De invloed van ziekte op de stofwisseling; nog steeds veel onbegrip

Zie ook het artikel op bl. 1484.

Inleiding

‘De metabole veranderingen die optreden tijdens ziekte van welke aard dan ook, lijken op een consistente manier te verlopen. De mate van verandering hangt grotendeels af van de ernst van de ziekte; hoe ernstiger de ziekte, des te meer uitgesproken en des te langduriger deze veranderingen zullen zijn’.1 Dit stellen Watters en Wilmore in een artikel dat berust op een compilatie van gegevens van vele onderzoekers. Zij stellen dat het lichaam op ziekte reageert met voorspelbare veranderingen in de stofwisseling en dat de aard van de ziekte in feite alleen de mate van de metabole respons moduleert.

De metabole veranderingen tijdens ziekte worden gekenmerkt door verhoogd energieverbruik, eiwitverlies, glucose-intolerantie en toegenomen vetafbraak.2 Verondersteld wordt dat deze veranderingen tot doel hebben het lichaam in staat te stellen de ziekte te overwinnen. Men neemt aan dat hiervoor extra energie nodig is en zo de toegenomen vetafbraak verklaard kan worden; het lichaam moet bij vermindering van voedselinname zelf in de energiebehoefte voorzien. Vet is hiervoor een goede bron.

Herstelwerkzaamheden vereisen meestal extra eiwitsynthese. Er zijn geen inerte eiwitvoorraden in het lichaam; bij anorexie door ziekte zal lichaamseiwit afgebroken worden om voldoende aminozuren voor eiwitsynthese elders in het lichaam ter beschikking te stellen. Dwarsgestreept spierweefsel heeft in het lichaam de grootste eiwitmassa en is derhalve een goede bron voor aminozuren. Skeletspieren spelen een ondergeschikte rol bij het overwinnen van ziekte; toegenomen spierafbraak is dan ook een kenmerk van ziekte.

Dit geschetste evenwicht tussen skeletspieren en vetweefsel enerzijds en de rest van het lichaam anderzijds lijkt een mooie verklaring voor de waargenomen veranderingen in metabolisme tijdens ziekte. Voor ziekten met een beperkte intensiteit of een geringe duur van de symptomen is een dergelijk samenspel waarschijnlijk van nut. Omdat skeletspieren niet primair van belang zijn voor het overwinnen van ziekte, kan het organisme zich hierbij enig spierverlies veroorloven.

Het beschreven evenwicht wordt veel minder begrijpelijk als de ernstiger verlopende ziekten in kwantitatieve berekeningen worden betrokken. De geïnduceerde veranderingen blijken dan in ongunstige zin aan het ziektebeloop bij te dragen.

In het navolgende zal nader worden ingegaan op de kwantitatieve aspecten van de door ziekte geïnduceerde metabole veranderingen.

Energieverbruik

Gaat de ziekte gepaard met koorts dan is toegenomen energieverbruik (hypermetabolisme) begrijpelijk. Bij hogere lichaamstemperatuur verlopen stofwisselingsprocessen sneller. Daar de stofwisseling een weinig efficiënt proces is, leidt een sneller verloop ervan ook tot meer energieverlies. In het menselijk lichaam blijkt het zogenaamde Q₁₀-effect te bestaan: iedere graad temperatuursstijging leidt tot een toename van het energieverbruik met 10-13. Vele ziekten gaan echter ook met hypermetabolisme gepaard als de lichaamstemperatuur normaal is; uiteenlopende ziekten zoals levercirrose,23 of asymptomatische HIV-infectie zijn hiervan voorbeelden.4 Het mechanisme van hypermetabolisme in afwezigheid van koorts is niet goed begrepen. Men neemt aan dat het te maken heeft met energieverlies tijdens synthese en afbraak van substraten.

‘Substrate cycling’ is een potentiële verklaring voor hypermetabolisme, die momenteel enige opgang maakt. Een substraatcyclus bestaat wanneer tegengestelde reacties, gekatalyseerd door verschillende enzymen, tegelijk geactiveerd worden; een voorbeeld is vetafbraak met vrijkomen van vrije vetzuren en vetsynthese met inbouw van deze vrije vetzuren in triglyceriden. Dergelijke substraatcycli bestaan ook in de koolhydraatstofwisseling. Substraatcycli zijn biologisch belangrijk. De snelheid waarmee een dergelijke cyclus verloopt, kan gemakkelijk beïnvloed worden, zodat snel op veranderingen in de behoefte van het lichaam gereageerd kan worden. Belangrijker is waarschijnlijk echter de mogelijkheid van dergelijke cycli om metabole signalen krachtig te versterken, zoals moge blijken uit het volgende voorbeeld.

Veronderstel dat de snelheid van omzetting van A in B 100 is en van B in A 90. De nettoflux van A in B is dan 10. Als een biologische prikkel de omzetsnelheid van A in B met 20 doet toenemen en van B in A met 20 doet afnemen, zal de omzetsnelheid van A in B stijgen naar 120 en die van B in A dalen naar 72. De nettoflux van A in B is nu 48. Een verandering met 20 in de snelheid van deze tegengestelde reactie leidt zo tot een toename in de nettoflux met 380. Het is echter zeer onzeker of dergelijke cycli wel dè oorzaak van hypermetabolisme in afwezigheid van koorts zijn. Zo is door enkele onderzoekers aannemelijk gemaakt dat niet meer dan 25 van de verhoging van het energieverbruik na een ernstige verbranding op conto van deze cycli geschreven kan worden.5 Uit het navolgende wordt bovendien duidelijk dat dergelijke substraatcycli, vooral als ze gedurende langere tijd met grote snelheid verlopen, schade aan het lichaam kunnen berokkenen.

Vetstofwisseling

Vet, triacylglycerol, bestaat uit glycerol en vetzuren van verschillende ketenlengte. Vet is de belangrijkste opslagvorm van chemische energie in het lichaam. Insuline remt de vetafbraak. Wanneer de insulinespiegel daalt zoals bij hongeren of wanneer het insuline-effect afneemt door het ontstaan van insulineresistentie, zoals gebeurt bij vele vormen van ziekte, komt de lipolyse op gang met het vrijkomen van vrije vetzuren en glycerol in de bloedbaan. Er blijkt een zekere mate van correlatie te bestaan tussen de ernst van de ziekte en de mate van vetafbraak.2 De stijging van de hoeveelheid vrije vetzuren in de bloedbaan is echter veel groter dan de stijging van de omzet ervan door oxidatie.25 Zo is de omzet van vrije vetzuren bij sepsis circa 15 µmolkgmin.6 Bij volledige verbranding hiervan komen circa 4000 kcal vrij. Het totale energieverbruik tijdens de ernstigste ziekten, met sepsis als voorbeeld, gaat echter zelden de 2000-2500 kcal te boven. Ook bij andere vormen van ziekte dan sepsis is de mate van lipolyse excessief te noemen ten opzichte van het energieverbruik. Ieder molecuul vrij vetzuur dat niet wordt geoxideerd, moet weer worden opgeslagen, en dat kan alleen in de vorm van vet. Excessieve lipolyse wordt dus gevolgd door excessieve vetsynthese en -opslag. Door de eerder genoemde insulineresistentie zal dit laatste niet zozeer in vetweefsel maar elders in het lichaam plaatsvinden. Dit leidt tot vervetting van het betreffende orgaan; de bekende leververvetting die frequent gevonden wordt tijdens ernstige ziekte is daar een voorbeeld van.

Leververvetting kan leiden tot leverdysfunctie. De mate van lipolyse tijdens ziekte is derhalve niet goed te begrijpen met het oog op herstel, daar het kan leiden tot orgaanschade.

Glucosestofwisseling

Glucoseproduktie, de mate van opname van glucose in de weefsels en de glucose-oxidatie zijn drie componenten van belang bij de bestudering van de glucosestofwisseling bij ziekte. Evenals bij lipolyse bestaat er ook een verband tussen de mate van glucoseproduktie door de lever en de ernst van de ziekte. Een electieve chirurgische ingreep heeft hierop nauwelijks invloed, maar ernstige ziekten zoals pancreatitis en sepsis of brandwonden verhogen de glucoseproduktie met 100 en meer tot 400-500 g per dag. Eerder is uiteengezet dat het energieverbruik verhoogd is in samenhang met de ernst van de ziekte. De mogelijkheid meer energie aan het lichaam te verschaffen via een verhoging van de glucoseproduktie lijkt logisch, maar is het niet. Wil glucose een bron van energie zijn, dan dient het in de weefsels te worden opgenomen en vervolgens te worden geoxideerd. Beide processen zijn geremd tijdens ziekte en deze remming is evenredig met de ernst van de ziekte.

Daar ziekte insulineresistentie veroorzaakt, vindt remming van de glucose-opneming vooral plaats in de voor insuline gevoelige weefsels: spier en vet. Dit lijkt nuttig. Op deze wijze komt namelijk meer glucose ter beschikking van de voor insuline ongevoelige weefselelementen, waaronder leukocyten en fibroblasten, elementen essentieel bij afweer en reparatie. In hoeverre deze weefsels behoefte hebben aan een dergelijke excessieve toevoer van glucose via toegenomen produktie en redistributie in het lichaam is zeer de vraag. De aangeboden glucose wordt bovendien op een weinig efficiënte wijze verbrand: bij meting van de glucose-oxidatie in het lichaam met behulp van indirecte calorimetrie blijkt er een omgekeerd verband te bestaan tussen de ernst van de ziekte en het vermogen glucose volledig te verbranden.2

Bij ernstige ziekte verbrandt het lichaam vrijwel alleen vet om in zijn energiebehoefte te voorzien. Dit betekent dat de aangeboden glucose vrijwel geheel slechts tot melkzuur wordt omgezet. De energie die hierbij vrijkomt, is gering, en komt overeen met slechts 10 van de energie die vrijkomt bij de volledige verbranding van glucose tot water en koolzuur. Dit onvermogen glucose volledig te oxideren hangt waarschijnlijk samen met het excessieve aanbod aan vrije vetzuren. Een cel kan niet tegelijk glucose en vet verbranden. Vetzuren hebben het vermogen belangrijke enzymen bij de glucose-oxidatie te remmen.7

De toegenomen glucoseproduktie bij ziekte is alleen begrijpelijk als deze glucose uitsluitend gebruikt wordt in weefsels die hun energie geheel ontlenen aan de anaërobe glycolyse. Door Cori is al in de jaren dertig gewezen op het bestaan van een glucose-lactaatcyclus.8 In deze cyclus wordt lactaat afkomstig uit de afbraak van glucose in perifere weefsels in de lever weer omgezet in glucose. De energie voor deze glucosesynthese is afkomstig van de oxidatie van vetzuren. Welke weefsels behoefte zouden hebben aan een dergelijke grote hoeveelheid glucose uitsluitend voor anaërobe glycolyse is onduidelijk.

Vervolgens zou ook nog overwogen kunnen worden dat de glucose niet gebruikt wordt voor energieleverantie, maar voor synthese van aminozuren. Het koolstofskelet van de niet-essentiële aminozuren is immers afkomstig van intermediairen van de glycolyse, citroenzuurcyclus of pentosefosfaatweg. Aangezien bij ziekte eiwitafbraak overweegt over eiwitsynthese en derhalve via deze weg overmaat aan koolstofskeletten ter beschikking komt, lijkt het niet erg aannemelijk dat voor de synthese van aminozuren zoveel extra glucose geproduceerd zou moeten worden.

Eiwitstofwisseling

Het minst begrijpelijk is de invloed van ziekte op de eiwitstofwisseling. Vrijwel iedere vorm van ziekte lijkt verlies van stikstof uit het lichaam te bewerkstelligen.2 Daar er geen inerte eiwitvoorraden in het lichaam zijn, maar ieder eiwitmolecuul een functie heeft, betekent stikstofverlies verlies van orgaanfunctie. Het verlies van stikstof bij acute ziekte kan aanzienlijk zijn; zo wordt bij sepsis wel een verlies van 20-30 g stikstof per dag waargenomen.9 Verlies van 25 g stikstof per dag gedurende 10 dagen komt overeen met het verlies van 1,5 kg eiwit, bij een totale hoeveelheid eiwit in het lichaam van circa 6 kg.10 De invloed hiervan op de functie van de organen moge duidelijk zijn.

Het stikstofverlies berust niet onder alle omstandigheden op toegenomen eiwitafbraak: stikstofverlies is de resultante van eiwitsynthese en eiwitafbraak. Verminderde eiwitsynthese bij constante afbraak en toegenomen afbraak bij constante synthese zullen beide leiden tot stikstofverlies. Bij minder ernstige ziekte is de balans negatief door een daling van de synthesesnelheid bij gelijkblijvende afbraak; bij zeer ernstige ziekte door een zeer uitgesproken toename van de eiwitafbraak.2

De eiwitstofwisseling in het lichaam is ook de resultante van de stofwisseling van alle eiwitten afzonderlijk. Tegengestelde veranderingen in de omzet van verschillende soorten eiwitten onder bepaalde omstandigheden is een reeds lang bekend fenomeen. Een voorbeeld is de toename van de synthese van acute-fase-eiwitten (oorzaak van de verhoogde bloedbezinking), die gepaard gaat met een afgenomen synthese van spiereiwit tijdens acute ziekte.

Zoals in het voorafgaande betoogd, werden de veranderingen in de eiwitstofwisseling onder invloed van ziekte verklaard als een noodzakelijke gebeurtenis waarbij, in afwezigheid van voedselinname, sommige eiwitten, met name in de spier, werden opgeofferd om aminozuren te verschaffen voor de synthese van meer noodzakelijke eiwitten, zoals die betrokken bij reparatie en afweer. Deze verklaring lijkt logisch, maar als hierbij zoveel stikstof verloren gaat dat altijd een negatieve balans ontstaat, en soms een zelfs aanzienlijk negatieve, dan schiet dit mechanisme wel heel erg zijn doel voorbij. Daar deze reactie van het lichaam in sterke mate bijdraagt aan een ongunstig beloop van de ziekte, is ze onbegrijpelijk.

Beschouwing

Hypermetabolisme, toegenomen lipolyse, toegenomen glucoseproduktie en negatieve stikstofbalans zijn in kwalitatieve zin begrijpelijke metabole veranderingen na ziekte. Het onbegrijpelijke ligt in het kwantitatieve aspect ervan. De met name bij ernstig verlopende ziekten gevonden metabole veranderingen zouden dan betiteld kunnen worden als een ‘uit de hand gelopen’ reactie van het lichaam. Deze is dan wel zover uit de hand gelopen dat het een uitgesproken ongunstige invloed heeft op het vermogen van het lichaam tot herstel.

In het lichaam worden veel stofwisselingsprocessen via terugkoppelingsmechanismen gereguleerd. Het bestaan van zulke inefficiënte terugkoppelingsmechanismen bij de metabole reactie op ziekte is onbegrijpelijk gezien het grote belang van deze processen bij het overwinnen van ziekte. Er zal nog veel onderzoek moeten plaatsvinden om een betere verklaring voor de gevonden metabole veranderingen onder invloed van ziekte te kunnen geven.