Cachexie bij kanker: stoornissen in de eiwit- en aminozuurstofwisseling

Zie ook de artikelen op bl. 1414, 1421 en 1431.

Cachexie door kanker is een paraneoplastisch syndroom dat leidt tot extreme vermagering bij kankerpatiënten. Het syndroom gaat gepaard met stoornissen in het vet-, het koolhydraat- en het eiwitmetabolisme. Cachexie is afgeleid van Griekse woorden kakos (slecht) en exis (toestand).

Kankercachexie gaat gepaard met anorexie. De reactie van de stofwisseling op hongeren is bij de cachectische kankerpatiënt echter zo afwijkend dat een eenvoudige voedselinterventie weinig effect heeft.1 Met de introductie van de parenterale voeding in de jaren zeventig van deze eeuw is grote vooruitgang geboekt in de behandeling van depletie van nutriënten.2 Het voortschrijden van deze vorm van ondervoeding, beter klinische depletie genoemd, kan echter slechts afgezwakt worden en zelden gekeerd worden. In figuur 1 zijn de basale eiwitsynthese en -afbraak en de reactie van de eiwitsynthese na toediening van volledige parenterale voeding weergegeven voor 3 groepen patiënten met al of niet kanker en al of niet klinische depletie. Alledrie groepen hebben onder basale condities netto eiwitafbraak. Kankerpatiënten met depletie zijn onder basale condities het meest katabool. Patiënten met depletie zonder kanker zetten de netto-eiwitafbraak om in eiwitsynthese na het geven van de parenterale voeding. Zowel de kankerpatiënten mét als degenen zónder depletie blijven echter netto eiwit afbreken na parenterale voeding.3

Aan de depletie ligt een fundamentele verstoring van de verwerking van voedingstoffen (eiwitten, koolhydraten en vetten) ten grondslag. In het algemeen moeten wij vaststellen dat het gehele intermediaire metabolisme (dat wil zeggen eiwit-, koolhydraat- en vetstofwisseling) op een hoger activiteitsniveau functioneert. Dit uit zich in een verhoogde aanmaak en afbraak van eiwit, glucose en vet (een verhoogde ‘turnover’), leidend tot onder andere een verhoogd basaal energieverbruik.

Karakteristiek voor de cachectische kankerpatiënt is de extreme vermagering. Deze wordt enerzijds veroorzaakt door verlies aan vetdepots, anderzijds voornamelijk door verlies aan (spier)eiwitmassa. Anders dan bij vetten en koolhydraten zijn er in het lichaam geen reservevoorraden voor eiwitten aanwezig. Verlies van eiwitmassa leidt dus tot cel- en weefselverval met bijbehorend functieverlies.

eiwitstofwisseling

In het lichaam worden continu eiwitten aangemaakt en afgebroken, de zogenaamde eiwitturnover. Deze turnover varieert normaal van 1-5 per dag (spieren) tot meer dan 100 per dag (visceraal weefsel en lymfklierweefsel). Overeenkomstig de massa draagt spierweefsel voor ongeveer 50 bij aan de totale eiwitturnover van het lichaam. De turnover van het gemiddelde van alle lichaamseiwitten is verhoogd bij kanker.4 Dit geldt vooral in de nuchtere staat; na een maaltijd lijkt de relatieve verhoging verdwenen te zijn.5 De verhoogde turnover van eiwitten leidt tot verlies van spiermassa. Verlies van spiermassa bij cachexie leidt tot een verminderd functioneren van bijvoorbeeld de ademhalingsspieren.6

Netto-spiereiwitverlies

Het netto-eiwitverlies van spieren bij cachexie kan veroorzaakt worden door een verlaagde eiwitsynthese, door een verhoogde eiwitafbraak of door een combinatie van beide. In de meeste onderzoeken met mensen worden in spierweefsel verlaagde eiwitsynthesesnelheden gemeten,78 maar bij kankerpatiënten zijn ook verhoogde synthesesnelheden gevonden.9 Uit proefdieronderzoek blijkt verder dat voornamelijk de myofibrillaire eiwitten worden afgebroken.10 Sarcoplasmatische en extracellulaire spiereiwitten nemen zelfs in absolute zin met 25-30 in massa toe. Er is dus een verlies van myofibrillaire eiwitten (met grootste massa en laagste turnover), maar een toename en/of veranderde samenstelling van regulatie-eiwitten (met kleinste massa en hoogste turnover) in spieren. Onduidelijk is vooralsnog om welke eiwitten het daarbij precies gaat en tot welke functiestoornissen dit leidt.

Proteolytische systemen in spierweefsel

Het verlies aan spiereiwit wordt vooral bepaald door een verhoogde eiwitafbraaksnelheid.11 In spierweefsel zijn drie proteolytische systemen actief: het klassieke lysosomale systeem (cathepsine B, H, L en D), het Ca²⁺-afhankelijke systeem (de ?- en m-calpaïnen) en het ATP-ubiquitinesysteem. Van het laatstgenoemde systeem was aanvankelijk vooral bekend dat het actief was bij de afbraak van abnormaal gevormde en kortlevende regulatie-eiwitten.12 Recent onderzoek toont aan dat ook de grotere spiereiwitten tijdens sepsis, acidose en kanker voornamelijk afgebroken worden door het ATP-afhankelijke ubiquitinesysteem.1113 14 Het unieke aan dit systeem is dat specifieke eiwitten ‘gebrandmerkt’ worden en afgebroken worden, terwijl bij de overige systemen een aspecifieke eiwitafbraak plaatsvindt. Welke specifieke eiwitten afgebroken worden bij kankercachexie is nog onderwerp van onderzoek. De totale eiwitafbraak in spierweefsel lijkt een gecoördineerde activiteit te zijn van alle 3 afbraaksystemen. 15

Viscerale organen

De eiwitturnover van viscerale organen verandert ook tijdens kanker. De eiwitsyntheseactiviteit in de lever gaat omhoog. Hierbij neemt de levermassa ook toe.16 De synthese van zowel structurele eiwitten als exporteiwitten lijkt verhoogd te zijn.17 Van de exporteiwitten gaat met name de productie van acutefase-eiwitten omhoog;17 de synthese van albumine gaat omlaag.18 Albuminesynthesesnelheden zijn echter minder betrouwbaar te meten en de beschikbare gegevens komen voornamelijk voort uit dierexperimenteel onderzoek. In een recent klinisch onderzoek werd echter bij kankerpatiënten een verlaagde absolute hoeveelheid albumine gevonden; daarbij was er wel een fractioneel verhoogde synthesesnelheid.19 De lagere hoeveelheid gaat dus gepaard met een verhoogde turnover.

Ook de darm is onderhevig aan een netto eiwitverlies van maximaal 10 van de celmassa, zoals bij tumordragende ratten werd aangetoond.20 Dit gaat gepaard met een verlies aan proliferatie en differentiatie van darmvilli, hetgeen resulteert in een vergroting van de permeabiliteit voor macromoleculen.21 Het verlies aan barrièrefunctie van de darm zou zelfs ten grondslag kunnen liggen aan een chronische activatie van het immuunapparaat (dit komt bij de pathogenese aan de orde).

Van de eiwitturnover in de overige viscerale organen bij kankerpatiënten is zeer weinig bekend. Slechts enkele dierexperimentele onderzoeken laten zien dat de aanwezigheid van kanker de eiwitsynthese van nieren, longen en hart weinig beïnvloedt. De milt lijkt daarentegen in volume en massa toe te nemen. Methodologische factoren beperken de mogelijkheden om dit verder goed uit te diepen.

Vervolg van de eiwitafbraak

Opmerkelijk is dat de verhoging van de eiwitafbraak in spieren weer afneemt in een latere fase van kankercachexie (figuur 2).22 In deze figuur worden controleratten vergeleken met tumordragende ratten. De eiwitafbraak wordt groter bij de ratten met een kleine tumor, maar de toename in eiwitafbraak is minder bij de dieren met een grote tumor.22

De eiwitafbraak komt weer op een normaal niveau na een verlies van ongeveer 10 van de spiermassa. Mogelijk dat het proteolytische systeem uitgeput raakt of dat er een tolerantie ontstaat voor de prikkels die de katabolie induceren.

De eiwitafbraak van spieren leidt tot productie van aminozuren, die door het bloed getransporteerd worden naar viscerale organen. Daar worden de aminozuren verbrand of gebruikt voor gluconeogenese, voor nucleotideproductie of voor eiwitsynthese. Van de aminozuurproductie van spieren bestaat 30-50 uit het aminozuur glutamine. De verminderde eiwitafbraak van spieren bij het voortschrijden van kanker leidt ertoe dat de endogene aminozuurproductie afneemt. Een afname van endogene glutamineproductie door spierweefsel lijkt hierbij van cruciaal belang.

glutamine

Glutamine is biochemisch een niet-essentieel aminozuur. Het wordt gemaakt uit glutamaat en ammoniak, voor het overgrote deel in spieren en daarnaast in lever, nier, hersenen, milt en longen.23 Glutamine heeft naast de functie als bouwsteen voor eiwitsynthese diverse andere biologische functies, onder andere het transporteren van stikstof, dat in de vorm van ammoniak giftig is, vanuit perifeer weefsel naar viscerale organen. Glutamine is daarnaast een belangrijk gluconeogeen aminozuur en is betrokken bij de zuur-baseregulatie in lever en nieren.24 Tijdens oxidatieve stress is het een precursor van glutathion dat vrije radicalen wegvangt.25 Tot slot, en misschien is dat wel het belangrijkste, wordt het in grote mate geconsumeerd door sneldelende cellen zoals fibroblasten, lymfocyten en enterocyten.26 Glutamine wordt door deze cellen als energiesubstraat gebruikt en als precursor voor de productie van nucleotiden.

Depletie van de plasmapool en van de intracellulaire pool van glutamine is waargenomen bij ernstige katabole ziekten, zoals sepsis.27 Ook kankerdragende proefdieren vertonen verlaagde glutaminespiegels in het spierweefsel.22 Patiëntenonderzoek moet dit nog bevestigen. Uit eigen (niet-gepubliceerde) onderzoeksresultaten lijken de glutaminespiegels in spieren van kankerpatiënten evenwel niet verlaagd te zijn. Dit hangt er waarschijnlijk mee samen dat onze metingen werden verricht in een vroege fase van kankercachexie.

De verlaagde glutaminespiegels lijken veroorzaakt te worden doordat de kanker het glutaminemetabolisme in verschillende organen verstoort. Dierexperimenteel onderzoek laat een sterke verhoging van de totale turnover zien van lichaamscomponenten. Waarschijnlijk worden grote hoeveelheden ervan de citroenzuurcyclus ingesluisd om de verhoogde glucosestofwisseling van kankercellen en immuuncellen te voorzien van de benodigde intermediairen.22 De verhoogde turnover gaat gepaard met verlaagde glutaminespiegels in plasma en spierweefsel.2228 Dit kan deels verklaard worden door een verhoogd gebruik door de tumorcellen en de geactiveerde immuuncellen. Een andere verklaring kan de verminderde productiecapaciteit van spierweefsel in de latere fase van kankercachexie zijn.2228 Glutamine wordt dan als het ware een conditioneel essentieel aminozuur, zoals ook is waargenomen bij septische patiënten en traumapatiënten.

Glutaminesuppletie

Glutaminesuppletie met de voeding zou in deze omstandigheden uitkomst moeten bieden. Een duidelijke afkapwaarde is echter nog niet gevonden, mede gezien de variatie in de bepalingen in de verschillende laboratoria. Tot voor kort was echter ook geen parenterale glutaminesuppletie mogelijk. Dit werd veroorzaakt door de instabiliteit van glutamine als vrij aminozuur. In de vorm van diverse dipeptiden is het nu wel als toevoeging aan parenterale voeding te verkrijgen. De diverse fundamentele en klinische onderzoekingen met minder harde onderzoeksuitkomsten (immuunfunctie, darmfunctie) laten in het algemeen een verbetering van deze uitkomsten zien. Het aantal klinische onderzoeken met harde uitkomsten is vooralsnog beperkt: 2 onderzoeken met parenterale en/of enterale glutaminesuppletie bij intensive-carepatiënten laten echter zien dat de kortdurende morbiditeit alsook de sterfte op lange termijn verlaagd wordt.2729 De resultaten van beide onderzoeken moeten echter nog bevestigd worden. Bovendien moet nog blijken dat glutaminesuppletie ook waarde heeft bij de kankerpatiënt.

arginine

Ook arginine is een niet-essentieel aminozuur met veel biologische functies. Naast bouwsteen van eiwitten is het een intermediair in de ureumcyclus en stimuleert het de secretie van groeihormoon, insuline, glucagon en somatostatine.30 Ook stimuleert arginine de immuunactiviteit van lymfocyten, macrofagen en ‘lymphokine-activated killer’(LAK)-cellen, zowel in vitro als in vivo, bij mens en dier.31 Immuunactivatie door arginine verloopt enerzijds via een verhoogde intracellulaire polyaminesynthese. Polyaminen zijn van belang voor de groei en de differentiatie van sneldelende cellen. Anderzijds is sinds het begin van de jaren negentig duidelijk geworden dat arginine de belangrijkste donor van stikstofoxide (NO) is. NO heeft naast een functie in de regulatie van de vaattonus een belangrijke functie in de aspecifieke afweer van met name de macrofagen.32

Arginine wordt endogeen voornamelijk geproduceerd door eiwitafbraak en omzetting vanuit citrulline in de nieren. Een tekort aan endogene productie zou in een verminderde immuunfunctie resulteren. Tevens zou een argininetekort een beperking van de ureumcyclusactiviteit veroorzaken, van belang omdat dan bij een verhoogd ammoniakaanbod, zoals bij sepsis en kankercachexie, detoxificatie van deze stof beperkt wordt. Perifere eiwitten zouden (nog meer) afgebroken worden om arginine te genereren. Een tekort aan endogene arginineproductie is echter nog nooit aangetoond, behalve in de neonatale periode waarin de ureumcyclus nog niet maximaal functioneert.

Argininesuppletie

Vanwege de stimulerende werking van arginine op het immuunsysteem zijn verschillende klinische onderzoeken bij kankerpatiënten verricht naar de effecten van argininesuppletie in zowel enterale als parenterale kunstvoeding. In de meeste onderzoeken wordt arginine gesuppleerd samen met omega-3-vetzuren, nucleotiden (RNA) en soms glutamine; de combinatie is verkrijgbaar als commercieel product. De meeste onderzoeken zijn slecht opgezet. Recentelijk is een meta-analyse gepubliceerd waarin de resultaten uit 4 onderzoeken bij totaal 497 kankerpatiënten geëvalueerd werden.33 Suppletie van arginine met omega-3-vetzuren en RNA resulteerde in beduidend minder postoperatieve infecties (oddsratio: 0,47). Gezien de samenstelling van de suppletie blijft het echter onduidelijk of dit een effect is van arginine, van omega-3-vetzuren, van RNA of zelfs van glutamine.

pathogenese van kankercachexie

Kanker induceert inflammatoire en hormonale eiwitten en peptiden, die in het bloed (serum of plasma) meetbaar zijn. Deze humorale factoren spelen een centrale rol in de etiologie van kankercachexie. Het bewijs hiervan was geleverd toen bleek dat overbrengen van deze eiwitten en peptiden naar een gezond individu metabole veranderingen induceert die identiek zijn aan die van kankercachexie.34

Chronische inflammatoire respons

Cytokinen zoals tumornecrosisfactor ? (TNF?), interleukine-1 (IL-1) en interferon ? (IFN?) spelen een centrale rol in kankercachexie. Het in vivo infunderen van TNF? of IL-1 leidt tot een beeld passend bij cachexie: hypertriglyceridemie, verhoogde eiwitafbraak van spieren, verhoogde perifere lactaatproductie en verhoogde gluconeogenese.3536 Serumspiegels van TNF? en IL-1 zijn in het algemeen niet verhoogd bij kankercachexie.3738 Anti-TNF?-antilichamen en anti-IL-1-antilichamen kunnen echter wel de metabole veranderingen bij kankercachexie reduceren.39 40 TNF? en IL-1 hebben waarschijnlijk een belangrijke rol als lokale mediatoren in het weefsel, waarbij de serumspiegels niet verhoogd zijn. IFN? heeft vooral een synergistische werking met TNF? en IL-1.

Zowel TNF? als IL-1 induceert de productie van IL-6. Serumspiegels van IL-6 zijn in het algemeen verhoogd bij kankerpatiënten.41 IL-6-productie is waargenomen in verschillende weefsels, onder andere lever, nier, dunne darm en tumoren.42 IL-6 wordt ook gezien als een acutefase-eiwit.43 IL-6-spiegels correleren in het algemeen goed met die van de overige acutefase-eiwitten bij kanker.44

Acutefase-eiwitten

De productie van acutefase-eiwitten is een aspecifieke respons op micro-organismen en weefselversterf.45 De rol van deze eiwitten bij kanker is nog onderwerp van discussie. Enerzijds remmen ze de tumorgroei en -verspreiding door binding aan membraanfosfolipiden en DNA. Tevens creëren ze een barrière rondom tumorweefsel.46 Anderzijds bestaat er steeds meer bewijs dat ze een etiologische rol spelen bij de stofwisselingsstoornissen bij kankercachexie.47 De gehele acutefaserespons wordt geremd door andere interleukinen, onder andere IL-4 en IL-10.45 Deze antagoneren in het bijzonder de acutefaserespons geïnduceerd door de TNF?, IL-1 en IFN?.

De veranderingen in de cytokinerespons bij kankercachexie moeten in het licht gezien worden van de normale respons op niet met kanker samenhangende ondervoeding. Hierbij wordt een verminderde cellulaire afweer gezien en een verminderde humorale reactie op bijvoorbeeld vaccinaties.48 Het lijkt erop dat niet met kanker samenhangende ondervoeding een demping van de afweer geeft terwijl een uit de hand gelopen activatie van het immuunsysteem kenmerkend is voor met kanker samenhangende ondervoeding.

Hormonale respons

Veel van de door cytokinen geïnduceerde veranderingen in het metabolisme verlopen via de productie van hormonen: glucocorticoïden, catecholaminen, insuline, glucagon en groeihormoon.

Glucocorticoïden en catecholaminen

Cortisol- en (nor)adrenalinespiegels zijn verhoogd bij kankerpatiënten.4950 Deze verhoogde spiegels lijken eerder een gevolg dan een oorzaak van kankercachexie te zijn, omdat een adrenalectomie geen verandering in het beloop van cachexie geeft.51 Om de verhoogde spiegels te antagoneren zijn dierexperimentele onderzoeken verricht met ?₂-adrenerge agonisten, onder andere cimaterol.52 Cimaterol verlaagt de eiwitafbraak en stimuleert eiwitsynthese in spierweefsel bij kanker. De anabole effecten van ?₂-agonisten worden veroorzaakt door remming van het ATP-ubiquitinesysteem. Activatie van juist dit systeem speelt een cruciale rol in de eiwitafbraak bij kankercachexie.

Insuline en glucagon

De katabole respons bij kankercachexie gaat vaak samen met een verlaagde insuline-glucagonratio.53 Hyperglucagonemie leidt tot anorexie en eiwitafbraak.53 De verlaagde insuline-glucagonratio bij kanker kan ook worden verklaard door verlaagde insulinespiegels.39 Verlaagde insulinespiegels zijn vaker waargenomen bij kankerpatiënten, maar deze zijn waarschijnlijk een gevolg van de verminderde voedselinname.55 Insulinesuppletie is echter wel effectief gebleken tegen cachexie. Deze verhoogt de eetlust, verbetert de stikstofbalans en vergroot de eiwitsynthese in spieren bij kankerpatiënten.56-58 Insulinesuppletie kan zelfs de toxische werking van TNF? ongedaan te maken.59 Ook zijn onderzoeken verricht naar de effecten van insuline met suppletie van octreotide (geeft remming van de glucagonproductie) bij kanker.53 De op deze wijze bereikte stijging van de insuline-glucagonratio ging gepaard met een toename van de netto-eiwitsynthese en tegelijk een remming van de tumorgroei.

Groeihormoon

Recentelijk krijgt ook groeihormoon veel aandacht. Gunstige effecten van groeihormoon zijn reeds gevonden bij chronisch zieke patiënten met gewichtsverlies zoals aidspatiënten, sepsispatiënten en personen met diabetes mellitus.60 Groeihormoonsuppletie laat vooral een positief effect op de eiwitbalans zien:57 de eiwitsynthese van spieren verdrievoudigde met een gelijkblijven van eiwitafbraak tijdens 3 dagen groeihormoontherapie. De vraag of groeihormoon niet ook gelijktijdig de tumorgroei stimuleert, blijft een punt van discussie, maar dit is tot nu toe niet waargenomen.

conclusie

Kankercachexie wordt gekenmerkt door complexe veranderingen in het intermediaire metabolisme. Deze lijken gestuurd te worden door veranderingen in zowel neuro-endocriene als inflammatoire activiteit. De productie en de effecten van deze mediatoren zijn meetbaar op zowel systemisch als lokaal niveau. Resultaat is depletie van specifieke nutriënten op orgaanniveau. De uitdaging voor de directe toekomst lijkt gelegen te zijn in het bijsturen van de verstoorde metabole paden met farmaca en het corrigeren van de depletie door middel van specifieke supplementen in de voeding.