Nederlandse Vereniging voor Urologie

Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:109-12
Download PDF

artikel

Vergadering gehouden op 9 mei 2003 te Nieuwegein

R.Raaijmakers, B.G.Blijenberg, J.A.Finlay, H.Rittenhouse, M.J.Roobol en F.H.Schröder (Rotterdam), Prostaatkankerdetectie bij lage waarden prostaatspecifiek antigeen (PSA) – waarde van biomarkers vrij PSA en humaan kallikreïne 2 voor tumordetectie en -agressiviteit

De ‘European randomized study of screening for prostate cancer’ (ERSPC) is een grote gerandomiseerde studie naar de effecten van screenen op prostaatkanker. Twee belangrijke doelstellingen van deze studie zijn het effect bestuderen van prostaatscreening op ziektespecifieke mortaliteit en het evalueren van de beste screeningsstrategie. Wij evalueren de test- en tumorkarakteristieken van mannen met een lage concentratie prostaatspecifiek antigeen (PSA), namelijk van 2,0-3,9 ng/ml.

Methoden

Van april 2001 tot december 2002 werd bij 3623 mannen een PSA-bepaling verricht. Aan mannen met PSA ? 2,0 ng/ml werden een rectaal toucher en een transrectale echo aangeboden. Bij 885 mannen (24,4) lag de PSA-waarde tussen 2,0 en 3,9 ng/ml, hierbij werd aanvullend de concentratie vrij PSA (fPSA) en humaan kallikreïne 2 (hK2) bepaald. De kankerdetectieratio en de positief voorspellende waarde werden berekend in deze populatie. Ook de relatieve sensitiviteit en specificiteit van de aanvullende serummarkers op tumordetectie werden getest. Voorspellende waarde van de serummarkers op tumoragressiviteit werd geëvalueerd aan de hand van biopsieresultaten.

Resultaten

Bij 126 deelnemers werd prostaatkanker gevonden. De positief voorspellende waarden van PSA-waarden van 2,0-2,9 en 3,0-3,9 ng/ml waren respectievelijk 15,7 en 19,8. De gemiddelde waarde van fPSA en de ratio van fPSA/totaal PSA (percentage fPSA) was significant lager bij de deelnemers bij wie prostaatkanker werd gediagnosticeerd. Gemiddelde serumwaarden van hK2 waren niet significant verschillend tussen mannen met en zonder prostaatkanker. Bij een relatieve sensitiviteit van 70 had het percentage fPSA de grootste relatieve specificiteit (47) bij een waarde van percentage fPSA < 20. Ook wat betrof de voorspelling van tumoragressiviteit had het percentage fPSA de grootste relatieve sensitiviteit en specificiteit.

Conclusies

Tumordetectie bij mannen met PSA-waarden van 2,0-3,9 ng/ml is vergelijkbaar met die bij mannen met hogere PSA-waarden. Percentage fPSA is van waarde wat betreft tumordetectie en -agressiviteit. Dit kan van waarde zijn bij de keuze van behandeling. hK2 is van geringe waarde wat betreft tumordetectie en tumoragressiviteit bepaald uit biopsieresultaten.

A.J.Klijn, P.Winkler, M.Vijverberg, C.Uiterwaal en T.de Jong (Utrecht), De resultaten van de eerste prospectieve gerandomiseerde studie met homeflow-biofeedback bij disfunctionele ‘voiding’

De huidige behandeling voor ‘dysfunctional voiding’ (een bij kinderen voorkomende vorm van urine-incontinentie op basis van een verkeerd aangeleerd plaspatroon door verkeerd gebruik van de bekkenbodemspieren) bestaat voornamelijk uit gedragstherapie. Recente studies wijzen de probleemgerichte aandacht tijdens de gedragstherapie aan als één van de belangrijkste factoren voor een goed trainingsresultaat. Verder zijn veel manieren van biofeedbacktraining met goede resultaten bekend. Er werd een driearmige prospectief gerandomiseerde studie ontworpen om drie trainingsmodaliteiten te vergelijken:

- groep 1. de tot nu gebruikte poliklinische gedragstherapie;

- groep 2. de poliklinische training uitgebreid met gestandaardiseerde extra aandacht voor het probleem met een video-instructie met opname van een deel van het polibezoek;

- groep 3. de poliklinische training uitgebreid met een nieuw ontwikkelde homeflowmeter voor biofeedbacktraining.

Doel van de studie is inzicht te krijgen in de effecten van biofeedbackinterventies in vergelijking met extra aandacht.

Methoden

143 patiënten (leeftijd 5-14 jaar) met een urodynamisch bewezen dysfunctional voiding met recidiverende urineweginfecties, met of zonder incontinentie en/of fecale ‘soiling’ werden geïncludeerd. Patiënten met neurologische of anatomische afwijkingen werden geëxcludeerd. Er werd gerandomiseerd voor één van de drie trainingsmodaliteiten: groep 1 bestond uit 44 kinderen, groep 2 uit 46 kinderen en groep 3 uit 53. Na 8 weken intensief trainen voor groep 2 en 3 volgde eenzelfde begeleiding als voor groep 1 gedurende een half jaar. Hierna werd de profylaxe gestaakt en werden de patiënten verder gevolgd op infecties, incontinentie en uroflowmetrie met residubepaling op de polikliniek.

Resultaten en conclusies

De resultaten worden weergegeven in tabel 1. De incontinentie verbetert het beste in de homeflowgroep. Flowcurve en residu verbeteren meer in de videogroep, maar niet statistisch significant. De infecties verdwijnen beter met de standaardtraining alhoewel niet statistisch significant. Probleemgerichte aandacht is toch de belangrijkste factor, waarbij verschillende vormen van aandacht verschillende resultaten geven. Combinatie van de drie vormen biedt hoop op nog betere trainingsresultaten.

B.W.D.de Jong, T.C.Bakker Schut, D.J.Kok, G.J.Puppels en K.P.Wolffenbuttel (Rotterdam), Raman-‘mapping’ van de geobstrueerde blaas

Wij kunnen met spectroscopische ‘mapping’ volgens Raman structuren in de blaaswand zoals urotheel, lamina propria en spierlaag onderscheiden op grond van hun moleculaire samenstelling. Met een hoge resolutie toont deze techniek ook veranderingen binnen deze lagen zoals collageeninfiltratie. Wij bepaalden de moleculaire veranderingen die optreden in de blaasspier tijdens partiële urethrale obstructie.

Methoden

Blaasmateriaal was verkregen van 3 cavia's met urethrale obstructie en 3 controledieren. Raman-mapping van de spierlaag werd verricht op vriescoupes van 20 ?m dikte, die daarna gekleurd werden met een collageenspecifieke Von Gieson-kleuring. Bij Raman-mapping wordt het gebied van interesse opgedeeld in een raster van duizenden punten, hier elk met een oppervlak van 2-3 ?m en een diepte van 5 ?m. Elk punt levert een spectrum met informatie over de complete moleculaire samenstelling. Met clusteralgoritmen worden de spectra met elkaar vergeleken. Spectra met gelijkende eigenschappen worden ingedeeld in 1 groep. Een groep van spectra representeert daarmee weefselpunten die sterk overeenkomen in compositie. Door aan elke groep een kleur toe te bedelen en de rasterpunten in te kleuren werd de verdeling in moleculaire compositie in een coupe gevisualiseerd en hier vergeleken met de Von Gieson-kleuring. Het gemiddelde spectrum van een groep geeft weer welke moleculaire compositie karakteristiek is voor die groep. Door de gemiddelde spectra van de verkregen groepen met elkaar te vergelijken wordt vastgesteld welke verschillen in compositie er bestaan. Wij bepaalden welke veranderingen in moleculaire structuur er optraden binnen een geobstrueerde blaas in vergelijking tot controleblaasweefsel.

Resultaten

Beschadigd blaasweefsel bevatte collageeninfiltratie binnen de spierbundels. Gemiddeld was 20 van het totale spieroppervlak in geobstrueerd blaasweefsel toe te wijzen aan collageen-infiltratie versus 1-2 in controleblaasweefsel. In alle coupes van geobstrueerd blaasweefsel werd ook duidelijke accumulatie van glycogeen gevonden.

Beschouwing

Deze data laten zien dat Raman-mapping een nauwkeurige en gevoelige techniek is waarmee de veranderingen die in de blaasspier optreden als gevolg van obstructie kunnen worden gedetecteerd. Onze vragen ‘Welke structuur is karakteristiek voor een geobstrueerde blaas?’ en ‘Hoe voorspelt de structuur van een geobstrueerde blaas de reactie op de-obstructie?’ kunnen zo beantwoord worden. De gevonden collageeninfiltratie en glycogeenaccumulatie geven ook inzicht in de mechanismen van verandering en suggereren het inactief worden van (delen van) de blaasspier. De relatie tussen blaasstructuur en -functie wordt nu uitgewerkt met weefsel verkregen van cavia's met obstructie, zonder obstructie en na de-obstructie. Van elk dier zijn de urodynamische blaaseigenschappen van week tot week vastgelegd. De op te bouwen Raman-database zal vervolgens gebruikt worden als basis voor de in-vivotoepassing van Raman-spectroscopie waarbij via een glasfiber direct in de blaas metingen verricht worden.

E.L.H.M.Dassen, G.A.van Koeveringe en Ph.E.V.van Kerrebroeck (Maastricht), Inhibitie van het intracellulaire inisitoltrifosfaat(IP3)-pad reduceert de door oxidatieve stress geïnduceerde overactiviteit van de detrusor, maar handhaaft de gestimuleerde contracties

Intracellulaire calciumvoorraden zouden volgens eerder onderzoek een rol kunnen spelen bij het ontstaan van ‘snelle’ instabiele blaascontracties. Onze laatste studie liet zien dat inhibitie van het inositoltrifosfaat(IP3)-pad met xestospongine C leidde tot een afname van de snelheid van krachtontwikkeling, wat niet gezien werd bij de inhibitie van het ryanodinekanaal, dat verantwoordelijk is voor de ‘calcium induced calcium release’ (CICR). Het effect van xestospongine C (niet in Nederland geregistreerd) op ‘snelle’ spontane contracties wordt in deze studie onderzocht bij hypochlorietgeïnduceerde overactiviteit.

Methode

Spierstripjes van varkensurineblazen werden geïncubeerd met een oplossing die een oxidatieve stressor bevatte (hypochloriet 10 ?M). De door hypochloriet geïnduceerde spontane contracties werden gedurende 10 min opgeslagen. In de daaropvolgende 10 min werden de stripjes at random behandeld met xestospongine 4 ?M, 0,4 ?M, ryanodine (niet in Nederland geregistreerd) 80 ?M en met krebs (niet in Nederland geregistreerd) als controle. Voor iedere behandeling werden 6 spierstripjes gebruikt. Gedurende de hele meting werden de stripjes zowel elektrisch (E) als met acetylcholine (Ach) 10 ?M gestimuleerd om de vitaliteit te testen. Het aantal spontane contracties, snelheid van krachtsontwikkeling en het oppervlak onder de curve werden zowel voor als gedurende de behandeling berekend.

Resultaten

Een gepaarde t-test liet een significante reductie in spontane contracties zien na behandeling met xestospongine 4 ?M (p = 0,001) en 0,4 ?M (p = 0,024). De ryanodinebehandeling leidde niet tot een afname van het aantal en de snelheid van krachtsontwikkeling van deze spontane contracties. Na behandeling met xestospongine 4 ?M werd er 1 en na 0,4 ?M 23 van het initiële aantal spontane contracties gezien, terwijl 20 van de amplitude na E- en Ach-stimulatie overbleef. De snelheid van krachtsontwikkeling nam significant af na E- en Ach-stimulatie bij beide xestosponginebehandelingen, maar niet bij een behandeling met ryanodine.

Conclusie

Modulatie van de intracellulaire excitatiepaden door inhibitie van het IP3-pad reduceert selectief de door hypochloriet geïnduceerde spontane activiteit, terwijl er een significante amplitude gedurende E- en Ach-stimulatie overblijft. Dit biedt nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van detrusoroveractiviteit.

I.M.van Oort, D.Hessels, G.W.Verhaegh, G.J.L.van Leenders, J.Klein Gunnewiek, H.F.M.Karthaus, T.Aalders, B.van Balken, L.A.Kiemeney en J.A.Schalken (Nijmgen), De rationele en experimentele basis van DDPCA3-moleculaire urineanalyse voor de specifieke diagnose van prostaatkanker

DD3PCA3 is het specifiekste prostaatkankergen dat beschreven is.1 Om de klinische bruikbaarheid van DD3PCA3 vast te stellen is er een kwantitatieve ‘reverse’-transcriptase-PCR (RT-PCR) voor DD3PCA3 ontwikkeld.

Methoden

De diagnostische effectiviteit van DD3PCA3 werd bepaald door kwantitatieve metingen van DD3PCA3-mRNA-kopieën in benigne en maligne prostaatweefsel. Daarnaast werden DD3PCA3-kopieën bepaald in urinesedimenten na systematische prostaatmassage. 84 opeenvolgende patiënten die in aanmerking kwamen voor prostaatbiopten met een concentratie prostaatspecifiek antigeen (PSA) van 4-15 ng/ml werden geëvalueerd.

Resultaten

De kwantitatieve RT-PCR werd gebruikt om de waarde van DD3PCA3 als een diagnostische test te evalueren. De DD3-mRNA-expressie in tumorcellen laat een 66-voudige verhoging zien bij 95 van de patiënten ten opzichte van benigne prostaatweefsel. ROC-analyse geeft een ‘area under the curve’ van 0,977. De gevoeligheid van de RT-PCR is goed omdat aanwezigheid van slechts 5-10 prostaatkankercellen tegen een achtergrond van niet-maligne cellen aantoonbaar is. Vervolgens zijn 84 urinemonsters van patiënten bij wie prostaatkanker vermoed werd, getest. Als interne controle is PSA-mRNA gebruikt omdat zowel in benigne en maligne prostaatweefsel de PSA-mRNA-expressie constant is, zodat het aantal prostaatcellen in het urinesediment bepaald kon worden. De DD3PCA3/PSA-ratio is daarna gebruikt voor de identificatie van prostaatkankercellen in het urinesediment. Bij een afkapwaarde van 0,2 was de specificiteit 84. De specificiteit van serum-PSA was daarentegen 20.

Conclusies

De kwantitatieve RT-PCR-analyse voor DD3PCA3 heeft een toekomst als test in moleculaire urineanalyse voor de detectie van prostaatcarcinoom. Het heeft een groot potentieel het aantal benodigde prostaatbiopsieën te verminderen. Door gebruik van gevalideerde DD3PCA3-analyse kunnen multicenterstudies een eerste basis verschaffen voor het gebruik van moleculaire diagnostiek in de klinische urologische praktijk.

R.Raaijmakers, M.F.Wildhagen, M.J.Roobol, S.H.de Vries en F.H.Schröder (Rotterdam), Verandering van concentratie prostaatspecifiek antigeen in een screeningspopulatie

De prostaatspecifiekantigeen(PSA)-waarde was in de eerste screeningsronde een goede voorspeller voor prostaatkanker. In de tweede ronde, 4 jaar later, bleek dat de waarde van PSA als voorspeller afnam. Andere screeningsstrategieën dienen geëvalueerd te worden teneinde de effectiefste methode van screenen te ontwikkelen. Wij evalueerden daarom de waarde van PSA-gerelateerde parameters zoals PSA-‘velocity’ (PSA-V) en PSA-‘slope’.

Methoden

Vanuit een screeningspopulatie van 19.969 mannen bij wie tijdens de initiële screeningsronde een PSA-waarde was bepaald, werden deelnemers geselecteerd bij wie meerdere PSA-bepalingen 4-8 jaar later verricht waren. Verschillende methoden van berekening van PSA-verandering werden getest op hun waarde wat betreft tumordetectie.

Resultaten

Tot februari 2003 werd bij 337 mannen in de tweede ronde, met een PSA > 3,0 ng/ml, prostaatkanker gediagnosticeerd (groep 1). 1354 mannen met een PSA > 3,0 ng/ml hadden een tumornegatieve biopsie (groep 2). De gemiddelde PSA-V voor groep 1 en 2 was respectievelijk 0,62 en 0,46 ng/ml/jaar. De gemiddelde slope voor deze groepen was respectievelijk 0,20 en 0,16 ng/ml/jaar. De gemiddelden van beide PSA-gerelateerde parameters waren significant verschillend tussen de groep met prostaatkanker en de groep met een negatieve biopsie. Echter bij ROC-grafieken is de ‘area under the curve’ voor PSA-V 0,548, en voor de slope 0,573. Deze zijn beide meer voorspellend dan de PSA-waarde in ronde 2 maar de sensitiviteit en specificiteit voor deze testen blijven laag. De gemiddelde PSA-V en -slope voor een screeningspopulatie zonder prostaatkanker ongeacht of er een biopsie werd verricht, is respectievelijk 0,08 en 0,05 ng/ml/jaar (n = 8639).

Conclusies

Ondanks significant verschillende gemiddelden van PSA-V en -slope tussen mannen met een positieve en negatieve biopsie, zijn deze parameters maar matig voorspellend wat betreft tumordetectie in een screeningspopulatie. Wellicht zijn deze parameters van meerwaarde in een klinische populatie. Gemiddelde PSA-V en -slope van mannen zonder prostaatkanker ongeacht of er een biopsie werd verricht, is respectievelijk 0,08 en 0,05 ng/ml/jaar.

M.J.Roobol, R.Raaijmakers en F.H.Schröder (Rotterdam), Prostaatkankerscreening: hetzelfde protocol in eerste en volgende screeningsronde?

Bij de start van de prostaatkankerscreeningstudie (november 1993) werden het rectaal onderzoek (DRE), het transrectale echografieonderzoek (TRUS) en de serumwaarde prostaatspecifiek antigeen (PSA) gebruikt als screeningstest. De hoogte van het serum-PSA bleek in de eerste screeningsronde (R1) sterk gecorreleerd te zijn met de aanwezigheid van kanker in een prostaatbiopsie, DRE en TRUS waren dit in mindere mate. Sinds mei 1997 wordt er dan ook gescreend op prostaatkanker volgens een screeningsprotocol waarbij een biopsie-indicatie alleen gebaseerd is op een PSA-waarde van 3,0 ng/ml of hoger. Sinds november 1997 worden mannen gescreend voor de tweede maal (screeningsinterval 4 jaar, R2) volgens het laatstgenoemde protocol. In deze studie kijken wij of de correlatie tussen de PSA-waarde en de aanwezigheid van prostaatkanker nog steeds bestaat in R2.

Methoden

In de periode mei 1997 en november 1998 werden 6474 mannen gescreend. Van hen werden 1168 mannen gebiopteerd (PSA ? 3,0 ng/ml, 18,0) en werden er 330 kankers gevonden. Van de 6474 – 330 = 6144 mannen, die werden verwacht voor R2, werden er 4053 daadwerkelijk gescreend (66), en 677 gebiopteerd (16,7). Van de 1168 gebiopteerde mannen in R1 en de 677 gebiopteerde mannen in R2 is de positief voorspellende waarde (PPV) van de prostaatbiopsie bepaald per PSA-range. Tevens werd gekeken naar het percentage mannen in R2 die al gebiopteerd waren in R1.

Resultaten

Zie tabel 2. In R1 was de PPV van de prostaatbiopsie inderdaad sterk gecorreleerd met de PSA-waarde: hoe hoger de PSA-waarde, hoe groter de kans om prostaatkanker te vinden met de prostaatbiopsie. In R2 was dit echter precies andersom en daalde de PPV met een stijgend PSA en een hoger percentage eerder gebiopteerde mannen.

Conclusie

Een acceptabel screeningsprotocol in R1 is niet automatisch ook geschikt voor vervolgscreeningen. Misschien is een uitbreiding van de biopsie-indicatie in R2 met bijvoorbeeld een eerder negatief biopt aan te bevelen. Verder onderzoek, met behulp van logistische regressie, waarbij meerdere voorspellers voor biopsie-uitkomst worden betrokken, vindt momenteel plaats.

J.R.Oddens en H.P.Beerlage ('s-Hertogenbosch), Laparoscopische radicale prostatectomie; eerste ervaringen in het Jeroen Bosch Ziekenhuis

De laparoscopische radicale prostatectomie heeft zich ontwikkeld tot een reproduceerbare techniek. Voordelen van deze benadering ten opzichte van de open procedure zijn: beter zicht op het operatiegebied, minder bloedverlies en sneller postoperatief herstel. In onze praktijk wordt de techniek sinds 2001 aangeboden aan patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom. Wij beschrijven hier de resultaten van de eerste 40 ingrepen.

Methoden

Vanaf 22 juni 2001 tot 20 december 2002 ondergingen 40 patiënten een in opzet laparoscopische radicale prostatectomie. De gemiddelde leeftijd bedroeg 60 jaar (45-71). De concentratie prostaatspecifiek antigeen (PSA) was gemiddeld 9 (2,4-22) ng/ml. Het betrof 6 maal T1c, 18 maal T2a en 16 maal T2b. De gemiddelde Gleason-score in de biopten was 5,2 (2-8). De patiënten werden geopereerd met de transperitoneale benadering met 5 trocards. Vier patiënten werden door gastoperateurs geopereerd.

Resultaten

Van de 40 ingrepen werden er 31 geheel laparoscopisch uitgevoerd. Hierbij was het bloedverlies 660 (250-1500) ml. Bij de 9 geconverteerde operaties was dit gemiddeld 1360 (900-1500) ml. Reden voor conversie was 2 maal een rectumlaesie en 7 maal onvoldoende vordering. De operatietijd bedroeg gemiddeld 397 (145-569) min. De opnameduur bedroeg gemiddeld 9 (4-22) dagen, de catheter bleef gemiddeld 12 (6-113) dagen in situ. Postoperatieve complicaties deden zich bij 9 patiënten voor (23). Histologisch onderzoek toonde pT2-tumoren bij 35 patiënten en pT3 bij 5 patiënten. Het percentage positieve resectievlakken betrof respectievelijk 25 en 40. Drie maanden na de operatie hadden 19 patiënten geen mictieklachten. Incontinentie kwam voor bij 17 patiënten en klachten van een strictuur bij 4 patiënten. Bij 5 patiënten was de PSA-concentratie na 3 maanden niet tot < 0,1 g/l gedaald.

Conclusie

Het laparoscopisch uitvoeren van een radicale prostatectomie in een perifeer opleidingsziekenhuis is uitvoerbaar. Het aantal complicaties is vergelijkbaar met dat in eerder beschreven studies. De initieel lange operatietijd vergt goede afstemming met de anesthesist en recovery-afdeling. Beoordeling op oncologische aspecten behoeft een langere follow-up.

Literatuur
  1. Kok JB de, Verhaegh GW, Roelofs RW, Hessels D, KiemeneyLA, Aalders TW, et al. DD3(PCA3), a very sensitive and specific marker todetect prostate tumors. Cancer Res 2002;62:2695-8.

Auteursinformatie

Nederlandse Vereniging voor Urologie, Postbus 20.061, 3502 LB Utrecht.

Hr.dr.G.van Andel, lid wetenschappelijke commissie.

Ook interessant

Reacties