van ibopamine met patiënten die dit middel nooit gebruikt hadden. Een vergelijking van de relatieve risico's van deze twee onderzoeken is dan ook niet geoorloofd. Verder werd het negatieve effect op de sterfte in het PRIME-II-onderzoek alleen in de groep met ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV en IV) gezien en niet in de groep met matig ernstig hartfalen (NYHA-klasse III).

Aanvullend onderzoek is zeker wenselijk, maar moeilijk uitvoerbaar omdat het gebruik van ibopamine na de indicatie-inperking inmiddels sterk is afgenomen. Het college kwam indertijd tot inperking na heroverweging van het totale klinisch onderzoek tot dat moment, inclusief het onderzoek in het momenteel vigerende indicatiegebied. Eén van deze onderzoeken is onlangs gepubliceerd en laat zien dat over een periode van 6 maanden het effect van ibopamine op het inspanningsvermogen bij 266 patiënten met hartfalen klasse II-III gelijk is aan dat van captopril, zonder significante verschillen in sterfte.2 Gelet op patiëntenaantal en onderzoeksduur zijn definitieve conclusies echter ook hier moeilijk te trekken. Het college heeft ibopamine onlangs herbeoordeeld en is van mening dat de veiligheid ervan bij NYHA-klasse-II-patiënten op de langere termijn weliswaar niet onomstotelijk is aangetoond, maar dat op dit moment de gegevens geen aanleiding vormen om de indicatie van het middel te heroverwegen. Wij willen vanuit het college nogmaals benadrukken dat gebruik beperkt dient te worden tot patiënten met NYHA-II die niet in aanmerking komen voor een ACE-remmer, zoals hierboven aangegeven. Het college heeft bovendien een aanvullende waarschuwing in de IB-tekst laten opnemen dat de behandeling dient te worden gestaakt indien er binnen twee maanden geen symptomatische verbetering is opgetreden of indien de decompensatio cordis verslechtert. Hier is onlangs aandacht aan besteed.3 Voortzetting van de behandeling met ibopamine dient derhalve periodiek heroverwogen te worden.

Den Haag, april 1999,

Wij danken de collegae De Graeff et al. voor hun toelichtend commentaar met betrekking tot de besluitvorming door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Wij blijven van mening dat het risico op oversterfte door ibopamine zich ook voordoet bij patiënten die bij het begin van de behandeling NYHA-klasse-II-hartfalen hebben. Wij houden onze bedenkingen ten aanzien van de klinische bruikbaarheid van ibopamine, behalve wellicht voor enkele patiënten die goed op ibopamine reageren en niet met andere geneesmiddelen kunnen worden behandeld. Hierin staan wij blijkbaar niet alleen, want in een recente publicatie van de European Society of Cardiology wordt gesteld dat er geen plaats meer is voor ibopamine bij de behandeling van hartfalen.1

Leiden, mei 1999,

Met verbazing nam ik kennis van het driemaal ‘non sequitur’ in de ingezonden brief die collega De Graeff et al. namens het College ter beoordeling van geneesmiddelen (1999:1114-5) schreven als reactie op het eerdere artikel van Feenstra et al. (1999:746-51).

Ten eerste stellen De Graeff et al. dat het in het onderzoek van Feenstra et al. om een cohort van louter gebruikers gaat en dat het daarom niet vergelijkbaar is met een gerandomiseerde trial. Het omgekeerde is het geval. In een gerandomiseerde trial neemt men patiënten met een indicatie voor een medicatie en onthoudt vervolgens aan de helft van deze patiënten de medicatie. Juist om vergelijkbaarheid te creëren gebruikten Feenstra et al. een vernuftig onderzoeksontwerp waarin zij patiënten opnamen die ooit de medicatie voorgeschreven hadden gekregen. Het ging dus om een groep patiënten die de indicatie zeker had. Daarna gingen Feenstra et al. na of de nevenwerking (sterfte) optrad tijdens het gebruik van de medicatie of niet (in een tijdsvenster dat farmacologisch geloofwaardig is); dat werd vergeleken met een vergelijkingsdatum bij een controlegroep. Deze opzet komt dichtbij die van een gerandomiseerde trial, tenminste wat de selectie van de patiënten betreft.

Vervolgens stellen de auteurs van het ingezonden dat een vergelijking met een eerdere gerandomiseerde trial niet mogelijk is omdat de auteurs daarvan uitsluitend een uitspraak deden over patiënten met een ernstige onderliggende aandoening, terwijl het farmaco-epidemiologische onderzoek van Feenstra et al. betrekking heeft op patiënten met een (net iets minder) ernstige onderliggende aandoening. Wederom is het tegenovergestelde het geval. De oorspronkelijke trial kon klaarblijkelijk geen uitspraak doen over de nevenwerking bij de patiënten met minder ernstig onderliggend lijden. Het feit dat in beide groepen op vergelijkbare wijze wordt gevonden dat de medicatie eerder schaadt dan baat, is juist een versterking van de bevinding.

Tenslotte stellen De Graeff et al. dat geen definitieve uitspraak over het middel mogelijk is omdat nooit meer bewezen kan worden (wegens te weinig gebruik en te kleine trials) of het inderdaad schadelijk is, en dat het middel daarom verder gebruikt kan worden. Wederom is het omgekeerde het geval. Het besluit om een middel al dan niet verder te gebruiken kan in redelijkheid nooit afhankelijk worden gesteld van een ‘onomstotelijk bewijs’ ten aanzien van schadelijkheid: het is afhankelijk van de indicatie, de contra-indicatie en het bestaan van alternatieven. In het onderhavige geval is er een beperkte indicatie, en er zijn alternatieven. Gegeven de grote convergentie van alle gegevens, zowel uit de gerandomiseerde trial als uit het fraaie farmaco-epidemiologische onderzoek van Feenstra et al., lijkt er voor de medische praktijk geen andere conclusie mogelijk als die van de oorspronkelijke auteurs.

Groningen, juli 1999,

De reactie van collega Vandenbroucke roept bij ons een weerwoord op. Wat betreft het eerste punt kunnen wij de schrijver niet goed volgen. Nergens hebben wij gesteld dat het om een cohort gebruikers gaat die niet vergelijkbaar zou zijn met een populatie uit een gerandomiseerde trial. Ook hebben wij noch de indicatie, noch de selectie van de patiënten ter discussie gesteld, al moet wel opgemerkt worden dat nooit met zekerheid gesteld kan worden dat het hier inderdaad in alle gevallen patiënten met aangetoond hartfalen betreft, zeker niet patiënten die onder de huidige indicatie vallen. Ook wat betreft punt twee wordt een te ruime interpretatie gegeven van het door ons gestelde. Het enige wat wij concludeerden, was dat een getalsmatige vergelijking van relatieve risico's in het retrospectieve cohortonderzoek van Feenstra et al. met die gevonden in een prospectief placebogecontroleerd onderzoek (PRIME II) niet geoorloofd is.1 Bovendien werd in het laatstgenoemde onderzoek wél een relatie gevonden met de ernst van het hartfalen, terwijl dit in het eerstgenoemde niet het geval was. Er is dus wel degelijk sprake van een divergentie van de resultaten, in tegenstelling tot hetgeen Vandenbroucke in zijn derde punt suggereert. Daarnaast hebben resultaten van ander onderzoek waaronder het door ons eerder aangehaalde artikel van Dohmen et al.,2 geen significante verschillen laten zien in sterfte van ibopamine ten opzichte van ACE-remmers voor de beperkte indicatie waarvoor ibopamine geregistreerd is.

Het onderzoek van Feenstra et al., hoe waardevol ook, laat zien dat het actuele gebruik van ibopamine groter is in de groep overledenen op de dag van overlijden dan in de groep overlevenden op de aselect gekozen indexdatum. Echter, er is geen bewijs dat ibopamine hierbij de causale factor is, zoals de auteurs zelf ook aangeven. Dit bewijs zou alleen te geven zijn als duidelijk werd dat beide groepen in ieder ander relevant opzicht vergelijkbaar zouden zijn. Dit is nodig om tot een heroverweging van de indicatie te komen. Het college heeft daarom gemeend te volstaan met het nogmaals attenderen op de beperkte indicatie en een verdere restrictie van het gebruik zoals aangegeven in onze vorige brief.