De toepassing van hematopoëtische groeifactoren in de oncologie

Klinische praktijk
K. Hoekman
J. Wagstaff
G.J. Ossenkoppele
H.M. Pinedo
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1991;135:409-14
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 407, 415 en 420.

Inleiding

Beenmergtoxiciteit vormt een belangrijke bijwerking van de behandeling van patiënten met cytostatica. In de oncologie is daarom grote belangstelling ontstaan voor de hematopoëtische groeifactoren (HGF's) als cytokines, die het beenmergherstel na chemotherapie kunnen bespoedigen.

In het beenmerg vindt een continue produktie van bloedcellen plaats. Per uur worden ongeveer 4 x 108 leukocyten en ongeveer 1 x 1010 erytrocyten geproduceerd. Deze aantallen kunnen sterk toenemen bij infecties of bloedverlies. De hematopoëse is een zeer geordend proces waarbij uit de pluripotente stamcellen, via voorlopercellen voor de verschillende bloedcelreeksen, de rijpe cellen ontstaan, die het beenmerg verlaten. Dit proces wordt in het beenmerg gereguleerd door zogenaamde stromacellen (fibroblasten, vetcellen, endotheelcellen en macrofagen) die zorg dragen voor een lokale produktie en accumulatie van HGF's. Door dezelfde celtypen en door geactiveerde T-lymfocyten worden ook elders in het lichaam HGF's geproduceerd.Deze HGF's stimuleren de hematopoëse in het beenmerg en beïnvloeden tevens de functie van de rijpe bloedcellen in de perifere weefsels.12

De produktie van HGF's blijkt in vitro vooral te worden gestimuleerd door interleukine-1 (IL-1) en tumornecrosisfactor. Deze cytokines worden geproduceerd bij weefselschade of infectie en induceren, onder andere door de toegenomen HGF-produktie, een lokale afweerreactie.3

HGF's tonen een onderlinge samenhang die verband houdt met de hiërarchische structuur van de hematopoëse (figuur). Op grond van hun effecten op hematopoëtische stamcellen en voorlopercellen kunnen HGF's worden onderscheiden in 3 groepen. Tot groep 1 behoren IL-1 en IL-6. Deze zijn betrokken bij de proliferatie en de eerste stap tot differentiatie van hematopoëtische stamcellen. In beenmergkweken hebben deze cytokines ieder afzonderlijk weinig effect, maar in combinatie met later werkende HGF's stimuleren ze de produktie van vroege voorlopercellen. Tot groep 2 behoren IL-3 en de granulocyt-macrofaag-‘colony stimulating factor’ (GM-CSF). Deze groeifactoren stimuleren de ontwikkeling van vroege multi- of bipotente hematopoëtische voorlopercellen (deze kunnen nog in meer dan één richting differentiëren). Tot groep 3 behoren granulocyt-CSF (G-CSF), macrofaag-CSF (M-CSF) en het erytropoëtine. Deze groeifactoren stimuleren de late voorlopercellen van de rijpe bloedcellen.

De biologische functies van HGF's omvatten:

– stimulering van de proliferatie van voorlopercellen;

– stimulering van de differentiatie van voorlopercellen tot functionele eindcellen;

– stimulering van de levensduur van voorlopercellen en uitgerijpte cellen;

– beïnvloeding van de functie van uitgerijpte cellen;

– stimulering van de produktie van andere cytokines;

– verhoging van de gevoeligheid van hematopoëtische voorlopercellen voor later werkende HGF's.

Deze brede en elkaar overlappende biologische effecten van de verschillende HGF's èn het feit dat vele bloedcellen in alle fasen van hun ontwikkeling verschillende typen HGF-receptoren op hun celoppervlak bezitten, maken de hematopoëse tot een zeer complex proces.

In dit overzicht worden een aantal hematopoëtische groeifactoren besproken. Daarbij richten wij ons vooral op die groeifactoren die momenteel in de kliniek worden onderzocht of binnenkort voor klinisch onderzoek in aanmerking zullen komen.

Eigenschappen van hematopoËtische groeifactoren

Interleukine-1 en -6

IL-1 en IL-6 stimuleren de beenmerg-stromacellen tot de produktie van HGF's die hun werking in een latere fase van de hematopoëse uitoefenen. Tevens genereren zij hematopoëtische voorlopercellen met een toegenomen gevoeligheid voor deze later werkende HGF's.45 IL-1 en IL-6 stimuleren de voorlopercellen van alle bloedcellen, en lijken zowel in vitro als in vivo de trombopoëse te versterken.67 Gezien het brede spectrum van biologische effecten van beide cytokines zijn er bij toepassing bij de mens veel bijwerkingen te verwachten.

Interleukine-3

IL-3 stimuleert de proliferatie en differentiatie van vroege voorlopercellen van alle bloedcellen, met uitzondering van de cellen van de lymfocytaire reeks.8 Tegelijkertijd stimuleert IL-3 de produktie van later werkende HGF's en genereert het voorlopercellen met een verhoogde gevoeligheid voor later werkende HGF's.9 Deze waarneming doet vermoeden dat van combinaties van IL-3 met bijvoorbeeld GM-CSF of G-CSF grotere effecten kunnen worden verwacht dan van deze HGF's alleen. IL-3 stimuleert de activiteit van monocyten en van eosinofiele en basofiele granulocyten, maar heeft geen effect op de werking van neutrofiele granulocyten. Bij toediening van IL-3 aan patiënten worden pas na een week veranderingen in het bloedbeeld waarneembaar,10 hetgeen in overeenstemming is met een effect op vroege voorlopercellen. Deze veranderingen omvatten een matige stijging van het aantal neutrofiele, eosinofiele en basofiele granulocyten, trombocyten en reticulocyten. Bijwerkingen van de behandeling met IL-3 zijn onder andere koorts en hoofdpijn.10

Gm-csf

GM-CSF stimuleert in vitro de proliferatie en differentiatie van de voorlopercellen van de neutrofiele en eosinofiele granulocyten, de monocytenmacrofagen en in geringere mate de voorlopercellen van erytrocyten en trombocyten.12 GM-CSF beïnvloedt het biologische gedrag van rijpe granulocyten en monocyten macrofagen op verschillende wijzen.111 GM-CSF stimuleert de expressie van adhesiemoleculen op het oppervlak van deze cellen, bevordert een snelle uittreding van rijpe granulocyten uit het beenmerg en verlengt de levensduur van granulocyten. Bovendien stimuleert GM-CSF de fagocytose van micro-organismen en tumorcellen door granulocyten en macrofagen.11 Toediening van GM-CSF aan kankerpatiënten toont een dosisafhankelijke toename van het aantal neutrofiele en eosinofiele granulocyten en monocyten.12 Het effect van GM-CSF op andere bloedcellen is beperkt. Wanneer de toediening van GM-CSF wordt beëindigd, daalt het aantal granulocyten binnen 5 dagen tot de uitgangswaarde.11

De bijwerkingen van GM-CSF hangen samen met de activering van granulocyten en monocytenmacrofagen en de secundaire produktie van cytokines zoals IL-1 en tumornecrosisfactor. De bijwerkingen zijn dosisafhankelijk. Bij doses onder 16 µgkgdag kunnen moeheid, koorts, bot- en spierpijn optreden. Bij sommige patiënten wordt een voorbijgaande stijging van leverenzymwaarden in het bloed waargenomen. Bij hogere doses treden ernstiger bijwerkingen op, waarschijnlijk als gevolg van de interactie tussen geactiveerde granulocyten en endotheelcellen. Deze interactie kan leiden tot trombose en symptomen van eiwitverlies door de vaatwand.12

G-csf

G-CSF stimuleert de proliferatie en differentiatie van de late voorlopercellen van de neutrofiele granulocyt. Evenals GM-CSF stimuleert G-CSF de functionele activiteit van de neutrofiele granulocyt.3 In tegenstelling tot GM-CSF bevordert G-CSF de migratie van neutrofiele granulocyten.12 De concentratie van G-CSF in het serum neemt sterk toe tijdens infecties,13 hetgeen een belangrijke rol van G-CSF in de afweer tegen bacteriële infecties doet vermoeden. Onderzoek bij kankerpatiënten met een normale beenmergfunctie toonde een dosisafhankelijke toename van het aantal neutrofiele granulocyten.14 De bijwerkingen van G-CSF zijn milder dan die van GM-CSF en bestaan uit een lichte temperatuurverhoging en botpijn na toediening.

Wij concluderen dat de biologische activiteit van G-CSF beter voorspelbaar en beperkter is dan die van GM-CSF, terwijl de bijwerkingen van G-CSF minder ernstig zijn.

Erytropoëtine

Erytropoëtine stimuleert de proliferatie en differentiatie van de late voorlopercellen van de erytrocyt.15 Combinatie van IL-3 of GM-CSF met erytropoëtine stimuleert de erytropoëse nog sterker. Erytropoëtine wordt voor 90 geproduceerd door de nier en voorts door macrofagen in het beenmerg en in de lever. Vermindering van de weefseloxygenatie induceert de produktie van erytropoëtine. Bij patiënten met een anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie is toediening van erytropoëtine reeds effectief gebleken.15 Uit onderzoek bleek bovendien dat langdurige toediening van erytropoëtine een lichte stijging van de bloeddruk kan veroorzaken.

HematopoËtische groeifactoren en maligniteit

Hematologische maligniteiten

HGF's beïnvloeden de proliferatie en het biologische gedrag van leukemische cellen.16 Hiervoor bestaan een aantal aanwijzingen. Sommige leukemische blasten produceren HGF's.1718 Bovendien zijn vaak receptoren voor IL-3, GM-CSF of G-CSF op myeloïde blasten aanwezig.19 Wanneer deze cellen in vitro worden gekweekt, blijkt hun proliferatie in het algemeen ook afhankelijk te zijn van de aanwezigheid van HGF's.20 Hierbij is het opvallend dat het aantal HGF-receptoren en de respons op HGF's niet essentieel verschillen van die van de normale voorlopercel in het beenmerg.16 Op soortgelijke wijze stimuleren sommige interleukinen de groei van leukemische lymfoblasten in vitro.21

Bij een aantal hematologische maligniteiten is aangetoond dat de proliferatie van de maligne cellen mede afhankelijk is van door deze cellen zelf geproduceerde HGF's (autocriene groeistimulatie).1822-24 Ook is er mogelijk sprake van groeistimulatie door HGF's die lokaal worden geproduceerd als gevolg van de interactie tussen maligne en normale naburige cellen (paracriene groeistimulatie).2526 Deze gegevens wekken de indruk dat HGF's op zijn minst als cofactoren bij de leukemische transformatie zijn betrokken.

De situatie is echter nog complexer, want een aantal HGF's, waaronder G-CSF, GM-CSF, M-CSF, IL-4 en IL-6, blijkt ook in staat om de groei van sommige hematologische maligniteiten te remmen en differentiatie van deze cellen te induceren.12728 Deze observaties zijn gedaan bij in vitro-onderzoek, zodat hun klinische relevantie nog onduidelijk is.

Het effect van HGF's op leukemische cellen wisselt dus. Daarbij moet ook worden bedacht dat de leukemische celpopulatie van de patiënt vaak heterogeen is, zodat de respons ook binnen één populatie uiteen kan lopen. Voorafgaande aan de toepassing van HGF's bij patiënten met een acute leukemie, lijkt onderzoek naar de gevoeligheid van de blasten voor verschillende HGF's gewenst.

Solide tumoren

Het is gebleken dat ook cellen van een aantal solide tumoren in vitro HGF's kunnen produceren.2930 In bepaalde gevallen werden HGF-receptoren aangetoond op cellen afkomstig van solide tumoren.31 Na toediening van HGF's aan deze cellen werd zowel stimulatie als remming van de proliferatie waargenomen.3233 In het algemeen werden deze effecten slechts bij toepassing van hoge concentraties HGF beschreven. Tot nu toe werden bij de mens geen effecten van HGF's op de groei van solide tumoren aangetoond.

Anti-tumorrespons

Hematopoëtische groeifactoren zijn in staat de immunologische afweer tegen tumoren te vergroten.34 Dit effect berust op een toename van het aantal cellen dat betrokken is bij de immunologische afweer en op versterking van hun anti-tumoractiviteit. De directe en de antilichaam-afhankelijke cytotoxiciteit van monocytenmacrofagen worden in vitro verhoogd door GM-CSF, IL-3 en M-CSF.35 Daarbij speelt mogelijk een toename van de produktie van tumornecrosisfactor en interferon door deze cellen een rol.36 Bovendien blijkt dat GM-CSF de inductie van cytotoxische lymfocyten door IL-2 kan versterken.37 De waarde van deze eigenschappen van HGF's voor de behandeling van kanker is nu nog onduidelijk.

HematopoËtische groeifactoren en infecties

Verschillende HGF's stimuleren de afweer tegen infecties. G-CSF en GM-CSF hebben beide effect op vele processen die het afweergedrag van neutrofiele granulocyten bepalen.3 Hiertoe kunnen de volgende effecten worden gerekend:

– beide stimuleren de chemotaxis ten opzichte van bacteriële produkten;

– G-CSF stimuleert de migratie van granulocyten, terwijl GM-CSF deze migratie remt;

– beide stimuleren de fagocytose van bacteriën;

– beide stimuleren het oxydatieve metabolisme, dat betrokken is bij het opruimen van bacteriën.

Toediening van HGF's leidt tot een groter aantal cellen die een bijdrage leveren aan de afweer tegen micro-organismen en tot stimulatie van de functie van deze cellen. In een aantal onderzoeken bij patiënten met een primaire of secundaire beenmerginsufficiëntie is gebleken dat de door G-CSF of GM-CSF geïnduceerde vermindering van de neutropenie gepaard ging met een vermindering van het aantal infectieuze episodes en van het antibioticagebruik.38 Versterking van de afweer tegen micro-organismen door HGF's lijkt dus veelbelovend voor gebruik in de kliniek. In diverse centra wordt momenteel onderzocht of toediening van HGF's bij patiënten met sepsis of met ernstige of opportunistische infecties van nut is.

HematopoËtische groeifactoren en hun toepassing in de oncologie

Door chemo- en radiotherapie geïnduceerde cytopenie

De toepassing van chemotherapie en radiotherapie gaat vaak gepaard met een remming van het beenmerg. GM-CSF en G-CSF blijken beide in staat het herstel van het aantal witte bloedcellen na chemotherapie te bespoedigen.3940 Het aantal neutrofiele granulocyten daalt minder, de duur van de neutropenie neemt af en zowel dosisreductie als uitstel van de behandeling zijn minder vaak noodzakelijk. Deze effecten van G-CSF en GM-CSF zijn intussen in een groot aantal onderzoeken bevestigd. G-CSF werd ook met succes gebruikt na intensieve chemotherapie bij patiënten met een acute myeloïde leukemie.41 Het herstel van het aantal neutrofiele granulocyten zette sneller in en er traden minder vaak infecties op. Het is van groot belang dat hierbij geen stimulering van de leukemische celpopulatie werd waargenomen. De vaststelling dat de leukemische celpopulatie hierdoor niet in de proliferatie werd gestimuleerd, is van groot belang.

Trombopenie ten gevolge van intensieve chemotherapie is nog steeds een groot probleem. Mogelijk zullen in de toekomst IL-1, IL-3 en IL-6, afzonderlijk of in combinatie, in staat blijken om het herstel van het aantal trombocyten na chemotherapie te bevorderen. Erytropoëtine lijkt in staat om de bloedtransfusiebehoefte ten gevolge van chemotherapie enigszins te reduceren.

Dosisescalatie

Voor een beperkt aantal maligne ziekten geldt dat het behandelingsresultaat afhangt van de hoogte van de dosis cytostatica die kan worden toegediend. Toepassing van HGF's opent de mogelijkheid om het effect van een meer intensieve behandeling van deze tumoren te onderzoeken. Het mammacarcinoom kan als voorbeeld dienen. Bij deze frequent voorkomende aandoening is het responspercentage dat wordt bereikt met de standaardbehandeling 40-60. Als intensieve chemotherapie wordt toegepast, waarbij de doses door de toediening van G-CSF of GM-CSF met 50-100 kunnen worden verhoogd, stijgt het remissiepercentage tot 80-90.4243 Bovendien lijkt dosisescalatie in combinatie met HGF's soms effectief te zijn bij carcinomen die resistent zijn tegen een standaarddosis cytostatica.44 Het is nog onbekend of en in welke mate deze toename van het remissiepercentage ook tot een langere overlevingsduur van de patiënt leidt. Bij dit onderzoek moet ook de kwaliteit van het leven worden betrokken.

Beenmerginfiltratie door maligne ziekten

Ziekten die hun oorsprong vinden in het beenmerg, zoals het multipele myeloom en de ‘hairy cell’-leukemie, maar ook naar het beenmerg gemetastaseerde tumoren, zoals het prostaatcarcinoom en het mammacarcinoom, gaan vaak gepaard met een insufficiënte hematopoëse. Hierbij speelt verdringing van de normale hematopoëtische voorlopercellen door tumorcellen een rol, maar ook de lokale produktie van remmers van de hematopoëse, zoals tumornecrosisfactor.

Het ligt voor de hand om onder genoemde omstandigheden die HGF's toe te passen die de meest uitgesproken deficiëntie(s) kunnen bestrijden. Zo kan de anemie bij patiënten met een multipel myeloom met succes worden behandeld met erytropoëtine.45 Bij pancytopenieën lijkt toepassing van vroeg werkende HGF's (bijvoorbeeld IL-3) of combinaties van HGF's de voorkeur te verdienen.

Beenmergtransplantatie

GM-CSF en G-CSF zijn toegepast na autologe beenmergtransplantaties bij patiënten met leukemieën en solide tumoren.4647 De duur van de neutropenie wordt verkort en het herstel van de beenmergfunctie verloopt sneller. Hierdoor kan het gebruik van parenterale antibiotica worden beperkt en de totale opnameduur worden verkort. GM-CSF blijkt ook effectief bij de behandeling van patiënten bij wie het beenmergtransplantaat onvoldoende is aangeslagen.48 Toediening van GM-CSF en G-CSF heeft bovendien een toename van het aantal circulerende hematopoëtische stamcellen en vroege voorlopercellen tot gevolg. Infusie met deze perifere stamcellen blijkt het beenmergherstel na intensieve chemo- en radiotherapie zeer effectief te kunnen versnellen.49

Behandeling van myelodysplasie en leukemie

De eerste resultaten van de behandeling van myelodysplastische syndromen met G-CSF, GM-CSF en IL-3 zijn bemoedigend.50-52 Het aantal granulocyten neemt toe, terwijl men bij toepassing van GM-CSF of IL-3 soms ook toename van het aantal erytrocyten en trombocyten waarneemt. Daarentegen lijkt de toepassing van GM-CSF of IL-3 bij aplastische anemie alleen zinvol als er nog een minimale hematopoëse in het beenmerg aanwezig is. De behandeling van de congenitale en cyclische neutropenie is verbeterd door het gebruik van G-CSF.5354

In vitro-onderzoek heeft aangetoond dat leukemische stamcellen door HGF's vanuit een rustfase in celcyclus gebracht kunnen worden, waardoor ze gevoelig worden voor celcyclus-specifieke cytostatica zoals cytosine-arabinoside.55 Het is nog de vraag of dit een beter schema voor de behandeling van patiënten met een acute leukemie oplevert. Bepaalde (combinaties van) HGF's zouden kunnen worden gebruikt om remming van de proliferatie en stimulering van de differentiatie van leukemische cellen te induceren. Er zijn echter nog geen gegevens beschikbaar over deze toepassing in de kliniek.

De grote verschillen in de respons van leukemieën op de diverse HGF's vereisen grote zorgvuldigheid bij het opzetten van klinisch onderzoek. Daarom moeten zulke onderzoeken bij voorkeur in gespecialiseerde centra geschieden.

Immunotherapie

Sommige HGF's lijken in staat het anti-tumoreffect van monocytenmacrofagen en lymfocyten te vergroten door stimulatie van de cytotoxiciteit. In de toekomst zullen HGF's ongetwijfeld met andere immuunmodulatoren zoals IL-2,37 interferon of tumorspecifieke antilichamen, tumorvaccins en dergelijke worden gecombineerd om een versterkt anti-tumoreffect te bewerkstelligen.

Slotbeschouwing

De rol van hematopoëtische groeifactoren in de oncologie is nog niet helemaal duidelijk. Wel lijken zich een aantal indicaties voor de toepassing af te tekenen (tabel). Zo zullen HGF's in toenemende mate worden gebruikt om het beenmergherstel na intensieve chemotherapie en beenmergtransplantatie te bespoedigen. Ook kunnen ze worden gebruikt voor dosisescalatie bij tumoren met een grote gevoeligheid voor cytostatica. Daarbij kan iedere HGF alléén waarschijnlijk onvoldoende het herstel van àlle bloedcellen stimuleren, terwijl combinaties van HGF's hiertoe mogelijk wel in staat zullen blijken. Cytostatica verschillen wat betreft de ernst en de aard van hun beenmergtoxiciteit. Daarom valt te verwachten dat in de toekomst ieder cytostaticum zal worden gecombineerd met de meest geschikte (combinatie van) HGF's teneinde een optimaal beenmergherstel te bewerkstelligen.

Ten slotte lijkt het mogelijk om met sommige HGF's, zoals M-CSF, GM-CSF en IL-6, in combinatie met andere cytokines, de immunologische afweer tegen de tumor te versterken. Deze mogelijkheid toont een breder perspectief voor de toepassing van HGF's. Het onderzoek in deze richting bevindt zich echter nog in een beginfase. In prospectieve gerandomiseerde onderzoeken zal moeten blijken of toepassing van hematopoëtische groeifactoren uiteindelijk tot minder morbiditeit en een langere overlevingsduur van de patiënt met kanker zal leiden.

Literatuur
  1. Metcalf D. The colony stimulating factors. Discovery,development and clinical applications. Cancer 1990; 65: 2185-95.

  2. Dexter TM. Haematopoietic growth factors. Br Med Bull1989; 45: 337-49.

  3. Weisbart RH. Colony-stimulating factors and host defense.Ann Intern Med 1989; 110: 297-303.

  4. Johnson CS, Keckler DJ, Topper MI, Braunschweiger PG,Furmanski P. In vivo hematopoietic effects of recombinant interleukin-1 inmice: stimulation of granulocytic, monocytic, megakaryocytic, and earlyerythroid progenitors, suppression of late-stage erythropoiesis, and reversalof erythroid suppression with erythropoietin. Blood 1989; 73:678-83.

  5. Kishimoto T. The biology of interleukin-6. Blood 1989; 74:1-10.

  6. Tewari A, Buhles WC, Fletcher Starnes H. Preliminaryreport: effects of interleukin-1 on platelet counts. Lancet 1990; 336:712-4.

  7. Hill RJ, Warren MK, Levin J. Stimulation of thrombopoiesisin mice by human recombinant interleukin 6. J Clin Invest 1990; 85:1242-7.

  8. Moore MAS. Interleukin 3: an overview. In: Schrader JW,ed. Interleukin-3: the panspecific hemopoietin. Lymphokines, 15. New York:Academic Press, 1989; 3: 219-80.

  9. Donahue RE, Seehra J, Metzger M, et al. Human IL-3 andGM-CSF act synergistically in stimulating hematopoiesis in primates. Science1988; 241: 1820-3.

  10. Ganser A, Lindemann A, Seipelt G, et al. Effects ofrecombinant human interleukin-3 in patients with normal hematopoiesis and inpatients with bone marrow failure. Blood 1990; 76: 666-76.

  11. Mitsuyasu RT, Golde DW. Clinical role ofgranulocyte-macrophage colony-stimulating factor. HematolOncol ClinNorth Am 1989; 3: 411-25.

  12. Lieschke GJ, Maher D, Cebon J, et al. Effects ofbacterially synthesized recombinant human granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor in patients with advanced malignancy. Ann InternMed 1989; 110: 357-64.

  13. Kawakami M, Tsutsumi H, Kumakawa T, et al. Levels ofserum granulocyte colony-stimulating factor in patients with infection. Blood1990; 76: 1962-4.

  14. Gabrilove JL, Jakubowski A, Fain K, et al. Phase I studyof granulocyte colony-stimulating factor in patients with transitional cellcarcinoma of the urothelium. J Clin Invest 1988; 82: 1454-61.

  15. Eschbach JW. The anemia of chronic renal failure:pathophysiology and the effects of recombinant erythropoietin. Kidney Int1989; 35: 134-48.

  16. Metcalf D. The roles of stem cell-renewal and autocrinegrowth factor production in the biology of myeloid leukemia. Cancer Res 1989;49: 2305-11.

  17. Young DC, Wagner G, Griffin JD. Constitutive expressionof the granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene in acutemyeloblastic leukemia. J Clin Invest 1987; 79: 100-6.

  18. Cozzolino F, Rubartelli A, Aldinucci D, et al.Interleukin 1 as an autocrine growth factor for acute myeloid leukemia cells.Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 2369-73.

  19. Budel LM, Touw IP, Delwel R, Clark SC, Löwenberg B.Interleukin-3 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptorson human acute myelocytic leukemia cells and relationship to theproliferative response. Blood 1989; 74: 565-71.

  20. Delwel R, Salem M, Pellens C, et al. Growth regulation ofhuman acute myeloid leukemia: effects of five recombinant hematopoieticfactors in a serum-free culture system. Blood 1988; 72: 1944-9.

  21. Masuda M, Hoshino S, Motoji T, Oshimi K, Mizoguchi H.Effects of various cytokines on proliferation of acute lymphoblastic leukemiacells. Leuk Res 1990; 14: 533-43.

  22. Shirakawa F, Tanaka Y, Oda S, Eto S, Yamashita U.Autocrine stimulation of interleukin 1β in the growth of adult humanT-cell leukemia cells. Cancer Res 1989; 49: 1143-7.

  23. Klein H, Becher R, Lubbert M, et al. Synthesis ofgranulocyte colony-stimulating factor and its requirement for terminaldivisions in chronic myelogenous leukemia. J Exp Med 1990; 171:1785-90.

  24. Kawano M, Hirano T, Matsuda T, et al. Autocrinegeneration and requirement of BSF-2IL-6 for human multiple myelomas.Nature 1988; 332: 83-5.

  25. Delwel R, Buitenen C van, Salem M, et al. Interleukin-1stimulates proliferation of acute myeloblastic leukemia cells by induction ofgranulocyte-macrophage colony-stimulating factor release. Blood 1989; 74:586-93.

  26. Oster W, Cicco NA, Klein H, et al. Participation of thecytokines interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin 1-betasecreted by acute myelogenous leukemia blasts in autocrine and paracrineleukemia growth control. J Clin Invest 1989; 84: 451-7.

  27. Maekawa T, Metcalf D, Gearing DP. Enhanced suppression ofhuman myeloid leukemic cell lines by combinations of IL-6, LIF, GM-CSF andG-CSF. Int J Cancer 1990; 45: 353-8.

  28. Taylor CW, Grogan TM, Salmon SE. Effects of interleukin-4on the in vitro growth of human lymphoid and plasma cell neoplasms. Blood1990; 75: 1114-8.

  29. Ramakrishnan S, Xu FJ, Brandt SJ, Niedel JE, Bast RC,Brown EL. Constitutive production of macrophage colony-stimulating factor byhuman ovarian and breast cancer cell lines. J Clin Invest 1989; 83:921-6.

  30. Watson JW, Sensintaffar JL, Berek JS, Martinez-Maza O.Constitutive production of interleukin 6 by ovarian cancer cell lines and byprimary ovarian tumor cultures. Cancer Res 1990; 50: 6959-65.

  31. Baldwin GC, Gasson JC, Kaufman SE, et al.Nonhematopoietic tumor cells express functional GM-CSF receptors. Blood 1989;73: 1033-7.

  32. Dedhar S, Gaboury L, Galloway P, Eaves C. Humangranulocytemacrophage colony-stimulating factor is a growth factor active ona variety of cell types of nonhemopoietic origin. Proc Natl Acad Sci USA1988; 85: 9253-7.

  33. Foulke RS, Marshall MH, Trotta PP, Hoff DD von. In vitroassessment of the effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factoron primary human tumors and derived lines. Cancer Res 1990; 50:6264-7.

  34. Grabstein KH, Urdal DL, Tushinski RJ, et al. Induction ofmacrophage tumoricidal activity by granulocyte-macrophage colony-stimulatingfactor. Science 1986; 232: 506-8.

  35. Young DA, Lowe LD, Clark SC. Comparison of the effects ofIL-3, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, and macrophagecolony-stimulating factor in supporting monocyte differentiation in culture.Analysis of macrophage antibody-dependent cellular cytotoxicity. J Immunol1990; 145: 607-15.

  36. Wing EJ, Magee DM, Whiteside TL, Kaplan SS, Shadduck RK.Recombinant human granulocytemacrophage colony-stimulating factorenhances monocyte cytotoxicity and secretion of tumor necrosis factor alphaand interferon in cancer patients. Blood 1989; 73: 643-6.

  37. Masucci G, Ragnhammer P, Wersall P, Mellstedt H.Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor augments the interleukin-2induced cytotoxic activity of human lymphocytes in the absence and presenceof mouse or chimeric monoclonal antibodies (mAb 17-1A). Cancer ImmunolImmunother 1990; 31: 231-5.

  38. Gutterman J, Vadhan-Raj S, Logothetis C, et al. Effectsof granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in iatrogenicmyelosuppression, bone marrow failure, and regulation of host defense. SeminHematol 1990; 27: 15-24.

  39. Antman KS, Griffin JD, Elias A, et al. Effect ofrecombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor onchemotherapy-induced myelosuppression. N Engl J Med 1988; 319:593-8.

  40. Gabrilove JL, Jakubowski A, Scher H, et al. Effect ofgranulocyte colony-stimulating factor on neutropenia and associated morbiditydue to chemotherapy for transitional-cell carcinoma of the urothelium. N EnglJ Med 1988; 318: 1414-22.

  41. Ohno R, Tomonaga M, Kobayashi T, et al. Effect ofgranulocyte colony-stimulating factor after intensive induction chemotherapyin relapsed or refractory acute leukemia. N Engl J Med 1990; 323:871-7.

  42. Bronchud MH, Howell A, Crowther D, Hopwood P. Souza L,Dexter TM. The use of granulocyte colony-stimulating factor to increase theintensity of treatment with doxorubicin in patients with advanced breast andovarian cancer. Br J Cancer 1989; 60: 121-5.

  43. Hoekman K, Wagstaff J, Boven E, Groeningen CJ van,Vermorken JB, Pinedo HM. Hematopoëtische groeifactor GM-CSF bijchemotherapie wegens voortgeschreden mammacarcinoom.Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135:415-9.

  44. Logothetis CJ, Dexeus FH, Sella A, et al. Escalatedtherapy for refractory urothelial tumors:methotrexate-vinblastine-doxorubicincisplatin plus unglycosilated recombinanthuman granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Natl Cancer Inst1990; 82: 667-72.

  45. Ludwig H, Fritz E, Kotzman H, Höcker P, GisslingerH, Barnas U. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiplemyeloma. N Engl J Med 1990; 322: 1693-9.

  46. Brandt SJ, Peters WP, Atwater SK, et al. Effect ofrecombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor onhematopoietic reconstitution after high-dose chemotherapy and autologous bonemarrow transplantation. N Engl J Med 1988; 318: 869-76.

  47. Sheridan WP, Morstyn G, Wolf M, et al. Granulocytecolony-stimulating factor and neutrophil recovery after high-dosechemotherapy and autologous bone marrow transplantation. Lancet 1989; ii:891-5.

  48. Nemunaitis J, Singer JW, Buckner CD, et al. Use ofrecombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in graftfailure after bone marrow transplantation. Blood 1990; 76: 245-53.

  49. Gianni AM, Siena S, Bregni M, et al.Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to harvest circulatinghaemopoietic stem cells for autotransplantation. Lancet 1989; ii:580-4.

  50. Vadhan-Raj S, Keating M, LeMaistre A, et al. Effects ofrecombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor inpatients with myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 1987; 317:1545-52.

  51. Negrin RS, Haeuber DH, Nagler A, et al. Treatment ofmyelodysplastic syndromes with recombinant human granulocytecolony-stimulating factor. A phase I-II trial. Ann Intern Med 1989; 110:976-84.

  52. Ganser A, Seipelt G, Lindemann A, et al. Effects ofrecombinant interleukin-3 in patients with myelodysplastic syndromes. Blood1990; 76: 455-62.

  53. Bonilla MA, Gillio AP, Ruggeiro M, et al. Effects ofrecombinant human granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia inpatients with congenital agranulocytosis. N Engl J Med 1989; 320:1574-80.

  54. Hammond WP, Price TH, Souza LM, Dale DC. Treatment ofcyclic neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor. N Engl J Med1989; 320: 1306-11.

  55. Miyauchi J, Kelleher CA, Wang C, Minkin S, McCulloch EA.Growth factors influence the sensitivity of leukemic stem cells to cytosinearabinoside in culture. Blood 1989; 73: 1272-8.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam.

Afd. Geneeskundige Oncologie: K.Hoekman, J.Wagstaff en prof.dr.H.M.Pinedo (tevens: Het Nederlands Kankerinstituut, Amsterdam), internisten.

Afd. Hematologie: dr.G.J.Ossenkoppele, internist.

Contact J.Wagstaff

Gerelateerde artikelen

Reacties