de ADAGIO-studie

Rasagiline: niet voor elke nieuwe parkinsonpatiënt

Opinie
Teus van Laar
Agnita J.W. Boon
Bastiaan R. Bloem
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A2496
Abstract
Download PDF

Er is momenteel veel aandacht voor de vraag of er meer mogelijk is dan zuiver symptomatische behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson. De huidige behandeling van deze progressieve ziekte is namelijk uitsluitend gericht op symptoombestrijding. Er is tot op heden geen bewijs dat farmacotherapeutische beïnvloeding van de achteruitgang van de ziekte mogelijk is, zo concludeert de nieuwe multidisciplinaire richtlijn ‘Ziekte van Parkinson’.1 Kort na het gereedkomen van de richtlijn verschenen in The New England Journal of Medicine echter de resultaten van een grote studie, de ‘Attenuation of disease progression with azilect given once-daily’(ADAGIO)-trial, waarin onderzocht is of het geneesmiddel rasagiline de natuurlijke progressie van de ziekte van Parkinson zou kunnen modificeren.2

Nieuwe onderzoeksopzet: ‘delayed start’

Tot dusverre waren alle studies met parkinsonmedicatie methodologisch niet in staat om een mogelijk ziektemodificerend effect te onderscheiden van een gelijktijdig optredend effect op de symptomen.3-7 Daarom gebruikte men voor de ADAGIO-studie een geheel nieuwe, door de FDA goedgekeurde, onderzoeksopzet.

De figuur geeft de essentie weer van deze zogenoemde ‘delayed-start’-studieopzet. Hierbij wordt een placebogecontroleerde periode gevolgd door een actieve behandelperiode voor beide studiearmen. De groep die eerst placebo krijgt, heeft dus een late start van het medicament ten opzichte van de groep die van meet af aan met het medicament wordt behandeld. Op deze wijze is het theoretisch mogelijk om een scheiding aan te brengen tussen het effect op de symptomen – het symptomatisch effect zou op het einde van de studie in beide behandelarmen gelijk moeten zijn – en een eventueel ziektemodificerend effect, hetgeen zich zou moeten vertalen in een betere uitkomst voor de vroeg behandelde groep op het einde van de studie. Deze vroeg behandelde groep heeft immers langer kunnen profiteren van het ziektemodificerende effect.

Figuur 1

Opzet ADAGIO-studie

De ADAGIO-studie was een prospectieve multicentrische studie waaraan ruim 1100 patiënten met de ziekte van Parkinson deelnamen. Alleen mannen en vrouwen van 30-80 jaar met de ziekte van Parkinson en met een ziekteduur < 18 maanden konden meedoen. De primaire uitkomstmaat was de ernst van de ziekte, uitgedrukt als score op de ‘Unified Parkinson’s disease rating scale’ (UPDRS). Een hogere score geeft een grotere mate van ernst aan.

Zowel de placebogecontroleerde periode (waarin één groep placebo ontving en de andere groep rasagiline) als de actieve behandelperiode (waarin beide groepen rasagiline ontvingen) bedroegen 36 weken. De totale studieduur bedroeg dus 72 weken. Rasagiline werd in 2 doseringen getest: 1 mg en 2 mg per dag. Voor beide doseringen was er een groep die direct met het middel begon (vroege start) en een groep die na 36 weken begon (late start), waardoor in totaal 4 groepen ontstonden.

Waarom zou rasagiline ziektemodificerend kunnen zijn?

De aanwijzingen voor eventueel ziektemodificerend effect komen uit laboratoriumonderzoek, dat neuroprotectieve en neurorestoratieve effecten toonde van een metaboliet van rasagiline, het 1-(R)-aminoindaan. Deze metaboliet heeft invloed op de geprogrammeerde celdood en beschermt dopaminerge zenuwcellen tegen de schadelijke invloed van diverse toxinen.2

Dit is geen klasse-effect van alle MAO-B-remmers, aangezien bijvoorbeeld selegiline, een andere MAO-B-remmer, dit effect niet toonde. In rechtstreeks vergelijkend dierexperimenteel onderzoek met rasagiline en selegiline bleek rasagiline op diverse functionele, fysiologische en histochemische parameters de dopaminerge neuronen in de substantia nigra beter te beschermen tegen degeneratie dan selegiline.8 Vooral als het middel werd toegediend nadat de schade was ontstaan, liet rasagiline de neuronen beter herstellen dan selegiline.

Uitkomsten van de ADAGIO-studie

Bij de dosering rasagiline van 1 mg per dag vertoonde de groep die vroeg was begonnen minder klinische ziekteprogressie na 72 weken dan de groep die eerst 36 weken placebo had gekregen. Op alle primaire uitkomstmaten vond men een significant effect (zie ook de bijdrage ‘In het kort’ elders in dit tijdschrift).9 Tot ieders verrassing had de dosering van 2 mg echter geen ziektemodificerend effect. Aan het eind van de follow-up bestond voor de 2 mg-dosering geen verschil tussen de vroege-startgroep en de late-startgroep.

Met een niet vooraf geplande post-hocanalyse op subgroepen (gestratificeerd op basis van de ziekte-ernst bij aanvang van de studie) werd nagegaan of een sterker symptomatisch effect van de dosis van 2 mg de effecten op de ziekteprogressie mogelijk heeft kunnen maskeren bij patiënten met zeer geringe symptomen. Dit bleek inderdaad het geval te zijn. In de subgroep met de 25% hoogste UPDRS-scores werd namelijk wél een verschil gevonden na 72 weken follow-up, in het voordeel van de vroege-startgroep.

De ADAGIO-studie bevestigde daarnaast dat rasagiline een duidelijk effect op de symptomen heeft. Dit was reeds gevonden in eerdere studies, maar een nieuwe bevinding hier was dat het symptomatisch effect werd aangetoond bij patiënten met zeer geringe symptomen en een kort ziektebeloop.

Zijn deze uitkomsten klinisch relevant?

Het grote probleem van deze studie betreft de verschillen tussen de 1 mg- en de 2 mg-arm. Eerdere pogingen om met selegiline een mogelijke ziektemodificatie aan te tonen, faalden,3,4 maar daarbij werd niet de ‘delayed-start’-studieopzet gebruikt. De zogenoemde ‘PROUD’-studie, met de dopamineagonist pramipexol als actieve interventie, gebruikte wel ‘delayed start’-opzet als de ADAGIO-studie, maar de voorlopige resultaten toonden geen enkel verschil tussen vroege en late starters. Er lijkt dus geen sprake te zijn van een aspecifiek ziektemodificerend effect, gekoppeld aan het vroeg starten met de behandeling bij licht aangedane patiënten en onafhankelijk van het type medicatie.

Aan het eind van de studie bedroeg het verschil in de UPDRS-scores 1,68 punten. Dit lijkt klinisch niet erg relevant, voor een schaal die loopt van 0-176. Het gaat hier echter om een effect bovenop het symptomatische effect. De placebogroep ging tijdens de studie 3 punten achteruit. Als het ziekteproces compleet stilgezet zou zijn door rasagiline, zou het maximaal te behalen verschil dus ook 3 punten zijn geweest. Zo bezien gaf de vroege start met 1 mg meer dan 50% van het maximaal te behalen effect. Bovendien is dit mogelijke ziektemodificerende effect, zelfs al is het relatief gering, belangrijk als ‘proof of concept’ bij deze anderszins onvermijdelijk progressieve hersenziekte.

Een ander punt van kritiek op de ADAGIO-studie is de relatief korte follow-up van de patiënten, in totaal 18 maanden. Het blijft onduidelijk of een eventueel ziektemodificerend effect van rasagiline persisteert na deze periode. En wat betekenen de huidige bevindingen voor bijvoorbeeld de mate van handicap over 10 jaar, aangenomen dat patiënten het medicijn chronisch blijven gebruiken?

Verder is een probleem van dit soort onderzoek dat ziektemodificatie niet met zekerheid kan worden aangetoond als alleen klinische uitkomstmaten worden beoordeeld. Momenteel ontbreekt het echter aan betrouwbare biomarkers voor de mate van ziekteprogressie. Daarom zal het definitieve bewijs van ziektemodificatie waarschijnlijk op zich laten wachten tot dergelijke markers beschikbaar komen.

Rasagiline voor elke nieuwe patiënt met Parkinson?

Er is op dit moment onvoldoende reden om alle nieuwe patiënten met de ziekte van Parkinson rasagiline voor te schrijven. De ADAGIO-studie heeft immers geen consistent resultaat opgeleverd, ondanks het feit dat deze studie qua design en uitkomsten een mijlpaal is in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor de ziekte van Parkinson.

De ADAGIO-studie heeft wel bevestigd dat rasagiline een duidelijk effect op de symptomen heeft, ook bij zeer licht aangedane patiënten met een kort ziektebeloop. Als men aan deze patiënten rasagiline 1 mg dd voorschrijft ter bestrijding van de symptomen, kan men uitleggen dat de ADAGIO-studie aanwijzingen gaf voor een mogelijke ziektemodificatie bij deze dosering, maar dat dit nog niet wetenschappelijk bewezen is.

Literatuur
  1. Bloem BR, van Laar T, Keus SH, de Beer H, Poot E, Buskens E, Aarden W, Munneke M, namens de Centrale Werkgroep Multidisciplinaire Richtlijn Parkinson 2006-2009. Multidisciplinaire richtlijn ziekte van Parkinson. Alphen a/d Rijn: Van Zuiden Communications, 2010.

  2. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, et al., for the ADAGIO Study Investigators. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease. New Engl J Med. 2009;361:1268-78 Medline. doi:10.1056/NEJMoa0809335

  3. Parkinson Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson’s disease. N Engl J Med. 1993;328:176-83 Medline. doi:10.1056/NEJM199301213280305

  4. Olanow CW, Hauser RA, Gauger L et al. The effect of deprenyl and levodopa on the progression of Parkinson’s disease. Ann Neurol. 1995;38:771-7 Medline. doi:10.1002/ana.410380512

  5. Whone AL, Watts RL, Stoessl AJ, et al. Slower progression of Parkinson’s disease with ropinirole versus levodopa: The REAL-PET study. Ann Neurol. 2003;54:93-101 Medline. doi:10.1002/ana.10609

  6. Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs levodopa on Parkinson disease progression (CALM-PD-CIT study). JAMA. 2002;287:1653-61 Medline. doi:10.1001/jama.287.13.1653

  7. Fahn S, Oakes D, Shoulson I et al. Does levodopa slow or hasten the rate of progression of Parkinson disease? The results of the Elldopa study. N Engl J Med. 2004; 351: 2498-508 Medline.

  8. Zhu W, Xie W, Pan T, Jankovic J, Li J, Youdim MB, Le W. Comparison of neuroprotective and neurorestorative capabilities of rasagiline and selegiline against lactacystin-induced nigrostriatal dopaminergic degeneration. J Neurochem. 2008;105:1970-8 Medline. doi:10.1111/j.1471-4159.2008.05330.x

  9. Van Laar T, Boem BR. Verandert rasagiline het beloop van de ziekte van Parkinson? Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A2570.

Auteursinformatie

*Namens de Werkgroep Bewegingsstoornissen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, waarvan de overige leden vermeld staan aan het eind van dit artikel.

Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Neurologie, Groningen.

Dr. T. van Laar, neuroloog.

Erasmus MC, afd. Neurologie, Rotterdam.

Dr. A.J.W. Boon, neuroloog.

Radboud Universitair Medisch Centrum, afd. Neurologie, Nijmegen.

Prof.dr. B.R. Bloem, neuroloog.

Contact dr. T. van Laar (t.van.laar@neuro.umcg.nl)

Verantwoording

De Werkgroep Bewegingsstoornissen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie bestond naast de auteurs van dit artikel uit de volgende leden: dr. Henk Berendse, VUmc, Amsterdam; prof.dr. Johannes J. van Hilten, LUMC, Leiden; dr. Ad Hovestadt, Meander MC, Amersfoort; dr. Marina A.J. de Koning-Tijssen, AMC, Amsterdam; drs. Peter C.G. Nijssen, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg; dr. Ania Winogrodzka, MCA, Alkmaar.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 4 augustus 2010

Verandert rasagiline het beloop van de ziekte van Parkinson?

Gerelateerde artikelen

Reacties

Jan
van Gijn

Met de analyse van de collegae van Laar et al. op de ADAGIO-studie kan ik het voor een groot deel eens zijn. Ik mis echter een belangrijk punt van kritiek, dat overigens geldt voor bijna alle klinische trials bij de ziekte van Parkinson. Zij noemen een verschil van 1,68 punten op de UPDRS schaal gering , gezien het maximum van 176 punten op deze schaal. Wat zij niet noemen is het probleem dat de punten onderling niet gelijkwaardig zijn, anders dan bij centimeters, milliliters of kilogrammen. Dat zijn zogenaamde intervalschalen (stappen met gelijke afstand), terwijl klinische schalen (ordinale schalen) bestaan uit klassen, met stappen van verschillende grootte. Net zoals een patiënt met een Glasgow Coma Score van 6 niet twee keer zo suf is als iemand met een score van 12, is een Parkinson-patiënt met een score van 80 niet twee keer zo ziek als een patiënt met een score van 160.  Het zijn nu eenmaal geen echte getallen - dan mag je ook niet doen alsof. Een patiënt met de ziekte van Parkinson kan een punt lager scoren door wat zachter te praten of af en toe tintelingen te voelen, maar ook door hulp nodig te hebben bij het eten of het aankleden. Kortom, het ene punt is het andere niet. Voor ordinale schalen bestaan speciale statistische methoden. Die kunnen bij een trial met 1100 patiënten trouwens beter worden toegepast op een generieke schaal die in ongeveer vijf stappen de mate van zelfstandigheid weergeeft dan op een ziekte-specifieke schaal met 176 stappen. Voor beroertes en voor neuromusculaire ziekten werkt het, dus ook bij de ziekte van Parkinson. Dat "iedereen in de Parkinson-wereld het zo doet" is geen geldige reden. Voor patiënten is belangrijk hoe zelfstandig zij zijn, niet hoeveel verschijnselen de dokter bij hen kan waarnemen. Dan zijn ook die "betrouwbare biomarkers" niet meer nodig.

Jan van Gijn, UMCU