Recente ontwikkelingen op het gebied van diabetes mellitus type II op jonge leeftijd (MODY)

Klinische praktijk
C.J.J. Tack
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1995;139:2127-9
Download PDF

Wat is mody eigenlijk?

Diabetes mellitus type II (niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus) doet zich meestal voor na het 40e levensjaar; de incidentie stijgt sterk met de leeftijd (‘ouderdoms’-diabetes). Incidenteel melden zich echter ook jongere mensen (en kinderen) met diabetes mellitus die zonder insuline behandeld kan worden en die dus niet voldoet aan de criteria voor diabetes type I. Nog voor de tijd dat insuline was ontdekt, werden jonge diabetespatiënten beschreven, die met alleen dieetmaatregelen langere tijd overleefden. Toen al viel op, dat deze patiënten vaak een sterk positieve familieanamnese hadden, hetgeen Joslin in zijn tekstboek uit 1924 bracht tot het commentaar: ‘I always look upon a strong family history as a favourable omen’. Na de introductie van de sulfonylureum-preparaten bleek dat ook sommige jonge patiënten met diabetes met deze middelen behandeld konden worden.1 Het betrof hier weer een sterk familiair voorkomende vorm van diabetes. Tattersall was in 1974 de eerste die suggereerde dat dit een andere ziekte was dan diabetes mellitus type I, die bovendien autosomaal dominant leek te worden overgeërfd.2 Onder ‘maturity onset-type diabetes of the young’ (MODY) werd elke diabetes verstaan die zich manifesteerde vóór het 25e jaar (sommigen hanteren 30 jaar) en die minstens 2 jaar zonder insuline behandeld kon worden. Daarnaast geldt tegenwoordig als aanvullend criterium een autosomaal dominant overervingspatroon: ongeveer de helft van de volwassen eerstegraadsfamilieleden heeft de ziekte (figuur).

Mody is heterogeen

De eerste beschrijvingen van families met MODY betroffen patiënten met een min of meer gelijk fenotype, waarbij meestal een milde hyperglykemie bestond. De meeste patiënten leken vrij te blijven van diabetische lange-termijncomplicaties. Inmiddels is echter gebleken dat de klinische uitingsvorm nogal kan wisselen. Zo zijn ook families beschreven met een ernstiger hyperglykemie, families waarbij wel duidelijk complicaties optreden en families waarbij (een deel van) de patiënten met insuline behandeld moet worden. Strikt genomen behoren geïsoleerde patiënten op jonge leeftijd met type II-diabetes of patiënten met slechts één familielid met diabetes niet tot de groep met MODY, terwijl ook sterk obese patiënten die op jonge leeftijd diabetes krijgen niet als zodanig worden geclassificeerd.

Hoewel het fenotype van MODY binnen één familie vaak gelijkvormig is, hoeft de aandoening zich niet bij alle familieleden op jongere leeftijd voor te doen. Wellicht nog duidelijker dan bij type II-diabetes mellitus in het algemeen geldt bij MODY dat een milde chronische hyperglykemie lange tijd zonder symptomen kan verlopen. Niet zelden wordt bij familieleden de aandoening door ‘toeval’, door een intercurrente ziekte of tijdens de zwangerschap gediagnostiseerd. Het is van belang vooral het laatste expliciet te vermelden: sommige patiënten met zwangerschapsdiabetes zullen in feite behoren tot een MODY-familie. Ook wordt de diabetes wel ontdekt bij familieonderzoek; na het als zodanig herkennen van een MODY-familie lijkt ook onderzoek van familieleden zonder symptomen geïndiceerd.

Er bestaan tal van extreem zeldzame genetische syndromen die samengaan met het op jonge leeftijd voorkomen van type II-diabetes (bijvoorbeeld de syndromen van Alstrom, van Laurence-Moon-Biedl, van Werner en Turner, Laron-dwerggroei, geïsoleerde groeihormoondeficiëntie), maar die worden niet tot MODY gerekend.

Het komt voor dat patiënten bij wie in feite een type I-diabetes bestaat, zich melden met een milde hyperglykemie en gedurende enige tijd zonder insuline behandeld kunnen worden. Het onderscheid met type II-diabetes kan in deze fase extreem moeilijk zijn en is in feite alleen mogelijk met antigene markers (bijvoorbeeld anti-glutaminezuurdecarboxylase (GAD)-antistoffen); het betreft hier geen routine-laboratoriumbepalingen. Overigens zal in dit soort situaties de familieanamnese meestal negatief zijn, maar ook wanneer deze positief is, behoort deze groep patiënten nog niet tot MODY.

Mody is modieus

Dat diabetes mellitus type II een belangrijke genetische component heeft, is algemeen aanvaard. De manier van overerving, de mate van heterogeniteit en het aantal loci dat betrokken is, zijn echter geen van alle bekend. Waarschijnlijk betreft het een zogenaamde polygenetische aandoening: meerdere genen zijn bij de ziekte betrokken. MODY is nog sterker genetisch bepaald, bovendien suggereert de autosomaal dominante overerving één enkel genetisch defect. MODY is dan ook een ideaal uitgangspunt voor genetisch onderzoek van type II-diabetes mellitus. Met de razendsnelle ontwikkelingen in de moleculair-biologische technologie is ook het genetisch onderzoek bij MODY in een stroomversnelling gekomen. In korte tijd worden nu de genetische defecten binnen de diverse families opgehelderd.

Ontdekkingen tot nu toe

De grootste MODY-familie tot nu toe beschreven, met meer dan 350 individuen uit 5 generaties, van wie 69 met diabetes, wordt prospectief bestudeerd vanaf 1960 door de groep van Fajans (Ann Arbor, Mich., USA). Het is waarschijnlijk dat alle leden van deze zogenaamde Rinke-White (RW)-stamboom zijn te herleiden tot één voorvader: Christopher Rinke, geboren in Oost-Pruisen in 1809 en in 1861 geëmigreerd naar Detroit samen met zijn zeven zonen. Genetisch onderzoek van deze familie heeft een verband opgeleverd tussen MODY en overerving van markers op chromosoom 20q. Het verband (via koppelingsonderzoek; ‘linkage’) bleek het sterkst met het adenosine-desaminase (ADA)-gen en de D20S16-locus,3 maar het exacte gendefect van dit MODY1gen is tot op heden niet gelokaliseerd en daarmee ook niet de stoornis die de diabetes verklaart. Wel is komen vast te staan dat de marker-positieve individuen een karakteristieke stoornis in de insulinesecretie na glucosetoediening hebben, vergeleken met de marker-negatieve familieleden, een stoornis die al bestaat voordat er sprake is van hyperglykemie.4 Opvallend is dat de stoornis in het MODY1-gen nergens anders in de wereld bij MODY of bij type II-diabetes is gevonden en dus tot nu toe beperkt lijkt tot deze ene familie.

Vrijwel gelijktijdig is zowel door een Franse als door een Britse groep melding gemaakt van een stoornis in het glucokinasegen op chromosoom 7 als oorzaak van MODY.56 Mutaties in het glucokinasegen (MODY2-gen) bleken bij ongeveer 40 van alle MODY-families voor te komen, bij een deel van de patiënten met zwangerschapsdiabetes, maar vrijwel niet bij patiënten met een ‘gewoon’ type II-diabetes. Het glucokinase-enzym is een ‘gespecialiseerd’ hexokinase dat alleen in het pancreas en de lever voorkomt en dat glucose in glucose-6-fosfaat omzet, dat uiteindelijk via vele tussenstappen tot insulineproduktie aanzet. De constante Km van dit enzym is laag, waardoor de hoeveelheid gevormd glucose-6-fosfaat in de cel een directe afspiegeling is van de hoeveelheid aangeboden glucose. Als zodanig functioneert het glucokinase als ‘glucosethermostaat’ in de pancreascel. Wanneer de activiteit van het enzym ten gevolge van genetische stoornissen verminderd is, zal bij een gegeven glucosecortcentratie relatief minder glucose-6-fosfaat in de cel worden gevormd, en daardoor zal de insulineproduktie minder sterk worden gestimuleerd.7 Op deze manier is de diabetes geheel te verklaren en daarmee is de stoornis in het glucokinasegen het eerst ontdekte gendefect dat op zichzelf diabetes mellitus volledig verklaart. De betreffende familieleden blijken in het algemeen slechts een zeer lichte hyperglykemie te hebben, hetgeen past bij de aard van de stoornis; er is immers een defect in waarneming van hyperglykemie en niet zozeer een verminderde capaciteit voor insulinesecretie.

In 1992 beschreven Leidse onderzoekers een familie waarbij type II-diabetes sterk familiair voorkwam en overerfde tezamen met sensorineurale doofheid. Er leek een maternaal overervingspatroon te bestaan: alleen kinderen van aangedane vrouwelijke familieleden kregen de ziekte. Bij een maternaal overervingspatroon vermoedt men defecten in het mitochondriaal DNA (mtDNA), het enige stukje DNA dat altijd afkomstig is van de moeder. Bij verder moleculair-genetisch onderzoek bleek er inderdaad een defect in het mtDNA aanwezig; interessant genoeg een mutatie die eerder was gekoppeld aan een klinisch onderscheiden syndroom (mitochondriale myopathie, encefalopathie, lactaatacidose en ‘stroke-like’-episoden (MELAS)).8 Diabetes samenhangend met doofheid en mutaties in het mtDNA is inmiddels ook in verschillende andere landen beschreven, maar het blijkt slechts om een zeer klein deel van alle patiënten met type II-diabetes te gaan (

Zeer recentelijk is in enkele MODY-families in Frankrijk een tot nu toe onbekend verband gevonden tussen de overerving van diabetes mellitus en bepaalde markers op chromosoom 12q.9 Het betreft een gebied van het genoom waarop geen bekende genen zijn gelokaliseerd. De koppeling is inmiddels bij andere families bevestigd, onder andere in Groot-Brittannië en de V.S. De naam die aan het nog niet geïdentificeerde gendefect is verbonden, is MODY3. Het fenotype van de ziekte lijkt minder mild dan dat van glucokinasedeficiëntie; het primaire defect lijkt opnieuw een stoornis in de insulinesecretie.10 MODY3 lijkt weer bij ongeveer 40 van alle MODY-families voor te komen. Over de prevalentie van het MODY3-defect bij type II-diabetes zijn nog geen gegevens voorhanden.

Wat brengt de toekomst?

Hoewel MODY waarschijnlijk vaker voorkomt dan wordt aangenomen, zal de prevalentie toch nooit veel hoger zijn dan 5. (Dit wil overigens wel zeggen dat in vrijwel elke grotere diabetespraktijk enkele families moeten voorkomen.) Het belang van MODY ligt echter met name op wetenschappelijk terrein. Het besef begint te groeien dat er waarschijnlijk vele verschillende oorzaken (ziekten) bestaan, die alle kunnen leiden tot chronische hyperglykemie en dus het fenotype van type II-diabetes. Naast belangrijke omgevingsinvloeden moet er ook een belangrijke genetische component bestaan. Waarschijnlijk zullen er in de nabije toekomst nog meer genetische defecten worden vastgesteld. Onderzoek bij MODY-families is daarbij een belangrijk hulpmiddel, omdat daarin in principe slechts één genetisch defect bestaat. De identificatie van de aangetaste genen en daarmee van de eiwitten waarvoor deze genen coderen, zal leiden tot een beter inzicht in de factoren die een rol spelen bij de glucosehomeostase. Onderzoek naar MODY helpt dus bij het verder ontrafelen van het heterogene ziektebeeld dat diabetes mellitus type II wordt genoemd. Mogelijk zal er in de toekomst bij een individuele patiënt dan ook niet meer gesproken worden over diabetes mellitus type II, maar wellicht over diabetes mellitus type 202.

Met dank aan J.A.Lutterman, internist, voor zijn commentaar op het manuscript.

Literatuur
  1. Fajars SS, Conn JW. Tolbutamide-induced improvement incarbohydrate tolerance of young people with mild diabetes mellitus. Diabetes1960;9:83-8.

  2. Tattersall RB. Mild familial diabetes with dominantinheritance. Q J Med 1974;43:339-57.

  3. Bell GI, Xiang KS, Newman MV, Wu SH, Wright LG, Fajans SS,et al. Gene for non-insulin-dependent diabetes mellitus (maturity-onsetdiabetes of the young MODY subtype) is linked to DNA polymorphism on humanchromosome 20q. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:1484-8.

  4. Byrne MM, Sturis J, Fajans SS, Ortiz FJ, Stolz A, StoffelM, et al. Altered insulin secretory responses to glucose in subjects with amutation in the MODY1 gene on chromosome 20. Diabetes 1995;44:699-704.

  5. Froguel Ph, Vaxillaire M, Sun F, Velho G, Zouali H, ButelMO, et al. Close linkage of glucokinase locus on chromosome 7p to early-onsetnon-insulin-dependent diabetes mellitus. Nature 1992, 356:162-4.

  6. Hattersley AT, Turner RC, Permutt MA, Patel P, Tanizawa Y,Chiu KC, et al. Linkage of type 2 diabetes to the glucokinase gene. Lancet1992;339:1307-10.

  7. Byrne MM, Sturis J, Clément K, Vionnet N, Pueyo ME,Stoffel M, et al. Insulin secretory abnormalities in subjects withhyperglycemia due to glucokinase mutations. J Clin Invest1994;93:1120-30.

  8. Ouweland JMW van den, Lemkes HHPJ, Ruitenbeek W, SandkuijlLA, Vijlder MF de, Struyvenberg PAA, et al. Mutation in mitochondrialtRNALeu(UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type IIdiabetes and deafness. Nat Genet 1992;1:368-71.

  9. Vaxillaire M, Boccio V, Philippi A, Vigouroux C,Terwilliger J, Passa Ph, et al. A gene for maturity onset diabetes of theyoung (MODY) maps to chromosome 12q. Nat Genet 1995;9:418-23.

  10. Hattersley AT, Dronsfield M, Tack CJJ, Bain S, BartlettWA. MODY 3 is a beta-cell disorder that can be detected in non diabeticsusceptible subjects. Oral Presentation EASD 1995. Diabetologia 1995;38Suppl:A60.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

C.J.J.Tack, internist.

Gerelateerde artikelen

Reacties