Recombinantfactor VIIa (eptacog alfa): nieuwe therapeutische optie bij patiënten met een ernstige bloeding door antistoffen tegen een stollingsfactor

Klinische praktijk
F. Turkstra
M. Levi
M.M.W. Koopman
J.P.J. Wester
C.P. Stoutenbeek
E. Briët
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:1464-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Bij 2 patiënten met ernstige bloedingen, een man van 63 jaar met hemofilie A (factor-VIII-niveau: 29) en een vrouw van 44 jaar, werd een remmende antistof tegen factor VIII vastgesteld. Met de ontwikkeling van recombinantfactor VIIa (eptacog alfa) is een nieuwe therapeutische optie voor patiënten met een remmende antistof tegen een stollingsfactor beschikbaar gekomen. Beide patiënten werden daarmee met succes behandeld, nadat andere therapieën hadden gefaald. Het nieuwe stollingsconcept dat aan de behandeling met eptacog alfa ten grondslag ligt, veronderstelt dat het missen van de versterkingslus in de stolling die via factor IX (in combinatie met factor VIII) plaatsvindt, kan worden gecompenseerd door extra stimulatie van de hoofdroute weefselfactor-factor VIIa → factor X door farmacologische hoeveelheden factor VIIa.

Inleiding

Patiënten met erfelijke hemofilie A hebben een tekort aan factor VIII, hetgeen resulteert in een (sterk) verhoogde bloedingsneiging. De behandeling van deze patiënten vindt meestal plaats met toediening van factor-VIII-concentraat. Als complicatie van de behandeling ontstaat bij een aanzienlijk deel van de patiënten een remmende antistof tegen factor VIII. Dit maakt de behandeling van bloedingen bij deze patiënten zeer moeizaam.1

Een gelijksoortig klinisch beeld wordt gezien bij patiënten met de verworven vorm van hemofilie A, die ontstaat wanneer bij een patiënt met een voorheen normale concentratie van factor VIII een remmende antistof tegen factor VIII wordt gevormd, meestal door onduidelijke oorzaken. Deze aandoening is zeer zeldzaam en geeft bij de meerderheid van deze patiënten levensbedreigende bloedingen, waaraan ongeveer 20 uiteindelijk overlijdt.23 Onlangs werd in dit tijdschrift een casuïstische mededeling gepubliceerd, waarin een aantal behandelingsopties bij een patiënt met deze aandoening werd uitgewerkt.4

In tegenstelling tot vroegere concepten gebaseerd op in-vitro-onderzoek blijkt de stollingsactivering in vivo waarschijnlijk volledig via de weefselfactor-factor-VIIa-route geïnitieerd te worden (figuur).5-7 Een belangrijke consequentie hiervan lijkt de vervaardiging van geactiveerde stollingsfactor VII (eptacog alfa, geactiveerd). In dit artikel illustreren wij de effectiviteit van dit middel bij 2 patiënten.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 63-jarige man met ‘subhemofilie’ A (factor VIII: 29; normaal 50-150), had tot dusverre geen suppletie van factor VIII nodig gehad. Een operatieve correctie van een liesbreuk links en behandeling van symptomatische varices aan het rechter been werden onder continue infusie van humaan factor-VIII-concentraat (preparaat: Aafact) verricht. Peri- en postoperatief deden zich geen bloedingscomplicaties voor. Bij een poliklinische nacontrole 6 weken later bleek dat anti-factor-VIII-antistoffen met 1,2 Bethesda-eenheden (BU)8 per ml waren ontstaan, waarbij het eigen factor-VIII-niveau van de patiënt was teruggelopen tot 4. Patiënt had geen bloedingsneiging; daarom werd besloten tot een expectatief beleid. Enkele weken later meldde patiënt zich met pijn in de buik en een hematoom op het linker bovenbeen, zonder uitlokkend trauma. Echografisch bleek er een bloeding in de psoasmusculatuur links te bestaan. Het niveau van factor VIII en anti-factor VIII was onveranderd. In eerste instantie werd patiënt behandeld met continue hoge dosering van factor-VIII-concentraat, waarbij de bloeding tot staan kon worden gebracht. Hierop steeg de activiteit van de remmende antistof tegen factor VIII tot > 400 BU/ml. Een maand later kwam patiënt opnieuw, met een recidiefbloeding in dezelfde spier. Gezien de nu zeer hoge titer van de remmende antistoffen werd gestart met de toediening van geactiveerd protrombinecomplex, verkregen uit menselijk plasma (preparaat: FEIBA S-TIM 4).

Omdat patiënt binnen 24 uur na aanvang van de therapie in een verbloedingsshock raakte, staakte men de behandeling met geactiveerd protrombinecomplex en begon men met de toediening van recombinantfactor VIIa (eptacog alfa) in een dosis van 90 ?g/kg, via intraveneuze injectie iedere 2 h, waarop de bloeding vrijwel onmiddellijk tot staan kwam. Het tijdsinterval tussen de doseringen recombinantfactor VIIa kon in de daaropvolgende dagen geleidelijk worden vergroot en de toediening werd na 3 weken gestaakt. Op dat moment was het niveau van de remmende anti-factor-VIII-antistof nog 59 BU/ml, doch bij afwezigheid van bloedingen werd het expectatieve beleid hervat.

Enkele weken later kreeg patiënt een bloeding in de rechter oksel na het dragen van een tas met enkele flessen. Hij werd direct opgenomen en enige dagen opnieuw behandeld met recombinantfactor VIIa, met een snel en goed klinisch resultaat. Nadien deden zich geen ernstige bloedingen meer voor. Na 9 maanden bleken de remmende antistoffen niet meer aantoonbaar in het bloed en steeg de eigen factor-VIII-activiteit uiteindelijk tot de uitgangswaarde.

Patiënt B, een voorheen gezonde vrouw van 44 jaar, kwam elders met een groot tubo-ovariaal abces bij aanwezigheid van een spiraaltje (IUD). Bij opname was tevens een groot hematoom op het rechter dijbeen zichtbaar. De behandeling van het abces vond plaats met antibiotica; 6 weken later volgde een supravaginale hysterectomie en bilaterale ovariëctomie. Postoperatief bleek bij patiënte een onstelpbare bloeding te zijn ontstaan, zonder dat bij twee relaparotomieën een duidelijke oorzaak werd gevonden. Veelvuldige transfusies van ‘packed cells’, versbevroren plasma en trombocytenconcentraat waren noodzakelijk. Bij revisie bleek de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) reeds preoperatief verlengd te zijn geweest, met een later gemeten factor-VIII-activiteit kleiner dan 2. In verband met de snelle achteruitgang werd patiënte overgeplaatst naar de intensive-careafdeling van ons ziekenhuis. Zij had op dat moment ernstig multipel orgaanfalen met coma, respiratoire insufficiëntie en anurie. Uit de heteroanamnese was duidelijk geworden dat zij sinds circa 1 jaar grote hematomen had na kleine traumata, zonder spier- of gewrichtsbloedingen. Zij had nooit een overmatig bloedverlies gehad en zij gebruikte geen medicatie. Bij het eerste laboratoriumonderzoek bleek het factor-VIII-niveau

beschouwing

Op basis van in-vitro-experimenten in de jaren vijftig en zestig is het stollingssysteem opgedeeld in een ‘intrinsiek’ en een ‘extrinsiek’ systeem.9 Tot in het midden van de jaren tachtig werd verondersteld dat bloedstolling in vivo via eenzelfde mechanisme zou plaatsvinden. Het inzicht over het proces van bloedstolling in vivo is grotendeels gewijzigd: de bloedstolling in vivo wordt in gang gezet via contact tussen bloed en weefselfactor.5-7 Dit contact komt bijvoorbeeld tot stand door een laesie van de vaatwand of door activering van mononucleaire cellen. Daarop wordt de in het bloed aanwezige factor VII omgezet in factor VIIa. Het weefselfactor-factor-VIIa-complex activeert via factor X het trombine, waardoor fibrinogeen in fibrine wordt omgezet (de groene pijlen in de figuur). Daarnaast activeert dit complex ook factor IX, dat (samen met de essentiële cofactor VIII) in staat is ook factor X te activeren, waardoor deze route als een noodzakelijke versterkingslus werkt (de grijze pijlen in de figuur). Een tweede versterkingslus wordt gevormd door activering van factor XI onder invloed van trombine: daardoor ontstaat factor XIa die ook weer factor IX kan activeren (zie zwarte pijlen in de figuur).

Patiënten met een remmende antistof tegen factor VIII hebben dikwijls ernstige bloedingen. Het beloop bij patiënte B had mogelijk anders kunnen zijn als het zeldzame beeld eerder was herkend. Bij grote bloedingen in combinatie met een onverklaarde geïsoleerde verlenging van de aPTT dient men op verworven hemofilie bedacht te zijn. Kennelijk is het missen van de lus waarbij weefselfactor-factor-VIIa-complex vervolgens factor IX activeert (met factor VIII als cofactor) zo ernstig, dat een adequate bloedstolling niet mogelijk is. Doordat de antistof gesuppleerd factor VIII wegvangt, is therapie met factor-VIII-concentraat vrijwel altijd onvoldoende effectief. Het nieuwe stollingsconcept veronderstelt dat het missen van de lus waarbij versterking via factor IX (in combinatie met factor VIII) plaatsvindt (de grijze pijlen in de figuur), gecompenseerd zou kunnen worden door extra stimulatie van de hoofdroute weefselfactor-factor-VIIa ? factor X (groene pijlen) door farmacologische hoeveelheden factor VIIa. Onder andere op basis hiervan is de recombinantfactor VIIa ontwikkeld (eptacog alfa).

In klinische onderzoeken is eptacog alfa inmiddels een effectief procoagulans gebleken bij bloedende patiënten met een remmende antistof tegen factor VIII of IX.10-18 Ruim 1150 episoden bij patiënten met spier- en gewrichtsbloedingen werden behandeld met recombinantfactor VIIa.10-12 Deze behandeling bleek binnen 24 uur effectief bij tenminste 70, als het middel als ‘laatste therapeutische optie’ werd gegeven. De effectiviteit steeg tot meer dan 90 bij patiënten bij wie deze behandeling onmiddellijk werd gestart. Ook bij bloedingen in de tractus digestivus, in het centrale zenuwstelsel en tijdens invasieve interventies en uitgebreide operaties werden zeer goede behandelingsresultaten bereikt.12-17 De sterfte bij patiënten met verworven hemofilie A die in verband met een ernstige bloeding met eptacog alfa werden behandeld, daalde van 20 naar 8, ondanks het feit dat het middel vaak als laatste optie werd toegepast.12

Een probleem van deze nieuwe behandeling zijn de hoge kosten (tot circa ƒ 10.000, per dosering, bij maximale dosis). Indien eptacog alfa als eerstelijnsmiddel wordt gegeven bij patiënten met een bloeding, kan over het algemeen met 2 tot 3 toedieningen worden volstaan. Dit reduceert de kosten aanzienlijk, in ongeveer even grote mate als bij de gebruikelijke suppletietherapie bij deze patiëntengroep.

Het doseringsadvies van eptacog alfa is bij grote bloedingen 90 ?g/kg, elke 2 uur te herhalen. Indien de bloeding tot staan is gekomen, kan het doseringsinterval geleidelijk worden vergroot tot circa 6-8 h. Onderzoeken met lagere doseringen en snellere vergroting van het doseringsinterval zijn momenteel gaande. Een alternatieve methode is de toediening van eptacog alfa via continue infusie (17,5 ?g/kg/h); dit bleek effectief en economischer, met name bij operatieve ingrepen.18 De effectiviteit dient uiteraard afgemeten te worden aan de klinische toestand van de patiënt. Daarnaast kan het bepalen van de concentratie van factor VIIa in het bloed nuttig zijn (streefwaarde van 6-10 IU/ml).

Het feit dat factor VIIa waarschijnlijk slechts op de plaats van de bloeding actief kan zijn, garandeert dat stollingsactivering door factor VIIa vrijwel alleen daar plaatsvindt. Bij toediening van recombinantfactor VIIa aan patiënten werden geen tekenen van diffuse intravasale stolling en zelden trombo-embolische complicaties gezien.12-19 Door het recombinantproductieproces heeft deze therapie tenslotte ook geen risico voor bijvoorbeeld transmissie van humane virussen.20

Theoretisch kan eptacog alfa ook werkzaam zijn bij andere typen hemorragische diathese, zoals bij een ernstige factor-VII-deficiëntie, trombocytopenie en de ziekte van Glanzmann; de eerste ervaringen lijken dit te ondersteunen.21-23 Tevens lijken initiële klinische waarnemingen erop te wijzen dat de toepassing van dit middel ook bij (bloedende) patiënten met een ernstige levercirrose de stolling kan doen verbeteren.24

conclusie

Recombinantfactor VIIa (eptacog alfa) is een nieuw therapeuticum voor de behandeling van bloedingen bij patiënten met een remmende antistof tegen factor VIII. Deze ontwikkeling was mogelijk door de vernieuwde inzichten in het mechanisme van de in-vivowerking van de bloedstolling. Het middel is veilig en effectief gebleken bij patiënten met een remmer tegen factor VIII en IX en kan mogelijk ingezet worden voor een grotere groep van patiënten met bloedingsneiging.

Wij danken prof.dr.J.W.ten Cate, internist, voor zijn commentaar op het manuscript.

Literatuur
  1. Ludlam CA. Treatment of haemophilia. In: Poller L, LudlamCA, editors. Recent advances in blood coagulation. New York: ChurchillLivingstone, 1997:235-60.

  2. Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilicpatients with inhibitors to Factor VIII. Thromb Haemost1981;45:200-3.

  3. Cohen AJ, Kessler CM. Acquired inhibitors. Baillieres ClinHaematol 1996;9:331-54.

  4. Brouwer RE, Huisman MV, Feuth JDM, Meer FJM van der.Verworven hemofilie A. Ned TijdschrGeneeskd 1997;141:1342-4.

  5. Josso F, Prou-Wartelle O. Interaction of tissue factor andfactor VII at the earliest phase of coagulation. Thromb Diath Haemorrh1965;17(Suppl):35-44.

  6. Rapaport SI, Rao LV. The tissue factor pathway: how it hasbecome a ‘prima ballerina’. Thromb Haemost1995;74:7-17.

  7. Cate H ten, Levi M, Hack CE. Nieuwe inzichten enhypothesen ten aanzien van de bloedstolling in vivo.Ned Tijdschr Geneeskd1993;137:282-7.

  8. A more uniform measurement of factor VIII inhibitorsletter. Thromb Diath Haemorrh 1975;34:869-72.

  9. Macfarlane RG. An enzyme cascade in the blood clottingmechanism, and its function as a biochemical amplifier. Nature 1964;202:498-9.

  10. Bech RM. Recombinant factor VIIa in joint and musclebleeding episodes. Haemostasis 1996;26(Suppl 1):135-8.

  11. Laurian Y, Goudemond J, Negrier C, Vicariot M,Marques-Verdier A, Fonlupt J, et al. Use of NovoSeven(r) as first linetherapy for bleeding episodes in hemophiliacs with factor VIII or IXinhibitors (Nosepac study). Thromb Haemost 1997;77:85.

  12. Hay CR, Negrier C, Ludlam CA. The treatment of bleedingin acquired haemophilia with recombinant factor VIIa: a multicentre study.Thromb Haemost 1997;78:1463-7.

  13. Lusher JM. Recombinant factor VIIa (NovoSeven) in thetreatment of internal bleeding in patients with factor VIII and IXinhibitors. Haemostasis 1996;26(Suppl 1):124-30.

  14. Rice KM, Savidge GF. NovoSeven (recombinant factor VIIa)in centeral nervous systems bleeds. Haemostasis 1996;26(Suppl1):131-4.

  15. Cooper HA, Hoots WK, Shapiro A. Comparison of two dosesof recombinant factor VIIa for producing hemostasis during and after surgeryin patients with hemophilia A or B and inhibitors and patients with acquiredinhibitors. Thromb Haemost 1997;77:167.

  16. Ingerslev J, Freidman D, Gastineau D, Gilchrist G,Johnsson H, Lucas G, et al. Major surgery in haemophilic patients withinhibitors using recombinant factor VIIa. Haemostasis 1996;26(Suppl1):118-23.

  17. DiMichele D. The use of recombinant factor VIIa forcentral catheter insertion: an international experience. Thromb Haemost 1997;77:167.

  18. Schulman S, Bech Jensen M, Varon D, Keller N, Gitel S,Horoszowski H, et al. Feasibility of using recombinant factor VIIa incontinuous infusion. Thromb Haemost 1996;75:432-6.

  19. Ingerslev J, Holm M, Christiansen K, Knudesen L.Activation marker F1+2 in patients with recombinant factor VIIa. ThrombHaemost 1997;77:85.

  20. Lund-Hansen T. NovoSeven virus safety. Haemostasis1996; 26(Suppl 1):96-7.

  21. Bauer KA. Treatment of factor VII deficiency withrecombinant factor VIIa. Haemostasis 1996;26(Suppl 1):155-8.

  22. Kristensen J, Killander A, Hippe E, Helleberg C, EllegardJ, Holm M, et al. Clinical experience with recombinant factor VIIa inpatients with thrombocytopenia. Haemostasis 1996;26(Suppl1):159-64.

  23. Tengborn L, Petruson B. A patient with Glanzmannthrombasthenia and epistaxis successfully treated with recombinant factorVIIa letter. Thromb Haemost 1996;75:981-2.

  24. Bernstein DE, Jeffers LJ, Erhardtsen E, Reddy KR, BechRM, Hedner U, et al. The use of recombinant factor VIIa in advanced liverdisease. Thromb Haemost 1997;77:85.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

Afd. Vasculaire Geneeskunde: mw.F.Turkstra, assistent-geneeskundige; dr.M.Levi en mw.dr.M.M.W.Koopman, internisten.

Afd. Intensive Care: dr.J.P.J.Wester, internist-intensivist; prof.dr.C.P. Stoutenbeek, anesthesioloog-intensivist.

Afd. Interne Geneeskunde: prof.dr.E.Briët, internist.

Contact mw.F.Turkstra

Gerelateerde artikelen

Reacties