Recombinant-bloedhormonen voor de kliniek

Klinische praktijk
A.E.G. Kr.von dem Borne
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1987;131:2068-72
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 2057 en 2081.

De klinische les in dit tijdschriftnummer schetst een nieuwe ontwikkeling die in de kliniek gaande is.1 Recombinant-?-interferon is de eerste in een reeks van biotechnologische produkten met belangrijke biologische activiteit, afkomstig uit bloedcellen, die voor de diagnostiek en therapie ter beschikking komen. Vele andere recombinantprodukten van dien aard zullen op kortere of langere termijn volgen.

Bloedhormonen en verwante stoffen

De stoffen waarom het gaat, mogen hormonen worden genoemd. Het zijn eiwitten die door bepaalde cellen of weefsels worden gemaakt en op afstand in kleine hoeveelheden de structuur en (of) functie van het bloed en de bloedvormende weefsels (inclusief het immuunapparaat) in belangrijke mate beïnvloeden. Ze spelen niet alleen een belangrijke rol bij de normale homeostase, maar ook bij allerlei ziekteprocessen. Behalve de expliciet hematopoëtisch actieve factoren, zoals erytropoëtine, trombopoëtine en de kolonie stimulerende factoren, moeten hier ook toe gerekend worden de zogenaamde interleukines, de interferonen en de tumor-necrosisfactoren. Ook deze stoffen hebben een belangrijke bloed regulerende activiteit.2

Het onderzoek van bloedhormonen heeft een grote impuls gekregen door de bijdrage van de moleculaire biologie. Van veel van deze stoffen zijn in de laatste jaren de genen (het DNA) geïsoleerd, gekloneerd en tot expressie gebracht in bacteriën, gisten of dierlijke cellen (tabel). Op deze wijze is de structuur opgehelderd en is verfijnd onderzoek naar de functie mogelijk geworden. Ook de receptoren die verantwoordelijk zijn voor de interactie van bloedhormonen en cellen, zijn of worden geïsoleerd, gekloneerd en gekarakteriseerd. Monoklonale antistoffen tegen hormonen en receptoren worden bereid. Bloedhormonen hebben veel verschillende functies in het menselijk lichaam. De functie wordt uiteraard zowel bepaald door het hormoon zelf als door de doelwitcellen waarop het hormoon inwerkt. Op moleculair niveau hebben ze effect op allerlei metabole processen, hetgeen zich op cellulair niveau uit in effecten op de overleving, groei, differentiatie en rijping van cellen, en in fenotypische en functionele veranderingen.

De toepassing van recombinant-bloedhormonen voor klinisch onderzoek en voor de therapie

Al staat de toepassing van recombinant-bloedhormonen nog in de kinderschoenen, toch is er in de afgelopen jaren al veel bereikt. Dit zal in het nu volgende worden toegelicht.

Erytropoëtine

Dit belangrijke erytrocytopoëse regulerende hormoon is al jaren het onderwerp van veel onderzoek. De rol van de nier bij de produktie ervan is aangetoond. Overproduktie van het hormoon als oorzaak van secundaire polyglobulie (bij hartziekten, longziekten, bepaalde tumoren) en onderproduktie bij bepaalde anemieën (bij nierziekten, bij chronische ontstekingen en kanker) zijn vastgesteld. Alhoewel de klonering van erytropoëtine nog niet zo lang geleden is volbracht, zijn er nu al publikaties verschenen over de klinische toepasbaarheid van r-EP, en wel bij de therapie van nefrogene anemie.34

Megakaryocytenkolonie stimulerende factoren, trombopoëtine5

Het bestaan van trombocytopoëse stimulerende hormonen is in het verleden door vele onderzoekers gepostuleerd. Een goede karakterisering van deze stoffen is echter pas onlangs mogelijk geworden door middel van de megakaryocytenkweek in vitro. Zo is het bestaan van een megakaryocytenkolonie stimulerende factor (meg-CSF) waarschijnlijk gemaakt. Meg-CSF lijkt aan te grijpen op voorlopercellen en deze aan te zetten tot groei en differentiatie in jonge megakaryocyten. Een tweede factor, trombopoëtine, zou de verdere rijping en trombocytenvorming induceren. Beide factoren zijn nog niet gekloneerd. De beschikbaarheid van recombinant-meg-CSF en (of) trombopoëtine zal nieuw klinisch onderzoek bij ziekten met trombocytopenie en trombocytose mogelijk maken, en de behandeling van sommige trombocytopenieën, zoals die geïnduceerd door cytostatica.

Andere kolonie stimulerende factoren of hematopoëtische groeifactoren6

Door het onderzoek van de kweek van beenmergcellen in vitro is het bestaan van groeifactoren aan het licht gekomen die een belangrijke rol spelen bij produktie van rijpe bloedcellen uit pluripotente hematopoëtische stamcellen. Er bestaan zogenaamde multilineage-groeifactoren die proliferatie en differentiatie induceren in primitieve multipotente cellen en lineage-specifieke groeifactoren die op cellen aangrijpen, die in één richting verder differentiëren.7

Multilineage-groeifactoren zijn hemopoëtine-1 (H-1), multipele kolonie stimulerende factor (multi-CSF) en granulocyt-monocyt-kolonie stimulerende factor (GM-CSF). Lineage-specifieke groeifactoren zijn het reeds genoemde erytropoëtine, meg-CSF en trombopoëtine, de kolonie stimulerende factor voor granulocyten (G-CSF), monocytenmacrofagen (M-CSF) en eosinofiele cellen (eo-CSF). Veel verschillende celsoorten zijn bij de produktie van deze factoren betrokken, zoals lymfocyten, monocyten, fibroblasten en endotheel. In de afgelopen 3 jaar zijn de genen van een aantal van deze factoren van de muis en de mens gekloneerd en tot expressie gebracht.8

Op deze wijze zijn nu voldoende hoeveelheden zuivere CSF's ter beschikking gekomen voor onderzoek, dat voorheen wegens de schaarste van het materiaal niet goed mogelijk was. Met recombinant-muize-multi-CSF werd aangetoond dat deze factor bij de muis niet alleen in vitro (in de beenmergkweek) werkzaam is, maar ook in vivo. Ook recombinant-mensen-GM-CSF is actief in vitro. Naast groei en differentiatie van witte cellen, induceert het uitgroei van rode voorlopercellen. Bovendien stimuleert het diverse functies van leukocyten, zoals fagocytose en cytotoxie.

Bij primaten (Macaca), die continu intraveneus met menselijk GM-CSF werden geïnfundeerd, bleek vrijwel hetzelfde effect op te treden als in vitro. Er ontstonden leukocytose en reticulocytose. Bij een rhesusaap met pancytopenie door retrovirus(simian type D)-infectie trad dit effect ook op.9 Dit doet vermoeden dat GM-CSF ook bij AIDS-patiënten met pancytopenie werkzaam is. GM-CSF bleek in vitro tevens in staat de groei van menselijke acute myeloïde leukemie(AML)-cellen te ondersteunen, en deze tot (enige) differentiatie aan te zetten.10 Bovendien bleken de cellen van sommige patiënten met AML zelf GM-CSF te produceren en zo hun eigen groei te onderhouden.11 Tenslotte werd met recombinant-humaan G-CSF inductie van differentiatie in AML-cellen aangetoond.12 Ongetwijfeld zijn deze bevindingen van belang voor de therapie van AML en myelodysplasie (MDS).

Van de recombinant-hematopoëtische groeifactoren zijn overigens veel meer therapeutische toepassingen te verwachten bij een brede scala van ziekten, zoals bij solide tumoren (bevordering van de eigen tumordodende processen), cytopenieën van allerlei aard (door auto-immuniteit, cytostatica of bestraling) en chronisch persisterende infecties (bacterieel, viraal, parasitair). Studies met dit soort hormoontherapieën zijn in een aantal centra begonnen. Een eerste positief bericht is onlangs verschenen. Hiermee bleek dat natuurlijk G-CSF de patiënten gedeeltelijk kon beschermen tegen de door cytostatica geïnduceerde granulocytopenie.13

Interleukines

Deze hormonen zijn gedefinieerd als stoffen die worden geproduceerd door leukocyten (doch niet noodzakelijkerwijs alleen) en die functioneren tijdens de ontstekingsreactie. Interleukines (IL's) werken in op veel verschillende cellen en weefsels en zouden ook onder fysiologische omstandigheden een rol spelen. Voor hun officiële naamgeving moet de primaire aminozuurvolgorde bekend zijn. Dit is het geval bij IL-1, IL-2, IL-3 (het reeds besproken multi-CSF) en IL-4.

Interleukine-1.1415

IL-1 is vooral een produkt van het mononucleaire fagocytensysteem (MFS). Het kan echter ook door veel andere cellen en weefsels worden gemaakt. Er zijn 2 vormen van IL-1 gekloneerd, IL-1? en IL-1?, die beide chemisch aanzienlijk verschillen, doch aan dezelfde receptor zouden binden. Allerlei verschillende prikkels zetten cellen aan tot IL-1-produktie: fysische, chemische, hormonale, immunologische en microbiële prikkels. Bij zeer veel ziekteprocessen treedt dan ook IL-1-vorming op, zoals bij trauma, ontsteking, infectie, auto-immuniteit en maligniteiten. IL-1 heeft effecten op allerlei cellen, weefsels en organen. Deze effecten zijn bedoeld voor de verdediging van het lichaam tegen vreemde agentia. Het MFS wordt gezien als het eerste verdedigingssysteem, IL-1 als diens belangrijkste mediator.

IL-1 geeft koorts, slaap en leukocytose. Door beïnvloeding van de lever veroorzaakt het verhoging van de spiegel van bepaalde bloedeiwitten (de acute-fase-eiwitten). Ook geeft het katabolisme met gewichtsverlies en verlies van spiereiwitten. Het stimuleert en activeert bot-, kraakbeen- en bindweefselcellen, endotheel, beenmerg en bloedleukocyten (granulocyten, monocyten, T-, B- en K-lymfocyten). Hierbij wordt ook de produktie van andere bloedhormonen aangezet. Dit heeft natuurlijk positieve, maar ook negatieve effecten, vooral bij chronische ziekteprocessen, zoals gewichtsdestructie, amyloïdose en osteoporose. Beïnvloeding van de produktie en de effecten van IL-1 is dan ook van groot klinisch belang en gebeurt al op grote schaal. Zo blijken acetylsalicylzuur en andere antipyreticaantiphlogistica veel IL-1-effecten te remmen. Corticosteroïden blijken de IL-1-produktie zelf te remmen.

Er is een aantal mogelijke indicaties voor recombinant IL-1-therapie. Dit zijn chronische infecties en maligniteiten. Met IL-1 verwacht men de eigen afweer van de patiënt tegen kanker te kunnen verbeteren, doch ook directe tumorostasis en (of) tumorocidie te bewerkstelligen. Een mogelijke andere toepassing van IL-1 is de bescherming tegen de kwalijke effecten van radiotherapie.16

Interleukine-2.1718

IL-2, of T-cel-groeifactor, is een belangrijk hormoon bij de immunorespons. Het wordt door T-cellen (vooral T-helpercellen), na stimulatie geproduceerd. De cel synthetiseert hierbij tevens de IL-2-receptor, en stimuleert zo zichzelf tot verdere groei en differentiatie (autocriene stimulatie). IL-2 zet overigens ook andere cellen met de IL-2-receptor aan, zoals K-lymfocyten, geactiveerde B-lymfocyten en monocytenmacrofagen.

Zowel IL-2 als de IL-2-receptor is gekloneerd. Er zijn monoklonale antistoffen tegen beide structuren gemaakt. Dit heeft allerlei diagnostisch en therapeutisch onderzoek mogelijk gemaakt. Zo is vastgesteld dat de maligne cellen bij patiënten met de volwassen T-celleukemie, veroorzaakt door HTLV-I-infectie, de IL-2-receptor op het celoppervlak dragen. Daarom heeft men patiënten met deze ziekte met monoklonale IL-2-receptor-antistoffen behandeld. Het effect van deze behandeling was echter nog niet bevredigend en aan modificaties ervan (antistoffen met eraan geneesmiddelen of radioactieve isotopen) wordt gewerkt. Er zijn nog andere indicaties voor IL-2-receptor-antistoffen, zoals bepaalde auto-immuunziekten en transplantaatafstoting bij de nier-, lever-, hart- en beenmergtransplantatie. Men heeft bij patiënten met aangeboren en verworven immunodeficiëntieziekten (door geneesmiddelen, na beenmergtransplantatie, bij AIDS) recombinant IL-2 toegediend, echter met nog geen duidelijk resultaat.

Onlangs heeft men nagegaan of recombinant IL-2 een zinvol middel is bij de therapie van patiënten met solide tumoren. Door stimulatie van monocytenmacrofagen, K-lymfocyten en cytotoxische T-cellen met IL-2 zet men de eigen afweer aan. Dit kan zelfs plaatsvinden door de lymfocyten van de patiënt af te nemen, deze ex vivo te stimuleren en te reïnfunderen (zogenaamde LAK-cells of lymphokine activated killer-cells).1920 De eerste resultaten van deze therapie zijn enigszins hoopgevend. Bij een aantal patiënten, met uitgebreide metastasen, werd regressie van de tumoren vastgesteld. Soms was zelfs sprake van complete remissie. De kosten van deze therapie zijn echter zeer hoog en de bijwerkingen aanzienlijk.21 Veel onderzoek zal derhalve noodzakelijk zijn om de waarde van deze therapie vast te stellen.

Andere interleukines

In de afgelopen tijd zijn nog vele andere interleukines gevonden en gekarakteriseerd. Deze spelen onder meer een belangrijke rol als groei- en differentiatiefactoren van B-lymfocyten. Menselijke factoren die zijn gekloneerd zijn B-cel-stimulatiefactor 1 (BSF-1 of interleukine-4) en B-cel-stimulatiefactor 2, ook bekend onder de naam interferon-?2 en interleukine-6.2223

Tumor-necrosisfactoren2425

Het optreden van tumornecrose bij ernstige bacteriële infecties, alsook na de injectie van bacteriële endotoxines, is al lang een bekend verschijnsel. Hiervoor bleek een humorale factor, afkomstig uit geactiveerde monocyten en macrofagen, verantwoordelijk te zijn. Deze factor, tumor-necrosisfactor-? (TNF-?, is gekloneerd. TNF-?bleek ook bekend te staan onder de naam cachectine, een factor die verantwoordelijk is gesteld voor het optreden van cachexie bij kanker en chronische infecties. Ook geactiveerde lymfocyten bleken een dergelijke factor te produceren, TNF-? of lymfotoxine genaamd. TNF-? is eveneens gekloneerd. Beide factoren tonen een aanzienlijke structurele en functionele homologie en binden aan dezelfde receptor. Beide zijn in staat de groei van verschillende tumoren te remmen en deze te lyseren. Daarnaast bleken TNF-? en -? ook vele andere activiteiten te bezitten. Neutrofiele cellen worden door TNF geactiveerd. Evenals IL-1 veroorzaakt TNF de acute-fasereactie en zet het levercellen aan tot de synthese van acute-fase-eiwitten.

Op de beenmergvoorlopercellen werkt TNF groeiremmend, waarbij echter de monocytaire differentiatie wordt aangezet. Hetzelfde wordt gezien met humane myeloïde leukemiecellen. Dit vormt een interessant aangrijpingspunt voor de leukemietherapie.

TNF is ook interessant voor therapie van solide tumoren wegens de tumorocidische en tumorostatische effecten, maar ook omdat het monocyten aanzet tot tumorcellysis, mede via de produktie van eigen TNF.26 In hoge dosis ingespoten bij proefdieren veroorzaakt het een letale shock, zoals ook optreedt bij inspuiting van endotoxine. Derhalve wordt de endotoxineshock mogelijk veroorzaakt door een te sterke TNF-produktie.

Interferonen (IFN)27-29

De interferonen werden ontdekt in 1957 door Isaacs en Lindenmann als antivirale middelen. Imiddels zijn er 3 klassen beschreven en ook gekloneerd. Het zijn ?-IFN, van vooral leukocytaire oorsprong, ?-IFN, van vooral fibroblastaire oorsprong, en ?-IFN afkomstig uit geactiveerde T-lymfocyten. Onlangs is ?-IFN op de markt verschenen voor de behandeling van harige-cellenleukemie. Er zijn 13 verschillende genen voor ?-IFN (een zogenaamde genenfamilie), doch er is slechts 1 gen voor ?-IFN en 1 gen voor ?-IFN. De 13 vormen van ?-IFN verschillen slechts weinig (20-40 aminozuren) en tussen ?– en ?-IFN bestaat er op aminozuurniveau 30 homologie. Beide binden aan dezelfde receptor (type I-receptor). Het ?-IFN is chemisch totaal verschillend en bindt aan een andere receptor (type II-receptor). De ?-IFN's en ?-IFN verschillen weinig of niet van elkaar in hun functionele activiteit; ?-IFN verschilt functioneel echter duidelijk; met name werkt het veel sterker op het immuunapparaat.

Alle interferonen hebben het vermogen de virale replicatie en de celproliferatie te remmen, en het immuunapparaat te beïnvloeden (immunomodulatie). De antivirale werking is aspecifiek en betreft alle virussoorten. Ook de antiproliferatieve werking is aspecifiek, en betreft zowel normale als maligne cellen, alhoewel verschillende celsoorten in hun reactie op interferonen kunnen verschillen. Uit de kliniek is bekend de onderdrukking van de beenmergproliferatie, die kan leiden tot granulocytopenie, trombocytopenie en zelfs anemie. Naast proliferatieremming kunnen echter ook differentiatie-inductie en celactivatie optreden.

Interferon grijpt aan op alle cellen van het immuunapparaat: T-, B- en K-lymfocyten, monocytenmacrofagen en granulocyten. Het effect op de cytotoxische en fagocyterende cellen is stimulerend (differentiatie). Dit effect krijgt bij de behandeling van kanker veel aandacht.

In de kliniek blijkt interferon niet alleen werkzaam te zijn bij een aantal virale ziekten, maar ook bij maligne ziekten. Het meest werkzaam is interferon bij een aantal maligne bloedziekten. Vrijwel alle gevallen van harigecellenleukemie, chronische myeloïde leukemie en essentiële trombocytemie reageren gunstig op toediening van interferon. In mindere mate is dit ook het geval bij non-Hodgkinlymfomen (vooral van het nodulaire B-celtype en het cutane T-celtype) en de ziekte van Kahler (vooral het IgA- en lichte-ketentype). Soms is er ook een gunstige reactie bij acute lymfatische en myeloïde leukemie.30-32 Ook bij een aantal solide tumoren zijn effecten beschreven; het aantal gunstig reagerende patiënten met solide tumoren is echter beperkt.

Conclusie

Sinds kort is recombinant-?-interferon (r-IFN-?) op de markt gekomen voor de behandeling van harige-cellenleukemie; Werter et al. berichten hierover in dit tijdschriftnummer.33 De komst van deze stof is een voorbode van een nieuwe, belangwekkende ontwikkeling in de kliniek, niet alleen dat r-IFN-? voor de behandeling van veel meer ziekten een belangrijke aanwinst zal blijken te zijn, maar ook omdat op kortere of langere termijn andere recombinant-bloedhormonen zullen volgen. Deze stoffen openen geheel nieuwe wegen voor de diagnostiek en therapie van een brede scala van inwendige ziekten.

Literatuur
  1. Goudsmit R, Lelie J van der, Thomas LLM. Een nieuwebenadering van de behandeling van patiënten met hemato-oncologischeziekten. Ned Tijdschr Geneeskd 1987;131: 2057-9.

  2. Zoumbos N, Raefsky E, Young N. Lymphokines andhematopoiesis. Prog Hematol 1986; 14: 201-27.

  3. Winearls CG, Oliver DO, Pippard MJ, et al. Effect of humanerythropoietin derived from recombinant DNA on the anaemia of patientsmaintained by chronic haemodialysis. Lancet 1986; ii: 1175-7.

  4. Eschbach JW, Egrie JG, Downing MR, et al. Correction ofthe anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin.N Engl J Med 1987; 316: 73-8.

  5. Gewurtz AM. Human megakaryocytopoiesis. Semin Hematol1986; 23: 27-42.

  6. Whetton AD, Dexter TM. Haemopoietic growth factors. TIBS1986; 11: 207-11.

  7. Stanley ER, Jubinsky PT. Factors affecting the growth anddifferentiation of haemopoietic cells in culture. Clin Haematol 1984; 13:329-48.

  8. Metcalf D. The molecular biology and functions of thegranulocytemacrophage colony-stimulating factors. Blood 1986; 67:257-67.

  9. Donahue RE, Wang EA, Stone DK, et al. Stimulation ofhaematopoiesis in primates by continuous infusion of recombinant humanGM-CSF. Nature 1986; 321: 872-5.

  10. Griffin JD, Young D, Herrmann F, et al. Effects ofrecombinant human GM-CSF on proliferation of clonogenic cells in acutemyeloblastic leukemia. Blood 1986; 67: 1448-53.

  11. Young DC, Griffin JD. Autocrine secretion of GM-CSF inacute myeloblastic leukemia. Blood 1986; 68: 1178-81.

  12. Souza LM, Boone TC, Gabrilove J, et al. Recombinant humangranulocyte colony-stimulating factor: effects on normal and leukemic myeloidcells. Science 1986; 232: 61-5.

  13. Motoyoshi K, Takaku F, Maekawa T, et al. Protectiveeffect of partially purified human urinary colony-stimulating factor ongranulocytopenia after anti-tumor chemotherapy. Exp Hematol 1986; 14:1069-75.

  14. Dinarello CA. Interleukin-1 and the pathogenesis of theacute-phase response. N Engl J Med 1984; 311 : 1413-8.

  15. Oppenheim KJ, Kovacs EJ, Matsushima K, Durum SK. There ismore than one interleukin-1. Immunol Today 1986; 7: 45-56.

  16. Neta R, Douches S, Oppenheim JJ. Interleukin-1 is aradioprotector. J Immunol 1986; 136: 2483-5.

  17. Robb RJ. Interleukin-2: the molecule and its function.Immunol Today 1984; 5: 203-9.

  18. Waldmann TA. The structure, function, and expression ofinterleukin-2 receptors on normal and malignant lymphocytes. Science 1986;232: 727-32.

  19. Lotze MT, Chang AE, Seipp CA, et al. High doserecombinant interleukin-2 in the treatment of patients with disseminatedcancer. JAMA 1986; 256: 3117-24.

  20. Rosenberg SA, Lotze MT, Muul CM, et al. Observations onthe systemic administration of autologous lymphokine activated killer cellsand recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. N Engl JMed 1986; 313: 1485-92.

  21. Moertel CG. On lymphokines, cytokines, and breakthroughs.JAMA 1986; 256: 3141.

  22. Yokota T, Otsuka T, Mosmann T, et al. Isolation andcharacterization of a human interleukin cDNA clone homologous to mouse B-cellstimulatory factor 1, that expresses B-cell and T-cell-stimulatingactivities. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 5894-8.

  23. Hirano T, Yasukana K, Harada H, et al. Complementary DNAfor a novel human interleukin (BSF-2) that induces B lymphocytes to produceimmunoglobulin. Nature 1986; 324: 73-6.

  24. Shalaby MR, Pennica D, Palladino MA. An overview of thehistory and biologic properties of tumor necrosis factors. Springer SeminImmunopathol 1986; 9: 33-7.

  25. Beutler B, Cerami A. Cachectin: more than a tumornecrosis factor. N Engl J Med 1987; 316: 379-85.

  26. Philip R, Epstein LB. Tumour necrosis factor asimmunomodulator and mediator of monocyte cytotoxicity induced by itself,γ-interferon and interleukin-1. Nature 1986; 323: 86-9.

  27. Higgins PG. Interferons. J Clin Pathol 1984; 37:109-16.

  28. Trinchieri G, Perussia B. Immune interferon: apleiotropic lymphokine with multiple effects. Immunol Today 1985; 6:131-6.

  29. Smalley RV, Borden EC. Interferons: current status andfuture directions of this prototypic biological. Springer Semin Immunopathol1986; 9: 73-83.

  30. Roth MS, Foon KA. Alpha interferon in the treatment ofhematologic malignancies. Am J Med 1986; 81: 871-82.

  31. Quesada JR, Gutterman JU. Alpha interferons in B-cellneoplasms. Br J Haematol 1986; 64: 639-46.

  32. Golstein D, Laszlo J. Interferon therapy in cancer: Fromimaginon to interferon. Cancer Res 1986; 46: 4315-29.

  33. Werter MJBP, Bogman MJJT, Janssen JThP, Pauw BE de,Haanen CAH. Resultaten van een multicenter-onderzoek naar de werkzaamheid vanrecombinant-α2c-interferon bij patiënten metharige-cellenleukemie. Ned TijdschrGeneeskd 1987; 131: 2081-5.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, afd. Hematologie, Amsterdam en Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst van het Nederlandse Rode Kruis, afd. Immunohematologie, Postbus 9190, 1006 AK Amsterdam.

Dr.A.E.G.Kr.von dem Borne, internist-hematoloog.

Gerelateerde artikelen

Reacties