Psychoneuro-immunologie en borstkanker

Klinische praktijk
G. van der Pompe
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1996;140:2614-7
Download PDF

Uit onderzoek is naar voren gekomen dat psychosociale stressoren en stressreacties het beloop van borstkanker kunnen beïnvloeden.1 Tot op heden is nog onbekend welke biologische mediatoren daarbij betrokken zijn. Er wordt verondersteld dat stress het beloop van borstkanker kan beïnvloeden via het neuro-endocriene systeem en het immuunsysteem. Deze veronderstelling is tot op zekere hoogte aannemelijk: ten eerste heeft een groot aantal onderzoeken laten zien dat psychosociale stressoren, zoals het verlies van de partner, en stressreacties, zoals angst en depressieve stemmingsstoornissen, gepaard gaan met verhoging van bepaalde hormoonspiegels, zoals de cortisolspiegel, en met immuunsuppressie; ten tweede kunnen bepaalde hormonen, zoals oestrogeen en prolactine, de activiteit van het immuunsysteem enerzijds en het beloop van borstkanker anderzijds beïnvloeden.2

Om inzicht te krijgen in de immunologische reacties van borstkankerpatiënten op stress heeft men in het verleden psychosociale stressoren en stressreacties in verband gebracht met basale immunologische waarden.34 Depressie en onvoldoende sociale steun bleken belangrijke voorspellende variabelen met betrekking tot de ‘natural killer’ (NK)-celactiviteit bij deze patiënten na chirurgische behandeling. De huidige opvatting is dat men door het centrale zenuwstelsel te belasten met een kortdurende experimentele stressor (bijvoorbeeld een spreektaak in de vorm van het houden van een presentatie over een bedreigende situatie, of een moeilijk oplosbare puzzel) betrouwbaarder informatie verkrijgt over de functie van het neuro-endocriene systeem en over de gevoeligheid van het immuunsysteem voor de hormonen dan door alleen basale waarden te meten.56 Onderzoek naar de endocrinologische en immunologische reacties van patiënten met borstkanker (stadium I-IV) op experimentele stressoren zou het identificeren van patiënten met een vergrote kans op een recidief mogelijk kunnen maken.

In dit artikel staat een overzicht van de hormonale en immunologische reacties van gezonde proefpersonen op acute stress door een experimentele stressor en de veranderingen die worden waargenomen bij proefpersonen met kenmerken van chronische stress. Daarna worden de hormonale en immunologische reacties van borstkankerpatiënten op een spreektaak samengevat.

Het ondergaan van chronische stress kan immuunsuppressie tot gevolg hebben. Ook is waargenomen dat chirurgische ingrepen dit effect kunnen hebben.7 In dit artikel wordt daarom tevens aandacht besteed aan de invloed van chirurgische ingrepen en van psychologische reacties, zoals angst en depressieve stemmingen in verband met kanker en de behandeling daarvan, op het immuunsysteem van borstkankerpatiënten.

Het effect van sympathische activering en glucocorticoÏden op het immuunsysteem

Het sympathische zenuwstelsel speelt een belangrijke rol bij de aanpassing van het immuunsysteem aan stress.8 In reactie op een experimentele stressor wordt het sympathische zenuwstelsel geactiveerd, waardoor de productie van catecholaminen toeneemt, die op hun beurt via ?2-adrenerge receptoren de distributie van perifere immuuncellen kunnen veranderen.9 Catecholaminen blijken de functie van effectorcellen (cytotoxische T-cellen, NK-cellen) te remmen, maar de productie van cytotoxische cellen te vergroten.10 Naast het sympathische zenuwstelsel wordt in reactie op acute stress ook de bijnierschors geactiveerd, met als gevolg een tijdelijke toename van glucocorticoïden.8 Glucocorticoïden hebben in het algemeen een dempende invloed op het immuunsysteem.810

Langdurige blootstelling aan stress, angst en depressieve stemmingsstoornissen kunnen leiden tot chronische activering van het sympathische zenuwstelsel en zo tot een hogere productie van catecholaminen dan normaal.11 Persisterende blootstelling aan een overmaat van catecholaminen blijkt een verminderde gevoeligheid van ?-adrenerge receptoren te veroorzaken.12 Hierdoor kunnen er afwijkingen ontstaan in distributie en functie van perifere immuuncellen in reactie op bijkomende sympathische activering.13 Bij gezonde proefpersonen werd waargenomen dat in reactie op een spreektaak of een moeilijk oplosbare puzzel het aantal en de reactiviteit van NK-cellen toenemen, terwijl de T-celproliferatie afneemt.1415 Bij proefpersonen die een groot aantal stressvolle gebeurtenissen rapporteerden, bleek het aantal NK-cellen echter in reactie op acute stress niet te veranderen, terwijl het aantal NK-cellen wel toenam bij proefpersonen die weinig stressvolle gebeurtenissen rapporteerden.13 Dit kan betekenen dat de gevoeligheid van NK-cellen voor catecholaminen verandert door blootstelling aan een hoog niveau van chronische stress. Bovendien blijkt chronische stress de bijnierschors aan te zetten tot een overproductie van cortisol.2 Door een overmaat van glucocorticoïden worden verschillende functies van het immuunsysteem onderdrukt, waaronder de T-celproliferatie en de NK-celfunctie.10 Normaliter veroorzaakt acute stress een tijdelijke stijging van het aantal T-lymfocyten in het bloed. In het eerder genoemde onderzoek werd echter bij een hoog niveau van chronische stress juist een daling waargenomen van het aantal T-lymfocyten in reactie op bijkomende acute stress.13 Dit hangt mogelijkerwijs samen met het feit dat de productie van catecholaminen en glucocorticoïden hoger is dan normaal.

Het neuro-endocriene systeem en het immuunsysteem in relatie tot het beloop van borstkanker

Endocrinologische veranderingen bij borstkanker

De resultaten van meerdere onderzoeken geven de indruk dat borstkanker gepaard kan gaan met een overactivering van de hypofyse-bijnierschorsas. Zo stelde Saez vast dat het hebben van borstkanker gepaard gaat met een verhoogde cortisolproductie.16 In eigen onderzoek namen wij eveneens waar dat vrouwen met gemetastaseerde borstkanker significant hogere cortisolspiegels hadden dan gezonde vrouwen van een vergelijkbare leeftijd. Deze verhoging bleek met het stadium van de ziekte samen te hangen: vrouwen met metastasen op afstand hadden significant hogere spiegels dan borstkankerpatiënten met alleen okselkliermetastasen.17 Een mogelijke verklaring voor de hogere productie bij de eerste groep is dat de aanwezigheid van metastasen het immuunsysteem activeert, met als gevolg een overproductie van cytokinen, die vervolgens de hypofyse-bijnierschorsas activeren.

Immunologische veranderingen bij borstkanker

Een effectieve immunologische reactie wordt bepaald door zowel specifieke als aspecifieke componenten van het immuunsysteem. Alleen immunogene tumoren worden door het immuunsysteem herkend en de tumorcellen daarvan kunnen vervolgens (specifiek) door cytotoxische T-lymfocyten worden geëlimineerd.18 Deze immunogeniteit wordt bepaald door de expressie van tumorantigenen op het celoppervlak. Deze antigenen behoren tot klasse I van het zogenaamde ‘major histocompatibility complex’.1920 De genoemde expressie blijkt voornamelijk op te treden bij tumoren die door een virus worden geïnduceerd, zoals lymfomen en baarmoederhalscarcinomen. De meeste tumoren bij de mens, waaronder die in de borst, blijken echter niet of weinig immunogeen. De immunologische afweer tegen zulke gezwellen is dan ook beperkt tot de (aspecifieke) activiteit van NK-cellen.1920

In het algemeen neemt de immunologische afweer van kankerpatiënten af naarmate de ziekte voortschrijdt. Vermindering van het aantal en van de functie van immuuncellen is ook waargenomen bij borstkankerpatiënten.2 In ons onderzoek werd gevonden dat de T-celproliferatie en de NK-celactiviteit significant verminderd waren in vergelijking met die van gezonde vrouwen.21 Deze immuunsuppressie bleek het sterkst te zijn bij de groep patiënten met metastasen op afstand.

Gezonde proefpersonen met een hoog niveau van chronische stress bleken bij blootstelling aan een acute stressor afwijkingen te hebben in de immunologische reactie op acute stress. In ons onderzoek werd vastgesteld dat er significante verschillen waren tussen borstkankerpatiënten met uitzaaiingen en gezonde vrouwen in de distributie en de functie van immuuncellen in reactie op acute stress (spreektaak). Zo namen wij bij patiënten met gemetastaseerde kanker geen veranderingen waar in het aantal CD8-cellen in het perifere bloed in reactie op de spreektaak, terwijl bij gezonde vrouwen een stijging van dat aantal optrad. Dit wijst op de mogelijkheid dat de functie van de ?2-adrenerge receptoren bij gemetastaseerde borstkanker is verminderd.21 Evenals de immunologische afwijkingen die zijn waargenomen bij gezonde proefpersonen met chronische stress in reactie op bijkomende acute stress, kunnen die welke zijn gevonden bij borstkankerpatiënten ook samenhangen met het feit dat de productie van glucocorticoïden hoger is dan normaal.

De klinische relevantie van deze bevindingen is nog onbekend. In de toekomst zal moeten worden onderzocht of de veranderingen in de distributie van perifere cellen in reactie op acute stress de relatie tussen stress en het beloop van borstkanker kunnen verklaren.

Bronnen van stress

Chirurgische ingrepen

Een curatieve resectie van een gezwel vergroot de kans op genezing van veel kankerpatiënten. De keerzijde is dat stress als gevolg van de ingreep de immunologische afweer kan verminderen.72223 Dit kan ongunstig zijn voor het ziektebeloop omdat het succes van een curatieve resectie onder meer lijkt samen te hangen met de eliminatie van micrometastasen door vooral NK-cellen.7 De mate en de duur van de postoperatieve immuunsuppressie worden voornamelijk bepaald door de ernst van het weefseltrauma.23 De immuunsuppressieve effecten zouden door narcose en bloedtransfusie worden versterkt.2425 Deze effecten zijn weliswaar tijdelijk, maar zouden toch de immunologische afweer zodanig kunnen aantasten dat eliminatie van de resterende tumorcellen wordt geremd. Op dit moment zijn er geen onderzoeksresultaten bekend die deze veronderstelling steunen.

Psychologische reacties

Het hebben van borstkanker kan vanaf het tijdstip van diagnose het psychisch evenwicht ernstig verstoren. Veel patiënten worden getroffen door gevoelens van wanhoop en paniek, afgewisseld met depressiviteit. Over het algemeen blijken deze gevoelens na verloop van tijd – variërend van enkele maanden tot een jaar – te verminderen. Toch blijft onzekerheid over de effectiviteit van de behandeling een rol spelen en rapporteert 20 tot 30 van de patiënten 2 jaar na de diagnose nog steeds psychische klachten.26 Naast de angst voor een recidief zijn de verschillende medische behandelingen (zoals een operatie en adjuvante chemotherapie) voor veel patiënten een bron van stress.26 Uit onderzoek bleek dat gezonde mensen na een chirurgische ingreep niet alleen significant hogere catecholaminespiegels hebben dan daarvoor, maar ook een verminderde gevoeligheid van de ?-adrenerge receptoren.27 De onderzoekers veronderstellen dat behalve de chirurgie zelf ook de mate van preoperatieve angst tot deze veranderingen bijdraagt. Daarnaast roepen de bijwerkingen van een chemokuur bij veel kankerpatiënten angst op. De immuunsuppressieve gevolgen van de chemokuur zouden dus versterkt kunnen worden door die angst. Uit onderzoek van borstkankerpatiënten die een chemokuur ondergingen, bleek dat de NK-celfunctie van zeer angstige patiënten significant geringer was dan die van vrouwen die minder angstig waren.28

Beschouwing

Het beloop van borstkanker wordt gekenmerkt door een graduele vermindering van de immunologische afweer. Daarnaast kunnen afwijkingen optreden in de distributie en functie van immuuncellen in reactie op acute stress. Deze veranderingen lijken veroorzaakt te worden door de tumor en daarmee samenhangende hormonale veranderingen.

Voorts is gebleken dat een hoog stressniveau ook de stressreactie van gezonde mensen kan ontregelen, waardoor de integriteit van het immuunsysteem kan worden geschaad. Borstkankerpatiënten staan bloot aan verschillende bronnen van stress. Een daarvan, chirurgie, blijkt te kunnen leiden tot immuunsuppressie. Bovendien gaat het hebben van kanker vaak gepaard met angsten en depressieve stemmingsstoornissen, die op hun beurt ook een nadelig effect kunnen hebben op het immuunsysteem. Zowel de stressoren die samenhangen met de behandeling van kanker als psychosociale stressoren bij het verdere verloop van de ziekte zouden de immunologische kwetsbaarheid van borstkankerpatiënten kunnen vergroten en de progressie van de ziekte kunnen bevorderen.

De immuunsuppressieve effecten van postoperatieve stress zijn in verschillende onderzoeken beschreven. Het is echter nog onduidelijk in welke mate deze effecten de ziektevrije overleving bepalen. Hetzelfde geldt voor de invloed van psychosociale stressoren. Voorlopige resultaten laten zien dat de psychische klachten in reactie op medische behandelingen de met deze therapieën samenhangende immuunsuppressie kunnen versterken. Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen in welke mate de medische behandeling van borstkanker en de daarmee samenhangende psychosociale factoren – of het samenspel van deze factoren – de immunologische afweer beïnvloeden.

Al geruime tijd wordt onderzocht of het toedienen van immunostimulantia de postoperatieve immuunsuppressie kan verminderen. De resultaten van verschillende onderzoeken wijzen uit dat perioperatieve behandeling met onder andere aldesleukine (interleukine-2) en interferon inderdaad dit effect kan hebben.2930 Daarnaast is gebleken dat psychosociale begeleiding, zoals relaxatietraining, wijziging en (of) verbetering van ‘coping’-stijlen, en sociale ondersteuning, de psychische klachten van borstkankerpatiënten in het algemeen doet verminderen.31 Deze psychologische veranderingen blijken samen te gaan met een verbetering van de immuunfunctie. Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat relaxatieoefeningen bij gezonde proefpersonen én bij kankerpatiënten de activiteit van NK-cellen kunnen doen toenemen.26 Een stijging van het aantal T-lymfocyten werd waargenomen bij borstkankerpatiënten na deelname aan een groepstherapieprogramma.32 Er zijn aanwijzingen dat psychosociale begeleiding niet alleen immunologische veranderingen geeft, maar ook een positieve invloed heeft op de overlevingsduur van kankerpatiënten. Melanoompatiënten die na operatie hadden deelgenomen aan een groepstherapieprogramma bleken na een periode van 5 tot 6 jaar een significant langere levensduur te hebben dan patiënten bij wie alleen tumorresectie had plaatsgevonden.33 Uit onderzoek zal moeten blijken in welke mate relaxatietraining en intensieve begeleiding gebaseerd op bijvoorbeeld existentiële therapie (dat is het faciliteren van de rouwverwerking door onder andere sociale steun te geven en door patiënten aan te moedigen hun emoties te uiten en copingstijlen te wijzigen die niet langer effectief blijken) of gedragstherapie, geboden vóór en na chirurgie, de angst bij kanker en bij de behandeling daarvan kunnen verminderen. Daarbij is het van groot belang de effecten van de verschillende vormen van psychosociale begeleiding op het immuunsysteem en op de ziektevrije periode nader te onderzoeken. Dit zou kunnen leiden tot betere (aanvullende) behandelingsmogelijkheden en mogelijk bijdragen tot de preventie van immuunsuppressie en tot verkleining van de kans op tumorprogressie – vooral die van metastasering.

Met dank aan J.N.Schilder, arts, Helen Dowling Instituut, Rotterdam (thans: Gemini Ziekenhuis, Den Helder), voor commentaar op dit artikel.

Literatuur
  1. Mulder C, Pompe G van der, Spiegel D, Antoni M, Vries Mde. Do psychosocial factors influence the course of breast cancer?Psychooncology 1992;I:155-67.

  2. Pompe G van der, Antoni MH, Mulder CL, Heijnen CJ, GoodkinK, Graeff A de, et al. Psychoneuroimmunology and the course of breast cancer:an overview. The impact of psychosocial factors on progression of breastcancer through immune and endocrine mechanisms. Psychooncology1994;3:271-88.

  3. Levy SM, Herberman RB, Maluish AM, Schlien B, Lippman M.Prognostic risk assessment in primary breast cancer by behavioral andimmunological parameters. Health Psychol 1985;4:99-113.

  4. Levy SM, Herberman RB, Lippman M, d'Angelo T.Correlation of stress factors with sustained depression of natural killercell activity and predicted prognosis in patients with breast cancer. J ClinOncol 1987;5:348-53.

  5. Mills PJ, Haeri SL, Dimsdale JE. Temporal stability ofacute stressor-induced changes in cellular immunity. Int J Psychophysiol1995;19:287-90.

  6. Marsland AL, Manuck SB, Fazzari TV, Stewart CJ, Rabin BS.Stability of individual differences in cellular immune responses to acutepsychological stress. Psychosom Med 1995;57:295-8.

  7. Pollock RE, Lotzova E, Stanford SD. Surgical stressimpairs natural killer cell programming of tumor for lysis in patients withsarcomas and other solid tumors. Cancer 1992;70:2192-202.

  8. Ottaway CA, Husband AJ. Central nervous system influenceson lymphocyte migration. Brain Behav Immun 1992;6:97-116.

  9. Benschop RJ, Nieuwenhuis EE, Tromp EA, Godaert GL,Ballieux RE, Doornen LJ van. Effects of beta-adrenergic blockade onimmunologic and cardiovascular changes induced by mental stress. Circulation1994;89:762-9.

  10. Heijnen CJ, Kavelaars A. The contribution ofneuroendocrine substances to the immune response. Neth J Med1991;39:281-94.

  11. Cameron OG, Smith CB, Lee MA, Hollingsworth PJ, Hill EM,Curtis GC. Adrenergic status in anxiety disorders: platelet alpha2-adrenergic receptor binding, blood pressure, pulse, and plasmacatecholamines in panic and generalized anxiety disorder patients and innormal subjects. Biol Psychiatry 1990;28:3-20.

  12. Halper JP, Brown RP, Sweeney JA, Kocsis JH, Peters A,Mann J. Blunted beta-adrenergic responsivity of peripheral blood mononuclearcells in endogenous depression. Arch Gen Psychiatry 1988;45:241-4.

  13. Benschop RJ, Brosschot JF, Godaert GL, Smet MB de, GeenenR, Olff M, et al. Chronic stress affects immunologic but not cardiovascularresponsiveness to acute psychological stress in humans. Am J Physiol1994;266:R75-80.

  14. Bachen EA, Manuck SB, Marsland AL, Cohen S, Malkoff SB,Muldoon MF, et al. Lymphocyte subset and cellular immune responses to a briefexperimental stressor. Psychosom Med 1992;54:673-9.

  15. Brosschot JF, Benschop RJ, Godaert GL, Smet MB de, OlffM, Heijnen CJ, et al. Effects of experimental psychological stress ondistribution and function of peripheral blood cells. Psychosom Med1992;54:394-406.

  16. Saez S. Adrenal function in cancer: relation to theevolution. Eur J Cancer 1971;7:381-7.

  17. Pompe G van der, Antoni MH, Heijnen CJ. Elevated basalcortisol levels and attenuated ACTH and cortisol responses to acute stress inwomen with metastatic breast cancer. Psychoneuroendocrinology1996;21:361-74.

  18. Gorelik E, Herberman R. Immunological control of tumormetastases. In: Goldfarb R, editor. Fundamental aspects of cancer. Dordrecht:Kluwer, 1989.

  19. Ljunggren HG, Kärre K. In search of the‘missing self’: MHC molecules and NK cell recognition. ImmunolToday 1990;11:237-44.

  20. Melief CJ. Tumor eradication by adoptive transfer ofcytotoxic T lymphocytes. Adv Cancer Res 1992;58:143-75.

  21. Pompe G van der, Antoni MH, Heijnen CJ. Immune andcardiovascular responsivity to a standardized laboratory challenge in breastcancer patients and healthy women. International Journal of BehavioralMedicine (ter perse).

  22. Uchida A, Kolb R, Micksche M. Generation of suppressorcells for natural killer activity in cancer patients after surgery. J NatlCancer Inst 1982;68:735-41.

  23. Lennard TW, Shenton BK, Borzotta A, Donnelly PK, White M,Gerrie LM, et al. The influence of surgical operations on components of thehuman immune system. Br J Surg 1985;72:771-6.

  24. Salo M. Immune responses during anaesthesia and surgery.In: Watkins J, Salo M, editors. Trauma, stress and immunity. London:Butterworth, 1982.

  25. Schriemer PA, Longnecker DE, Mintz PD. The possibleimmunosuppressive effects of perioperative blood transfusion in cancerpatients. Anesthesiology 1988;68:422-8.

  26. Pompe G van der, Antoni MH, Visser A, Garssen B.Adjustment to breast cancer: the psychobiological effects of psychosocialinterventions. Patient Education and Counselling 1996;28:209-19.

  27. Marty J, Nimier M, Rocchiccioli C, Mantz J, Luscombe F,Henzel D, et al. Beta-adrenergic receptor function is acutely altered insurgical patients. Anesth Analg 1990;71:1-8.

  28. Fredrikson M, Ftrst CJ, Lekander M, Rotstein S, BlomgrenH. Trait anxiety and anticipatory immune reactions in women receivingadjuvant chemotherapy for breast cancer. Brain Behav Immun 1993;7:79-90.

  29. Sedman PC, Ramsden CW, Brennan TG, Giles GR, Guillou PJ.Effects of low dose perioperative interferon on the surgically inducedsuppression of antitumour immune responses. Br J Surg1988;75:976-81.

  30. Nichols PH, Ramsden CW, Ward U, Sedman PC, Primrose JN.Perioperative immunotherapy with recombinant interleukin 2 in patientsundergoing surgery for colorectal cancer. Cancer Res 1992;52:5765-9.

  31. Trijsburg RW, Knippenberg FC van, Rijpma SE. Effects ofpsychological treatment on cancer patients: a critical review. Psychosom Med1992;54:489-517.

  32. Schedlowski M, Jung C, Schimanski G, Tewes U, Schmoll HJ.Effects of behavioral intervention on plasma cortisol and lymphocytes inbreast cancer patients: an exploratory study. Psychooncology1994;3:181-7.

  33. Fawzy FI, Fawzy NW, Hyun CS, Elashoff R, Guthrie D, FaheyJL, et al. Malignant melanoma. Effects of an early structured psychiatricintervention, coping, and affective state on recurrence and survival 6 yearslater. Arch Gen Psychiatry 1993;50:681-9.

Auteursinformatie

Helen Dowling Instituut voor Biopsychosociale Geneeskunde, Rotterdam.

Contact Mw.drs.G.van der Pompe, psycholoog

Gerelateerde artikelen

Reacties