Glutamine als spil van de eiwitbenutting

Ruim 60 jaar geleden werd voor het eerst aangetoond dat ondervoeding een risicofactor is voor postoperatieve complicaties.1 Deze bevinding is vervolgens in diverse onderzoeken bevestigd. Voorts is bij diverse patiëntencategorieën aannemelijk gemaakt dat gewichtsverlies een onafhankelijke risicofactor voor overlijden is.2-4 Het is daarom gewenst om ondervoeding en ongewenst gewichtsverlies zoveel mogelijk te beperken door de voeding te optimaliseren. Dit kan echter alleen de morbiditeit en de sterfte beïnvloeden als ook een effectieve therapie van het onderliggend lijden mogelijk is. Een dergelijke aanpak met verschillende behandelingen maakt dat de effectiviteit van een voedingsinterventie moeilijk te bewijzen is, te meer daar er geen eenvoudige klinische graadmeter beschikbaar is die het dag-tot-dageffect van voedingstherapie duidelijk aantoont, daar het vaak dagen tot weken duurt voordat een voedingsinterventie effect sorteert. Desalniettemin zijn er aanwijzingen dat optimale voedingsondersteuning van ernstig zieke of ernstig ondervoede patiënten wel degelijk nut heeft, blijkend uit een reductie van het aantal (postoperatieve) complicaties.5

De vraag is nu welke voeding optimaal is voor ernstig zieke of ondervoede patiënten. Steeds vaker wordt gesuggereerd dat er bij dergelijke patiënten een verhoogde behoefte bestaat aan specifieke nutriënten. Eén daarvan is glutamine, een niet-essentieel aminozuur waarvan de endogene productie onder normale omstandigheden voldoende is om aan de behoefte van het lichaam te voldoen, maar waarvan de productie tijdens katabole stress mogelijk tekortschiet. In dit artikel bespreken wij waarom glutamine zo belangrijk is en welke effecten bekend zijn van klinische onderzoeken met glutamineverrijkte voeding.

glutamine: spil in het metabolisme

Bij diverse pogingen in het afgelopen decennium om de kwaliteit van voedingsondersteuning te verbeteren, heeft het aminozuur glutamine speciale aandacht gekregen.

Glutaminemetabolisme bij gezondheid

Glutamine is het meest voorkomende aminozuur in het bloed en in de vrije intracellulaire aminozuurvoorraad van het lichaam, die zich vooral in de skeletspier bevindt. Glutamine heeft een groot aantal zeer uiteenlopende functies. Door zijn hoge concentratie en het feit dat het molecuul twee stikstofatomen bevat, kan glutamine meer stikstof transporteren dan andere vrije aminozuren. Daarmee vervult dit aminozuur in het lichaam een voorname rol als distributeur van bruikbare stikstof in niet-toxische vorm.6 Verder is glutamine een belangrijke leverancier van ammoniak, niet alleen in de darm, maar ook in de nier. Via de productie van ammoniak speelt glutamine een belangrijke rol bij de regulering van het zuur-basenevenwicht, aangezien het de nier in staat stelt om een overmaat aan zuur uit te scheiden en zo het lichaam tegen acidose te beschermen.7 Glutamine speelt ook een centrale rol in het koolhydraatmetabolisme als voorloper voor de gluconeogenese en als transportmiddel voor koolstofskeletten;8 het koolstofskelet van glutamine is alfaketoglutaraat, een intermediair van de citroenzuurcyclus. Voorts is glutamine mogelijk ook betrokken bij de regulering van de eiwitsynthese en dient het als voorloper voor de synthese van nucleotiden, eiwitten en glutathion, een belangrijke opruimer van radicalen.910 Bovenal is glutamine de voornaamste brandstof voor sneldelende cellen, zoals immuuncellen, enterocyten en tubuluscellen in de nier.11 12

Glutamine is een aminozuur dat in de meeste cellen van het lichaam kan worden geproduceerd. Spierweefsel is kwantitatief de grootste leverancier van glutamine, maar ook andere organen kunnen netto glutamine aan de circulatie afgeven. Netto opname van glutamine vanuit het bloed vindt voornamelijk plaats in darm, nier en immuunsysteem. Voor het goed functioneren van deze orgaansystemen is het essentieel dat er voldoende glutamine beschikbaar is; een tekort aan glutamine kan leiden tot functieverlies.

Glutaminemetabolisme bij ziekte

Tijdens sepsis en na een trauma geeft de skeletspier netto meer glutamine af aan de circulatie,1314 enerzijds door het inkrimpen van de vrije intracellulaire glutaminevoorraad, anderzijds door netto afbraak van eiwit in de spier en een verhoogde de-novosynthese van glutamine. Deze toename in de productie van glutamine gaat gepaard met een sterk verhoogde opname van glutamine in met name het splanchnicusgebied,14 hetgeen wijst op een toename van de behoefte. Het idee is dan ook dat de ogenschijnlijk zinloze vernietiging van spierweefsel tijdens sepsis en na een trauma, alsmede de omzetting van aminozuren in glutamine en alanine, wel degelijk een doel dienen. Afbraak van spiereiwit genereert namelijk glutamine als regulator van het zuur-basenevenwicht en als noodzakelijk substraat voor sneldelende cellen zoals immuuncellen, enterocyten en mogelijk cellen betrokken bij de wondgenezing, en het verschaft glutamine en andere aminozuren voor een toename van de gluconeogenese en voor de synthese van essentiële eiwitten zoals de acutefase-eiwitten. Het is de vraag hoe lang het lichaam in staat is om een dergelijke verhoogde productie van glutamine te handhaven. Er zijn aanwijzingen dat de productie van glutamine uiteindelijk tekortschiet en niet kan voldoen aan de toegenomen behoefte.15 Immers, aanhoudende metabole stress put niet alleen de voorraad vrij glutamine in de spier uit, maar leidt ook tot depletie van spiermassa. Het is dan ook logisch om te veronderstellen dat een tekort aan glutamine bijdraagt aan de negatieve effecten van ondervoeding.

klinische onderzoeken met glutamine bij katabole patiënten

Onderzoeken met glutamineverrijkte voedingen laten over het algemeen positieve effecten zien op biochemische graadmeters en cellulaire functies. In de meeste onderzoeken is het effect van parenterale toediening van glutamine bestudeerd; gegevens met betrekking tot het effect van enterale suppletie zijn schaarser, maar wijzen in dezelfde richting als die van parenterale suppletie. Bij de mens zijn gunstige effecten waargenomen wat betreft stikstofbalans,16 spiereiwitmetabolisme, 17darmmucosa,18 en immuunstatus.19 Het betreft hier veelal mechanistische onderzoeken met goed gedefinieerde kleine patiëntengroepen en substituutuitkomsten voor klinisch welbevinden. Hoewel dergelijke modelmatige onderzoeken wel degelijk een stukje van de glutaminepuzzel kunnen leveren, dient de totale effectiviteit van glutaminesuppletie te worden aangetoond in grote klinische onderzoeken met sterfte en morbiditeit als klinisch relevante uitkomsten. Zulke onderzoeken dienen vaak in meer centra tegelijk te worden uitgevoerd, teneinde het benodigde grote aantal patiënten binnen een afzienbare termijn te kunnen includeren.

Glutaminesuppletie bij beenmergtransplantatie

Gunstige klinische effecten van glutaminesuppletie zijn voor het eerst beschreven bij patiënten die een beenmergtransplantatie hadden ondergaan. In vergelijking met de patiënten die na de beenmergtransplantatie de parenterale standaardvoeding (dat wil zeggen glutaminevrije parenterale voeding) kregen, vertoonde de groep met isocalorische, isonitrogene glutaminerijke parenterale voeding een verbeterde stikstofbalans, minder klinische infecties, minder microbiële kolonisatie en een 20 kortere verblijfsduur in het ziekenhuis.20 Laatstgenoemd aspect is elders bevestigd,21 hoewel een gunstig effect van glutaminesuppletie op de frequentie van positieve kweken en klinische infecties bij dat onderzoek uitbleef. Verder is bij patiënten met glutamineverrijkte parenterale voeding een reductie waargenomen in de concentratie van endotoxine in de circulatie (deze endotoxine was vermoedelijk afkomstig van bacteriële translocatie uit de darm) en in het aantal episoden met koorts.22 Diarree en mucositis verminderden niet onder invloed van parenteraal of enteraal toegediende glutamine.23-25

Neonatale glutaminesuppletie

Bij neonati met een zeer laag geboortegewicht is eveneens een klinisch effect van glutaminesuppletie aangetoond. Deze kinderen hebben een onvolgroeide tractus digestivus en lever en een verhoogde kans op infecties. Bij neonati met een geboortegewicht 26 Dit effect trad niet op bij kinderen met een geboortegewicht > 800 g. Voorts is aangetoond dat neonati die enteraal werden gevoed met een standaardvoeding voor prematuren een bijna 4 maal zo hoog geschat risico hadden om sepsis te krijgen dan neonati die werden gevoed met een voeding waaraan extra glutamine was toegevoegd.27 Bovendien was de tolerantie voor enterale voeding groter in de groep die extra glutamine kreeg. De opnameduur van beide groepen was niet verschillend.

Glutaminesuppletie bij patiënten met metabole stress

Een derde categorie patiënten bij wie glutamine mogelijk als essentieel nutriënt dient te worden beschouwd, is de groep patiënten met zeer hoge metabole stress, zoals intensive-care- en multitraumapatiënten. Ondanks de vooruitgang die is geboekt bij de behandeling van deze patiënten zijn bij hen de morbiditeit en de sterfte nog steeds hoog; wellicht kunnen deze met behulp van nieuwe therapieën verder worden teruggebracht. Op dit gebied zijn onlangs enkele belangrijke onderzoeken over glutamine verschenen.

- Traumapatiënten. Houdijk et al. hebben aangetoond dat enterale suppletie met glutamine het aantal septische complicaties bij multitraumapatiënten doet afnemen.28 Een aanzienlijke reductie werd waargenomen in de frequentie van pneumonie (62), bacteriëmie (83) en sepsis (87), vergeleken met die bij controlepatiënten die met een isonitrogene, isocalorische enterale voeding werden gevoed. De reductie in infectieuze complicaties ging samen met een toename in de plasmaglutamine- en -arginineconcentraties en een afname in de concentratie van oplosbare receptoren van tumornecrosisfactor (TNF) in plasma. Deze bevindingen wijzen op een gunstige metabole toestand en immuunstatus bij de patiënten die extra glutamine toegediend kregen. De afname in posttraumatische infecties tijdens glutaminesuppletie wordt mogelijk verklaard door een verbeterde barrièrefunctie van de darm, een afname van de bacteriële translocatie door de darmwand en een verbeterde competentie van het immuunsysteem. Deze verklaring is wellicht ook van toepassing op de resultaten van andere onderzoeken waarin glutamine is toegediend aan patiënten die katabool zijn, zoals de reeds eerder genoemde patiënten die een beenmergtransplantatie hebben ondergaan2021 en de neonati.2627 Ook is aangetoond dat parenterale glutaminesuppletie na colorectale chirurgie de (in dit onderzoek overigens lange) verblijfsduur in het ziekenhuis met meer dan 20 kan verkorten.29

- Patiënten met multipel orgaanfalen. Bij intensive-carepatiënten zijn eveneens gunstige effecten van glutamine waargenomen. Twee vergelijkbare, relatief homogene groepen patiënten met meervoudig orgaanfalen werden gevoed met glutamineverrijkte dan wel parenterale standaardvoeding.30 In dit onderzoek heeft men zich beperkt tot één intensive-careafdeling om zeker te zijn van uniformiteit in zorg, besluitvorming en consistentie van metingen. Een significant hogere 6-maandsoverleving werd aangetoond in de groep die de glutamineverrijkte voeding kreeg vergeleken met de controlegroep: 57 versus 33. Gedurende de eerste 20 dagen vertoonden beide groepen een vergelijkbare overlevingscurve, pas daarna gingen de curven uiteenlopen. Dit suggereert dat het effect van glutaminesuppletie vooral wordt bereikt in de latere fase van een verblijf op de intensive-careafdeling, wanneer de acute problemen niet meer allesoverheersend zijn. In de vroege fase is het overlijdensrisico waarschijnlijk meer gekoppeld aan de ernst van het ziektebeeld dan aan een tekort in nutriëntenvoorraden. Bovendien zal het tekort aan endogeen glutamine schrijnender worden naarmate de katabole situatie langer aanhoudt.

Mede dankzij een korter verblijf op de intensive-careafdeling resulteerde glutaminesuppletie in een afname van de ziekenhuiskosten met maar liefst 15.30 Uitgedrukt per overlevende na 6 maanden waren de kosten zelfs 50 lager voor de groep die glutamineverrijkte voeding had gekregen, vergeleken met de groep zonder suppletie.

beschouwing en perspectief

Hoewel de meeste onderzoeken veelbelovende resultaten van suppletie met glutamine laten zien, is de documentatie nog niet waterdicht en zijn aanvullende klinische onderzoeken nodig. Duidelijk mag in ieder geval zijn dat glutamine zich in het centrum van het metabolisme bevindt en daar een belangrijke rol vervult. Echter, gegevens over de dosis-responsrelatie ontbreken, evenals methoden om patiënten te identificeren die naar verwachting het meest baat hebben bij glutaminesuppletie. De doseringen die tot nu toe in onderzoeken zijn gebruikt, variëren van 12-40 g glutamine per dag en lijken min of meer willekeurig te zijn bepaald. Exacte waarden van de endogene glutamineproductie zijn moeilijk vast te stellen31 en zijn momenteel nog niet voorhanden. Tot nu toe worden waarden gemeten van 60-100 g per dag voor een gezond persoon met een gewicht van 70 kg, maar de werkelijke productie is zeer waarschijnlijk lager.32 Inzicht in de exacte hoeveelheid glutamine die endogeen wordt gesynthetiseerd in diverse situaties (bijvoorbeeld sepsis, trauma en ondervoeding) en in de verschillende stadia van ziek-zijn is van groot belang. Daarmee immers kunnen onderzoeken worden toegespitst door ze te beperken tot patiënten bij wie de endogene productie van glutamine tekortschiet. Ook zal dan beter kunnen worden ingeschat hoeveel glutamine langs exogene weg dient te worden aangevuld. Wanneer deze aspecten bij toekomstige onderzoeken in beschouwing worden genomen, zal de lastige bewijsvoering met betrekking tot de effectiviteit van glutaminesuppletie zeker aan kracht winnen.