Prostaatspecifiek antigeen als tumormerkstof voor prostaatcarcinoom

De diagnose ‘prostaatcarcinoom’ wordt in Nederland jaarlijks bij ongeveer 6400 mannen gesteld. Dit betekende in 1995 een incidentie van 84 per 100.000 mannen. Met een sterfte van ongeveer 2425 per jaar is prostaatcarcinoom momenteel de tweede doodsoorzaak bij mannen ten gevolge van kanker in Nederland.1 Derhalve wordt meer aandacht besteed aan screening, diagnostiek en therapie van deze aandoening dan tot dusverre het geval was.

Aangezien prostaatcarcinoom in een vroeg stadium curatief kan worden behandeld, wordt veel aandacht besteed aan vroegdiagnostiek. Onderzoek naar de waarde van screening is gaande in grote, prospectief opgezette, gerandomiseerde onderzoeken in de VS en in Europa.2

In dit artikel geven wij een overzicht van de huidige kennis van het prostaatspecifiek antigeen (PSA), de thans meest gebruikte serummerkstof bij prostaatcarcinoom, en de betekenis voor diagnostiek, stadiëring en prognose.

PSA is bij het prostaatcarcinoom momenteel de serummerkstof van eerste keus en het prostaatzure fosfatase is obsoleet geworden.3 PSA, prostaatweefselspecifiek en niet prostaatcarcinoomspecifiek, wordt het meest gebruikt bij vermoeden van prostaatcarcinoom en de follow-up. Gedurende de afgelopen 10 jaar werden meer dan 2000 artikelen over PSA gepubliceerd.4 Deze hadden voornamelijk betrekking op de klinische toepassing van PSA bij diagnostiek, stadiëring, vaststelling van sensitiviteit en specificiteit, de diverse bepalingsmethoden en verschillende verschijningsvormen in het bloed. Door het toepassen van PSA is er een toename te zien in de incidentie van prostaatcarcinoom,1 5 en gelijktijdig een afname van het aantal patiënten met een primair gemetastaseerd prostaatcarcinoom, over de periode 1986-1996.5 Dit wordt wel ‘stage migration’ genoemd. Te verwachten valt dat het sterftecijfer ten gevolge van prostaatcarcinoom in Nederland zal afnemen; in de VS is dit recentelijk aangetoond.6

prostaatspecifiek antigeen

Het PSA werd in 1971 door Hara et al. ontdekt in semen,7 en het werd later geïsoleerd en gezuiverd door Li en Beling.8 In 1979 isoleerden Wang et al. dezelfde stof uit humaan prostaatweefsel en gaven het de naam ‘prostaatspecifiek antigeen’.9 In 1980 werd een serologische test ontwikkeld om PSA in serum te kunnen bepalen.10 Inmiddels zijn er diverse PSA-assays op de markt gekomen; deze kunnen verschillen in de uitslag vertonen door verschil in het herkennen van antigene determinanten.11 Voor de dagelijkse praktijk zou dat kunnen betekenen dat uitslagen gegenereerd in het ene laboratorium niet direct vergelijkbaar zijn met en gelijk zijn aan die van het andere, echter, het betreft hier minimale verschillen die de scheiding tussen normaal en abnormaal veelal niet zullen beïnvloeden.

Het PSA is een glycoproteïne, lid van de familie van de humane kallikreïnen (hK3), dat voornamelijk geproduceerd wordt in de prostaat. Daarnaast komt het in geringe hoeveelheden voor in peri-urethrale en anale klieren, zweetklieren, neoplasmata van speekselklieren en in apocrien mammacarcinoomweefsel.4 Voor het mammacarcinoom is zelfs de suggestie gedaan dat PSA een gunstige prognostische indicator zou kunnen zijn.12

De PSA-productie in de prostaat vindt plaats in de cilindrische cellen van het normale prostaatepitheel van de klierbuisjes, ook in die van hyperplastische prostaatklierbuisjes en in de meeste prostaatcarcinoomcellen, echter niet in de meer gededifferentieerde (figuur 1).4 De klierbuisjes monden uit in de urethra masculina pars prostatica, waarin dus vrijwel alle PSA terechtkomt en waar het ten tijde van de ejaculatie gemengd wordt met het semen. Dan kan het zijn functie uitoefenen, namelijk het zorgen voor vervloeiing van het semen. Deze vervloeiing stelt de spermatozoa in staat om gemakkelijker te penetreren in de vrouwelijke tractus genitalis.

Om in de systemische circulatie te komen, moet het PSA een aantal barrières passeren. De cilindrische prostaatepitheelcellen zijn normaliter omgeven door basale cellen. Deze basale cellen zijn in principe aanwezig in alle benigne epitheelweefsels en veelal afwezig in geval van carcinoom. De basale cellaag steunt op een basaalmembraan. Deze prostaatbasaalmembraan is niet meer intact bij invasieve vormen van prostaatcarcinoom. De basaalmembraan wordt omhuld door stroma en capillairen, die een capillair basaalmembraan en endotheelcellen bevatten. De grootste hoeveelheid PSA bevindt zich in het lumen van de prostaatacini en de klierbuisjes, waar de concentratie duizend tot een miljoen keer groter is dan in de systemische circulatie. Ongeveer 0,1 van het totale volume PSA ‘lekt’ terug in de extracellulaire ruimte en bereikt via diffusie door de basaalmembraan de circulatie, waarin het vervolgens gemeten kan worden. Een PSA-concentratieverhoging ontstaat door een defect in de basaalmembraan (er lekt dan meer weg).

Hoewel het PSA specifiek van de prostaatklier afkomstig is, heeft het als marker een beperkte specificiteit voor prostaatcarcinoom. De functie van het PSA als tumormerkstof staat ter discussie door het gebrek aan sensitiviteit (68-80) respectievelijk specificiteit (49-90) voor een serum-PSA-waarde van 4,0 ?g/l.13 Want een PSA-concentratieverhoging in het serum kan ook andere oorzaken hebben, die eveneens gepaard gaan met een door blokkade van de normale drainage verhoogde lekkage van PSA tussen lumen en capillair. De meest voorkomende oorzaak is benigne prostaathyperplasie. Dit brengt 0,3 ?g PSA/l per gram prostaat in het serum vergeleken met 3,5 ?g/l per gram prostaat in geval van carcinoom. Ook prostatitis, urineretentie, ejaculatie, hormonale veranderingen en veroudering (parallel aan de toename van het prostaatvolume) kunnen de serumconcentratie PSA beïnvloeden (tabel 1). Medicamenteuze behandeling van benigne prostaathyperplasie met een 5?-reductaseremmer, zoals finasteride, zal de PSA-concentratie in het serum doen afnemen. Het is dan ook aan te raden om voorafgaand aan behandeling met finasteride een ‘uitgangs’-PSA-concentratie te laten bepalen.14

psa-variabelen

Omdat de PSA-concentratie niet carcinoomspecifiek is en omdat prostaatcarcinoom voorkomt bij mannen op een leeftijd met een hoge prevalentie van benigne prostaathyperplasie, is er een aantal afgeleide bepalingen ontwikkeld om zowel de sensitiviteit als de specificiteit te optimaliseren en zo de klinische toepassing van de PSA-bepaling te verbeteren. De specificiteit is van klinisch belang, omdat een hogere waarde inhoudt dat er minder vaak een prostaatbiopt nodig is bij mannen die wel een verhoging van de PSA-concentratie hebben, maar geen carcinoom. Deze afgeleide bepalingen hebben hun voor- en nadelen; veelal worden ze in combinatie gebruikt, waardoor er een grotere kans is op een positieve biopsie. Zo valt er bij meer patiënten een onderscheid te maken tussen mannen met benigne prostaathyperplasie en mannen met een nog tot de prostaat beperkte, en dus te cureren, vorm van carcinoom.

Afgeleide bepalingen die veel gebruikt worden zijn:

- PSA-‘density’, dat is het quotiënt van de serum-PSA-concentratie en het volume van de prostaat, gemeten met behulp van transrectale ultrasonografie.15-17 Hiermee wordt de serum-PSA-concentratie voor het prostaatvolume gecorrigeerd, omdat een grotere, histologisch meestal normale, prostaat meer PSA-secernerend epitheel heeft en derhalve meer PSA aanmaakt, waarvan ook relatief meer in de bloedbaan diffundeert.

- PSA-‘velocity’, dat is de mate waarin de PSA-concentratie verandert in de tijd.17-19 Deze bepaling gaat ervan uit dat de serum-PSA-concentratie bij een prostaatcarcinoom in de tijd sneller toeneemt dan bij benigne prostaathyperplasie.

- Leeftijdspecifieke referentiewaarden voor de serum-PSA-concentratie.20-22 Hierbij wordt in aanmerking genomen dat de PSA-concentratie bij gezonde mannen geleidelijk stijgt met het toenemen van de leeftijd, ook weer parallel met volumetoename van de prostaat. De aanbevolen leeftijdspecifieke referentiewaarden voor verschillende rassen staan vermeld in tabel 2.2023 24 Hierin is te zien dat de bovengrens voor het normale gebied geleidelijk stijgt. Door deze variabele bij jonge mannen (5

In figuur 2 is de relatieve sensitiviteit en specificiteit van de serum-PSA-concentratie vergeleken met de leeftijdspecifieke referentie-PSA-waarden, de PSA-density en de PSA-velocity.18 De gegevens zijn afkomstig van een groot onderzoek uit de VS.

- De ratio vrij/totaal PSA. In serum kan het onderscheid worden gemaakt in vrij circulerend PSA en aan eiwitcomplexen gebonden PSA.2526 Door de verhouding tussen het vrij circulerende en het totale PSA te meten, is een scherper onderscheid te maken tussen benigne prostaathyperplasie en prostaatcarcinoom als de totale PSA-waarde marginaal verhoogd is. Bij dergelijke PSA-waarden geeft bijvoorbeeld een ratio van 25 een sensitiviteit van 95 en een specificiteit van 20.5 De toepassing van deze vrije en complexe vormen staat thans volop in de belangstelling en verdient dan ook nadere explicatie.

vrij/totaal psa

In 1990 werd bekend dat het in het serum circulerend PSA uit verschillende moleculaire vormen bestaat.27 De belangrijkste zijn de niet gebonden of vrij circulerende vorm en het aan eiwit(complexen) gebonden PSA. PSA vormt complexen met endogeen aanwezige serineproteaseremmers, waarvan het ?-1-antichymotrypsine (ACT) en het ?-2-macroglobuline (AMG) de belangrijkste zijn. Het AMG is met de huidige immunoassays niet meetbaar.25-27 De totale hoeveelheid PSA is een combinatie van alle immunodetectabele vormen in het serum en bestaat voornamelijk uit vrij PSA en PSA-ACT, en uit kleine hoeveelheden complexen met proteïne-C-remmer, ?-1-antitrypsine en inter-?-trypsineremmer.28 De aan ACT gebonden vorm van PSA is de in het serum meest aanwezige vorm: tussen 50 en 90 van het totaal gemeten PSA.

De niet gebonden of vrije vorm vormt 5-50 van het totaal gemeten PSA.25 De ratio tussen het vrij PSA en het totaal PSA is variabel en ligt bij prostaatcarcinoom op een lager niveau dan bij benigne prostaathypertrofie.26 Dit komt, omdat in de normale situatie de prostaat PSA actief in het semen secerneert en het nauwelijks via de extracellulaire ruimte in de circulatie ‘lekt’ (zie figuur 1). Bij prostaatcarcinoom daarentegen diffundeert PSA actief in de circulatie, doordat de afwijkende architectuur bij carcinoom de PSA-secretie naar de klierbuisjes verstoort. Het PSA komt hierdoor in min of meer actieve vorm in de circulatie en heeft de neiging om complexen te vormen met ACT en AMG.

Het meten van de hoeveelheid vrij circulerende PSA in het serum kan de specificiteit van de PSA-test bij mannen zonder prostaatcarcinoom verbeteren.29-32 Oesterling et al. stelden vast dat het percentage vrij PSA bij patiënten met prostaatcarcinoom significant lager was. Gebruik van de ratio vrij/gebonden PSA ten aanzien van een benigne of een maligne prostaataandoening bleek het meest zinvol wanneer de totale PSA-concentratie in het gebied tussen 2,5 en 10 ?g/l lag.3334 Tabel 3 laat zien dat bij een totale PSA-waarde tussen de 4,0 en 10,0 ?g/l gebruik van het percentage vrij PSA de specificiteit verbetert, met als gevolg minder negatieve prostaatbiopsieën.3035 36 Wanneer de totale PSA-concentratie in het normale gebied ligt (PSA

De interpretatie van totaal-PSA- en vrij-PSA-waarden zoals die bepaald zijn na het uitvoeren van een rectaal toucher bij een suspecte prostaat kan voor de clinicus een valkuil vormen. De ratio kan namelijk veranderen door rectaal toucher en handelingen zoals (flexibele) cystoscopie en prostaatbiopsie.37 Aanbevolen wordt dan ook om eerst serum af te nemen alvorens de prostaat te manipuleren. Andere factoren die de ratio kunnen beïnvloeden, zijn leeftijd en prostaatvolume.30

vrij/totaal psa en prognose

Bij prostaatcarcinoom zijn vormen van meer of minder agressief gedrag te onderscheiden. Dit kan van belang zijn voor het kiezen van een behandeling.38 In een groep patiënten met PSA-waarden tussen 2,0 en 14,0 ?g/l was te zien dat een lagere ratio vrij/totaal PSA samenging met ongunstige pathologische factoren.39 Gedurende de antiandrogeenbehandeling voor gedissemineerd prostaatcarcinoom zagen Stein et al. dat het stadium van hormonale ongevoeligheid (relaps) ook vergezeld ging van een daling van de ratio vrij/totaal PSA.40 Carter et al. rapporteerden bij 20 patiënten, na onderzoek van serum dat afgenomen en ingevroren was 18 jaar voorafgaand aan het stellen van de diagnose ‘prostaatcarcinoom’, dat de ratio vrij/totaal PSA de mate van agressief gedrag van de tumor in de loop van de tijd leek te voorspellen, terwijl de totale PSA-bepaling hierover geen uitsluitsel kon geven.38 De ratio vrij/totaal PSA zou dus nuttig kunnen zijn om te beslissen of een patiënt met asymptomatisch prostaatcarcinoom wel of niet behandeld moet worden en heeft dan ook prognostische betekenis.

psa en stadiëring

Bij een PSA-waarde van 10 ?g/l of minder is een botscan niet nodig om afwijkingen in het skelet op te sporen bij een vastgesteld prostaatcarcinoom,4142 hoewel er uitzonderingen op deze regel zijn beschreven.43

Om lymfadenopathie in het kleine bekken zichtbaar te maken, kan computertomografie worden toegepast. Bij PSA-waarden boven de 25 ?g/l of bij een slecht gedifferentieerde tumor is een dergelijk onderzoek gerechtvaardigd.44 Bij lagere PSA-waarden en een goed of matig gedifferentieerd carcinoom is het niet zinvol.

nieuwe ontwikkelingen

Recentelijk werd een nieuw gen ontdekt dat codeert voor een ander prostaatspecifiek eiwit, het humaan glandulair kallikreïne 2. Dit hK2 zou een rol als tumormarker kunnen vervullen complementair aan PSA.3345 Het PSA-gen heeft een sequentie die nagenoeg (80) overeenkomt met die van het hK2-gen.46 Onderzoek in de Mayo Clinics (VS) liet zien dat hK2 ook in de circulatie van prostaatcarcinoompatiënten kon worden aangetoond.47 Dit gegeven werd door anderen bevestigd.48

Het prostaatspecifiek membraanantigeen is een eiwit dat afkomstig is van de celmembraan van het prostaatepitheel; het heeft prognostische waarde in geval van gemetastaseerd prostaatcarcinoom.49 Ook door het toepassen van moleculair-biologische technieken (reverse-transcriptase-polymerasekettingreactie) zijn er mogelijk belangrijke ontwikkelingen voor de toekomst.50 Verder onderzoek is nodig om de betekenis te kunnen vaststellen van deze nieuwe markers, eventueel in samenhang met de PSA-bepaling.

conclusie

De ideale tumormerkstof voor prostaatcarcinoom is er nog niet. PSA en zijn afgeleide bepalingen, PSA-density, PSA-velocity, leeftijdspecifieke referentie-PSA-waarden en de moleculaire vormen van PSA, blijken nuttig te zijn voor de praktijk. De indicatie voor prostaatbiopsie, bij marginaal verhoogde PSA-waarden, kan met behulp van deze bepalingen worden verscherpt. De PSA-waarde kan van invloed zijn bij het aanvragen van stadiëringsonderzoek bij een vastgesteld prostaatcarcinoom. Door de verschillende markers verder te verbeteren, o.a. vrij en gebonden PSA, en de combinatie van PSA met andere markers, waarvan het hK2 en prostaatspecifiek membraanantigeen veelbelovend lijken, komt de ideale merkstof voor prostaatcarcinoom naderbij.51