De zoektocht naar betere markers voor prostaatkanker dan prostaatspecifiek antigeen

Klinische praktijk
E.A.M. Schenk-Braat
C.H. Bangma
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1286-90
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Prostaatspecifiek antigeen (PSA) is momenteel de belangrijkste biochemische marker voor de diagnose van prostaatkanker.

- Door de beperkte specificiteit van PSA worden echter ook klinisch irrelevante tumoren of goedaardige afwijkingen gedetecteerd, met als mogelijk gevolg overbehandeling en daarmee gepaard gaande lichamelijke en psychische belasting van de patiënt.

- PSA wordt eveneens gebruikt als indicator voor progressie en voor een klinische respons na behandeling van een prostaattumor, maar de prognostische waarde van deze marker is beperkt.

- Er is onderzoek gaande naar een aantal alternatieve markers, zoals PSA-gerelateerde parameters, humaan kallikreïne 2, osteoprotegerine en het gen DD3PCA3, die mogelijk de specificiteit van de huidige, op PSA gebaseerde, diagnostiek en de prognostische waarde van PSA kunnen verbeteren.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1286-90

In de jaren tachtig van de vorige eeuw is prostaatspecifiek antigeen (PSA) als diagnostische serummarker voor prostaatkanker in de kliniek geïntroduceerd.1 Momenteel wordt veelal een PSA-waarde van 4 ng/ml of meer gehanteerd als indicatie voor een transrectale prostaatbiopsie.2 Omdat PSA weliswaar een prostaatspecifieke, maar geen kankerspecifieke marker is, wordt maar bij 1 op de 4 mannen met een PSA-niveau ? 4 ng/ml een prostaatcarcinoom in het biopt gevonden. Een negatief biopt sluit overigens de aanwezigheid van een tumor niet uit.2 De serum-PSA-concentratie kan ook verhoogd zijn ten gevolge van benigne prostaathyperplasie, ontsteking, infarcering en manipulatie.3 Daarnaast is bij een aanzienlijk aantal patiënten met een klinisch belangrijke, maar lokaal beperkte prostaattumor het PSA-niveau lager dan 4 ng/ml.

In de Verenigde Staten is door het screeningsbeleid het verband tussen PSA en prostaatkanker de afgelopen jaren sterk afgenomen, waardoor er een toenemende behoefte aan betere markers is.4 Tot op heden is nog geen betere diagnostische marker voor prostaatkanker beschikbaar die al in de kliniek kan worden toegepast. Er zijn wel diverse PSA-gerelateerde parameters beschreven die de specificiteit en sensitiviteit van PSA kunnen verbeteren. Daarnaast zijn er alternatieve diagnostische markers in ontwikkeling. In dit artikel beschrijven wij die markers.

psa-gerelateerde diagnostische parameters

PSA-waarde gecorrigeerd voor leeftijd

De serum-PSA-concentratie in een niet-afwijkende populatie vertoont een leeftijdsafhankelijke verdeling en spreiding.2 Correctie van de PSA-grenswaarde voor de leeftijd verhoogt derhalve de specificiteit van de testuitslag, maar daardoor kan de gevoeligheid van de test verminderen. De klinische toepasbaarheid van de voor leeftijd gecorrigeerde PSA-bepaling is nog controversieel, aangezien bij de test een beduidend aantal relevante tumoren kan worden gemist.5

Stijgingssnelheid en verdubbelingstijd van de PSA-waarde

Er zijn verschillende parameters voor de verandering in het PSA-niveau gedefinieerd, zoals de PSA-stijgingssnelheid (de absolute toename van de PSA-concentratie) en de PSA-verdubbelingstijd (de relatieve PSA-toename). Een toename van het PSA-niveau van meer dan 0,75 ng/ml per jaar (PSA-stijgingssnelheid) kan gebruikt worden als parameter om de indicatie voor het verrichten van een prostaatbiopsie specifieker te maken.6 Een nadeel van deze parameter is echter dat historische PSA-gegevens bekend moeten zijn over een periode van tenminste 1 jaar. Daarnaast wordt de PSA-stijgingssnelheid ook beïnvloed door fluctuaties in het PSA-niveau die niet tumorgerelateerd zijn.

De PSA-verdubbelingstijd bij mannen met prostaatkanker verschilt weliswaar significant van die bij mannen zonder deze ziekte, maar lijkt een beperkte toegevoegde waarde te hebben in het voorspellen van de uitkomst van een biopt.7

PSA-dichtheid

Om te compenseren voor de grootte van de prostaat en voor benigne prostaathyperplasie is de PSA-dichtheid als parameter geïntroduceerd: de serum-PSA-concentratie in ng/ml, gedeeld door het prostaatvolume in ml. Een PSA-dichtheid > 0,15 houdt verband met prostaatkanker. Er is echter aangetoond dat in een actief opsporingsprogramma bij gebruik van deze grenswaarde als indicatie voor biopsie bijna de helft van de tumoren wordt gemist.5

PSA-fracties en -isovormen

PSA is in de circulatie voor het merendeel gebonden aan proteaseremmers, voornamelijk aan ?1-antichymotrypsine en in mindere mate aan ?2-macroglobuline; voor 5-35 circuleert het in ongebonden vorm als vrij, inactief PSA (fPSA) (figuur). Onderzoekers stellen dat men met deze PSA-varianten prostaatkanker kan onderscheiden van benigne afwijkingen. Zo is bij patiënten met prostaatkanker aangetoond dat de aan ?1-antichymotrypsine gebonden PSA-fractie toegenomen is.8 Bepaling van PSA dat is ‘gecomplexeerd’ met (gebonden aan) remmers (cPSA) lijkt een veelbelovend alternatief voor de PSA-bepaling te zijn, aangezien de specificiteit van deze diagnostische marker hoger is dan die van totaal-PSA.9

De ratio fPSA:totaal-PSA heeft een omgekeerd evenredig verband met het risico op prostaatkanker. Toepassing van deze ratio verhoogt de PSA-specificiteit voor de detectie van prostaatkanker; daardoor kan het aantal onnodige biopsieën verminderd worden, ook bij verlaging van de PSA-grenswaarde.10

Naast totaal-fPSA blijken ook de individuele fPSA-subvormen als marker toegepast te kunnen worden, zoals de provorm van PSA (proPSA), inactief matuur PSA en een inactieve, intrinsiek geknipte vorm van PSA met de naam ‘nicked PSA’. Het is aangetoond dat door de ratio proPSA:totaal-PSA de specificiteit van de PSA-bepaling toeneemt.11 De eerste resultaten van de toepassing van intact PSA (proPSA en inactief matuur PSA) en nicked PSA als diagnostische markers met een verbeterde specificiteit zijn eveneens bemoedigend.12

alternatieve diagnostische markers: humaan kallikreïne 2 in bloed en dd3PCA3 in urine

Naast de PSA-gerelateerde parameters zijn diverse alternatieve diagnostische markers voor prostaatkanker in ontwikkeling.13 Een voorbeeld hiervan is humaan kallikreïne 2 (hK2). Dit behoort tot dezelfde serineproteasefamilie als PSA en activeert proPSA, zodat actief PSA ontstaat (zie de figuur). Er is aangetoond dat serumbepaling van hK2 de specificiteit van PSA als diagnosticum verhoogt, met name doordat men met hK2 lokaal beperkte tumoren kan onderscheiden van extracapsulaire tumoren.14

Ook is het mogelijk gebruik te maken van diagnostische markers in urine, zoals het gen DD3PCA3. Dit prostaatkankerspecifieke gen, ontdekt door een onderzoeksgroep in Nijmegen, kan misschien in combinatie met de bepaling van PSA de indicatie voor prostaatbiopsie aanscherpen.15 Voor het bepalen van DD3PCA3 dient men urine af te nemen na een gestandaardiseerde wijze van digitale prostaatmassage. Momenteel wordt de klinische toepassing van deze moleculaire diagnostiek geëvalueerd.

psa als biochemische marker bij curatieve therapie

PSA is niet alleen een diagnosticum, maar ook een goede biochemische marker voor het bepalen van de klinische respons op een curatieve behandeling wegens prostaatcarcinoom. Algemeen wordt aangenomen dat voor een geslaagde radicale prostatectomie het PSA-niveau na de operatie beneden de detectiegrens van de test moet blijven, aangezien er geen PSA-producerende cellen meer aanwezig behoren te zijn.16 Regelmatige controle van het PSA-niveau direct na de operatie is nodig om bij kapseldoorbraak van de tumor of bij microscopische irradicaliteit aan de hand van een stijgende waarde te kunnen besluiten tot aanvullende lokale bestraling. Na primaire radiotherapie blijft een hoeveelheid normaal prostaatweefsel in situ, dat gewoon PSA produceert. Het laagste PSA-niveau (PSA-nadir) wordt hierbij gehanteerd als voorspellende waarde voor een klinische respons.17 Jaarlijkse controle van het PSA-niveau na primaire behandeling is noodzakelijk omdat recidieven zich pas na een aanzienlijk aantal jaren kunnen openbaren.18

Een PSA-stijging na een in opzet curatieve behandeling duidt op het ontstaan van een lokaal recidief of een metastase. De huidige definities voor biochemisch falen, die gerelateerd zijn aan PSA-toename na behandeling, kunnen echter niet uniform voor elke therapie worden toegepast en ze worden beïnvloed door diverse factoren, zoals de duur van de follow-upperiode en de frequentie van de PSA-tests.19 Daarnaast kan op basis van de PSA-uitslag vaak geen onderscheid gemaakt worden tussen een lokaal recidief en een metastase. Tenslotte is de doorlooptijd (‘lead time’) vanaf het moment van PSA-toename tot aan het klinisch falen variabel en niet altijd klinisch van betekenis.20

Ondanks de tekortkomingen is PSA tot op heden de beste biochemische marker voor het vaststellen van de klinische effectiviteit van een behandeling of het ontstaan van een recidief na behandeling.

psa als marker voor prognose en progressie van prostaatkanker

PSA als prognostische marker voor prostaatkanker

Voor het voorspellen van de overleving op het moment dat de diagnose wordt gesteld, is de pathologische gradering van de tumor in het prostaatbiopt tot op heden de beste marker.21 De histopathologische differentiatie van prostaattumoren wordt aangeduid met de gleason-score; daarbij valt een goede, prognostisch gunstige gradering samen met een score van 4-6 en een matige gradering met een score van 7, terwijl een slecht gedifferentieerd carcinoom een score van 8-10 krijgt. De enige serummarker voor de prognose van prostaatkanker in een vroeg stadium is PSA. Met behulp van PSA kan echter geen onderscheid gemaakt worden tussen goed en slecht gedifferentieerde tumoren.22 PSA is derhalve geen sterke, onafhankelijke prognostische marker. In combinatie met andere factoren heeft PSA echter wel prognostische waarde.

De PSA-uitslag voorspelt, in combinatie met de gleason-score van het biopt en de klinische stadiëring, de pathologische stadiëring van de tumor na de operatie.23 Dergelijke voorspellingen kunnen gebruikt worden om behandelingsbeslissingen te nemen. Na een radicale prostatectomie komen er histologische gegevens beschikbaar die het ontstaan van een recidief kunnen voorspellen. Er zijn diverse nomogrammen voor de verschillende vormen van therapie opgesteld, waarin het preoperatieve PSA-niveau als parameter is opgenomen.24 Deze algoritmen kan men verfijnen door gebruik te maken van grotere patiëntengroepen met een langere follow-upperiode en door de PSA-meting te combineren met de meting van nieuwe markers met potentie.

PSA als progressiemarker bij gemetastaseerde prostaatkanker en androgeenonafhankelijke prostaatkanker

Bij een groot aantal patiënten metastaseert prostaatkanker voornamelijk naar het bot. Met de huidige radiologische technieken voor het visualiseren van een botmetastase is een uitgezaaide tumor pas vast te stellen als deze een diameter van minstens 1-2 cm bereikt heeft. Ook een verandering van de tumor ten gevolge van een behandeling is lastig te objectiveren met een scan. PSA is hiervoor momenteel de beste surrogaatmarker. Zo zijn er aanwijzingen dat bij hormonale behandeling van gemetastaseerde prostaatkanker het PSA-nadir gecorreleerd is met de duur van de remissie.25 De waarde van PSA als een surrogaatmarker voor de overlevingsduur bij hormonale therapie is echter gering. Een nadeel is dat de PSA-expressie verlaagd kan worden door antiandrogenen, terwijl er geen respons hoeft te zijn van de hormoononafhankelijke cellen in een tumor, die uiteindelijk de overleving bepalen. In prognostische modellen voor overleving zijn daarom vaak ook andere parameters opgenomen, zoals markers voor het botmetabolisme – bijvoorbeeld alkalische fosfatase.

Bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker ontwikkelt zich dikwijls, ondanks hormonale behandeling, na ongeveer 2 jaar een androgeenonafhankelijke vorm van de ziekte, waarvoor geen curatieve therapie beschikbaar is. Voor dit vergevorderde stadium van prostaatkanker is aangetoond dat een afname van het serum-PSA-niveau van meer dan 50 na behandeling met tweedelijnsgeneesmiddelen samengaat met een langere overlevingsduur.26 Op grond hiervan beveelt men aan om bij het testen van een nieuwe therapie voor androgeenonafhankelijke prostaatkanker als maat voor klinische effectiviteit een PSA-afname van tenminste 50 te hanteren, die bevestigd dient te worden door een tweede PSA-bepaling minimaal 4 weken na de eerste.27

Alternatieve prognostische markers en progressiemarkers voor prostaatkanker

Er is een sterke behoefte aan markers die onderscheid kunnen maken tussen klinisch irrelevante tumoren en agressieve tumoren die behandeling behoeven. Een potentiële alternatieve prognostische marker voor prostaatkanker is osteoprotegerine, een lipoproteïne dat de productie reguleert van osteoclasten, cellen die bot kunnen resorberen. Het osteoprotegerineniveau in serum is op het moment dat de diagnose ‘prostaatkanker’ wordt gesteld significant verhoogd bij patiënten met vergevorderde prostaatkanker in vergelijking met patiënten met lokaal beperkte ziekte.28 In een recent onderzoek van 10 botstofwisselingsmarkers bleek osteoprotegerine een van de beste voorspellers te zijn van de aanwezigheid van botmetastasen bij patiënten met vergevorderde prostaatkanker, alsmede een onafhankelijke prognostische factor voor prostaatkanker-gerelateerde sterfte.29 Conventionele botstofwisselingsmarkers, zoals alkalische fosfatase, zijn eveneens toepasbaar als indicator van botmetastasen, maar blijken een beperkte prognostische waarde te hebben.29

In het onderzoekslaboratorium blijkt analyse van de genexpressie veelbelovend te zijn wat betreft het voorspellen van tumoragressiviteit. In diverse studies is met DNA-microarrays aangetoond dat veranderingen in de expressie van genen in de primaire prostaattumor indicatief zijn voor het biologische gedrag van de tumor.30 Theoretisch zou de toepassing van genexpressieanalyse kunnen bijdragen aan de verbetering van prognostische nomogrammen voor prostaatkanker, alsmede een rol kunnen spelen bij het bepalen van een behandelingsstrategie. Voorlopig echter zal de klinische implementatie worden bemoeilijkt door de complexe en arbeidsintensieve procedures van deze technologie.

conclusies

PSA is tot op heden de geschiktste marker voor de diagnostiek van prostaatkanker alsmede de geschiktste biochemische indicator voor een klinische respons op een behandeling of voor het ontstaan van een recidief. Er is een sterke behoefte aan diagnostische markers met een betere specificiteit in combinatie met een hoge gevoeligheid. Tegelijkertijd dienen er additionele markers beschikbaar te zijn die de agressiviteit van de ontdekte tumoren weergeven, zodat men alleen die mannen kan gaan behandelen bij wie zich hoogstwaarschijnlijk tijdens het leven de symptomen van prostaatkanker zullen openbaren. De prognostische waarde van PSA is wat betreft tumoragressiviteit beperkt.

De ontwikkeling van betere diagnostische en prognostische markers voor prostaatkanker is het doel van het Europese onderzoeksproject ‘P-Mark’ (www.p-mark.org). ‘P-Mark’ richt zich hierbij op het ontdekken van nieuwe markereiwitten in serum en urine met behulp van ‘proteomics’-technieken, alsmede op de verdere klinische ontwikkeling van een aantal veelbelovende nieuwe markers, waaronder nicked PSA, hK2, osteoprotegerine en het gen DD3PCA3.13

Dr.G.Jenster, moleculair bioloog, gaf commentaar op het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: het ‘P-Mark’-project wordt uitgevoerd in het kader van het ‘Sixth EU framework programme for research and technological development’ (LSHC-CT-2004-503011).

Literatuur
  1. Stamey TA, Yang N, Hay AR, McNeal JE, Freiha FS, Redwine E. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med. 1987;317:909-16.

  2. Bangma CH. Diagnose en behandeling van prostaatcarcinoom. In: Bosch WJHM van den, Treffers PE, redacteuren. Bijblijven. Vol 21. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2005. p. 35-44.

  3. Bangma CH, Blijenberg BG, Schröder FH. Variabiliteit van uitslagen van prostaatspecifiek antigeen met 6 bepalingsmethoden. Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138:813-7.

  4. Stamey TA, Caldwell M, McNeal JE, Nolley R, Hemenez M, Downs J. The prostate specific antigen era in the United States is over for prostate cancer: what happened in the last 20 years? J Urol. 2004;172(4 Pt 1):1297-301.

  5. Catalona WJ, Southwick PC, Slawin KM, Partin AW, Brawer MK, Flanigan RC, et al. Comparison of percent free PSA, PSA density, and age-specific PSA cutoffs for prostate cancer detection and staging. Urology. 2000;56:255-60.

  6. Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, Brant LJ, Chan DW, Andres R, et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA. 1992;267:2215-20.

  7. Raaijmakers R, Wildhagen MF, Ito K, Paez A, Vries SH de, Roobol MJ, et al. Prostate-specific antigen change in the European randomized study of screening for prostate cancer, section Rotterdam. Urology. 2004;63:316-20.

  8. Zhu L, Leinonen J, Zhang WM, Finne P, Stenman UH. Dual-label immunoassay for simultaneous measurement of prostate-specific antigen (PSA)-alpha1-antichymotrypsin complex together with free or total PSA. Clin Chem. 2003;49:97-103.

  9. Partin AW, Brawer MK, Bartsch G, Horninger W, Taneja SS, Lepor H, et al. Complexed prostate specific antigen improves specificity for prostate cancer detection: results of a prospective multicenter clinical trial. J Urol. 2003;170:1787-91.

  10. Catalona WJ, Smith DS, Ornstein DK. Prostate cancer detection in men with serum PSA concentrations of 2.6 to 4.0 ng/mL and benign prostate examination. Enhancement of specificity with free PSA measurements. JAMA. 1997;277:1452-5.

  11. Catalona WJ, Bartsch G, Rittenhouse HG, Evans CL, Linton HJ, Amirkhan A, et al. Serum pro prostate specific antigen improves cancer detection compared to free and complexed prostate specific antigen in men with prostate specific antigen 2 to 4 ng/ml. J Urol. 2003;170(6 Pt 1):2181-5.

  12. Steuber T, Nurmikko P, Haese A, Pettersson K, Graefen M, Hammerer P, et al. Discrimination of benign from malignant prostatic disease by selective measurements of single chain, intact free prostate specific antigen. J Urol. 2002;168:1917-22.

  13. Gils MP van, Stenman UH, Schalken JA, Schröder FH, Luider TM, Lilja H, et al. Innovations in serum and urine markers in prostate cancer current European research in the P-Mark project. Eur Urol. 2005;48:1031-41.

  14. Haese A, Graefen M, Steuber T, Becker C, Pettersson K, Piironen T, et al. Human glandular kallikrein 2 levels in serum for discrimination of pathologically organ-confined from locally-advanced prostate cancer in total PSA-levels below 10 ng/ml. Prostate. 2001;49:101-9.

  15. Hessels D, Klein Gunnewiek JM, Oort I van, Karthaus HF, Leenders GJ van, Balken B van, et al. DD3(PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer. Eur Urol. 2003;44:8-15.

  16. Hudson MA, Bahnson RR, Catalona WJ. Clinical use of prostate specific antigen in patients with prostate cancer. J Urol. 1989;142:1011-7.

  17. Critz FA. A standard definition of disease freedom is needed for prostate cancer: undetectable prostate specific antigen compared with the American Society of Therapeutic Radiology and Oncology consensus definition. J Urol. 2002;167:1310-3.

  18. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA. 1999;281:1591-7.

  19. Vicini FA, Vargas C, Abner A, Kestin L, Horwitz E, Martinez A. Limitations in the use of serum prostate specific antigen levels to monitor patients after treatment for prostate cancer. J Urol. 2005;173:1456-62.

  20. Kestin LL, Vicini FA, Martinez AA. Practical application of biochemical failure definitions: what to do and when to do it. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;53:304-15.

  21. Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA. 1998;280:975-80.

  22. Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, Lucia MS, Goodman PJ, Crowley JJ, et al. Operating characteristics of prostate-specific antigen in men with an initial PSA level of 3.0 ng/ml or lower. JAMA. 2005;294:66-70.

  23. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millennium. Urology. 2001;58:843-8.

  24. D’Amico AV. Predicting prostate-specific antigen recurrence established: now, who will survive? J Clin Oncol. 2002;20:3188-90.

  25. Kwak C, Jeong SJ, Park MS, Lee E, Lee SE. Prognostic significance of the nadir prostate specific antigen level after hormone therapy for prostate cancer. J Urol. 2002;168:995-1000.

  26. Scher HI, Kelly WM, Zhang ZF, Ouyang P, Sun M, Schwartz M, et al. Post-therapy serum prostate-specific antigen level and survival in patients with androgen-independent prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 1999;91:244-51.

  27. Bubley GJ, Carducci M, Dahut W, Dawson N, Daliani D, Eisenberger M, et al. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: recommendations from the Prostate-Specific Antigen Working Group. J Clin Oncol. 1999;17:3461-7.

  28. Eaton CL, Wells JM, Holen I, Croucher PI, Hamdy FC. Serum osteoprotegerin (OPG) levels are associated with disease progression and response to androgen ablation in patients with prostate cancer. Prostate. 2004;59:304-10.

  29. Jung K, Lein M, Stephan C, von Hosslin K, Semjonow A, Sinha P, et al. Comparison of 10 serum bone turnover markers in prostate carcinoma patients with bone metastatic spread: diagnostic and prognostic implications. Int J Cancer. 2004;111:783-91.

  30. Nelson PS. Predicting prostate cancer behavior using transcript profiles. J Urol. 2004;172(5 Pt 2):S28-32.

Auteursinformatie

Erasmus MC, Josephine Nefkens Instituut, afd. Urologie, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam.

Mw.dr.E.A.M.Schenk-Braat, biochemicus; hr.prof.dr.C.H.Bangma, uroloog.

Contact mw.dr.E.A.M.Schenk-Braat (e.schenk-braat@erasmusmc.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties