Een Nederlandse familie met een autosomaal dominante vorm van diabetes mellitus ten gevolge van een mutatie in het HNF1 [alpha]-gen (MODY 3)

Design

Descriptive.

Setting

Academic Hospital Nijmegen, the Netherlands and Laboratories for Molecular Genetics, Birmingham and Exeter, Great Britain.

Method

A large pedigree with maturity-onset diabetes of the young (MODY) was studied by taking a history and by performing laboratory analysis; DNA was isolated from peripheral blood lymphocytes and linkage analysis was carried out using genetic markers near known MODY loci. As linkage to the MODY3 gene (encoding for the transcription factor hepatocyte nuclear factor (HNF)1α) was suggested, all exons of the gene were sequenced for mutation detection.

Results

Of the 27 family members 13 were affected by diabetes. Diabetes was diagnosed at a mean age of 36.7 years, with four family members diagnosed before the age of 25. Nearly all patients were treated with diet/oral antidiabetics. Diabetic family members had lower fasting (specific) insulin concentrations than normoglycaemic family members (53.8 (SD: 5.4) versus 90.4 (SD: 12.9) pmol/l; p < 0.05). Linkage to the MODY3 gene was established. Further investigation showed a mutation in exon 2 of the gene.

Conclusion

This Dutch family suffered from an autosomal form of diabetes mellitus caused by a mutation in the HNF1α gene (MODY3). Phenotypically, the diabetes appeared to be relatively mild; it was characterised by impaired insulin secretion.

Samenvatting

Doel

Onderzoek naar de moleculair-genetische stoornis bij een Nederlandse familie met een autosomaal dominant overervende vorm van diabetes mellitus.

Opzet

Descriptief.

Plaats

Academisch Ziekenhuis Nijmegen, laboratoria voor genetisch onderzoek in Birmingham en Exeter (Groot-Brittannië).

Methode

Leden van een familie met een autosomaal dominant overervende vorm van diabetes mellitus (‘maturity-onset diabetes of the young’ (MODY)) werden opgeroepen voor onderzoek. Bij hen werd een anamnese afgenomen en laboratoriumonderzoek verricht; DNA werd geïsoleerd uit lymfocyten. Koppelingsonderzoek werd verricht met behulp van genetische markers nabij bekende MODY-loci. Nadat koppeling met het MODY-3-gen (het gen voor de transcriptiefactor ‘hepatocyte nuclear factor’(HNF)1α) was vastgesteld, werd mutatieonderzoek van het betreffende gen verricht.

Resultaten

Van de 27 onderzochte familieleden waren 13 bekend wegens diabetes. Bij 4 patiënten was de diagnose vóór het 25e levensjaar gesteld; de gemiddelde leeftijd bij diagnose was 36,7 jaar. Vrijwel alle familieleden met diabetes werden behandeld met dieet/orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen. De groep met diabetes had een lagere nuchtere insulineconcentratie (53,8 (SD: 5,4) versus 90,4 (SD: 12,9) pmol/l; p < 0,05). Met behulp van de genetische markers werd koppeling tussen het bestaan van diabetes en markers op het MODY-3-gen vastgesteld. Bij verder onderzoek werd vervolgens een mutatie in exon 2 van het gen gevonden.

Conclusie

Bij deze Nederlandse familie bestond er een autosomale vorm van diabetes mellitus, die wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen voor HNF1α (MODY-3). Het fenotype was relatief mild; klinisch werd de diabetes gekarakteriseerd door een gestoorde insulinesecretie.