Progressieve supranucleaire verlamming; een bijzondere vorm van parkinsonisme

Klinische praktijk
L. Donker Kaat
A.J.W. Boon
P. Heutink
J.C. van Swieten
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:519-23
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Progressieve supranucleaire verlamming (PSP) is een neurodegeneratieve aandoening met parkinsonisme, oogbewegingsstoornissen en pseudo-bulbaire verlamming en vaak ook cognitieve achteruitgang.

- De ziekte begint meestal tussen het 50e en 70e levensjaar en leidt in gemiddeld 5-8 jaar tot de dood.

- De prevalentie van PSP wordt geschat rond 5 per 100.000, ofschoon exacte cijfers voor Nederland nog ontbreken.

- Aan de hand van internationale consensuscriteria wordt een onderscheid gemaakt in mogelijke, waarschijnlijke en zekere PSP, waarbij de laatste neuropathologisch bewijs vereist.

- In de beginfase van de ziekte is er vaak een uitgebreide differentiaaldiagnose mogelijk, terwijl de aanwezigheid van de kenmerkende symptomen later in het ziektebeloop het stellen van de diagnose vergemakkelijkt.

- Beeldvormend onderzoek kan de diagnose enigszins ondersteunen, maar is niet specifiek genoeg.

- PSP behoort tot de zogenaamde ‘tauopathieën’ en wordt gekenmerkt door de neerslag van abnormaal tau-eiwit in de basale kernen en de hersenstam.

- Hoewel enkele mutaties in het tau-gen klinische en pathologische gelijkenis met PSP geven, wordt bij het merendeel van de patiënten met familiaire en sporadische PSP geen mutatie in het tau-gen gevonden.

- In diverse studies is een sterke samenhang van PSP met een specifiek tau-haplotype (H1-haplotype) aangetoond, maar de rol in het pathofysiologisch proces bij PSP moet door verder onderzoek nog worden opgehelderd.

Progressieve supranucleaire verlamming (PSP) is een progressieve extrapiramidale stoornis met kenmerkende oogbewegingstoornissen, frequent vallen en vaak ook een cognitieve achteruitgang. De ziekte wordt in de literatuur ook wel aangeduid met het syndroom van Steele-Richardson-Olszewski, genoemd naar de 3 artsen die het ziektebeeld voor het eerst in 1964 als zodanig beschreven.1 Klinische criteria voor de diagnose zijn voorhanden,2 maar steeds meer blijkt de grote verscheidenheid in klinische symptomen. PSP wordt beschouwd als een niet-familiaire aandoening, maar uit recente studies komt naar voren dat een genetische factor een rol in de pathogenese van de ziekte kan spelen.

epidemiologie

PSP komt veel minder voor dan de ziekte van Parkinson. De prevalentie van PSP is in Groot-Brittannië geschat op 5 per 100.000,3 terwijl dit 168 per 100.000 is bij de idiopathische ziekte van Parkinson.4 De ziekte lijkt vaker voor te komen bij mannen dan bij vrouwen.5 Onderzoek naar risicofactoren, waaronder omgevingsfactoren en andere aandoeningen, hebben tot op heden geen overtuigende samenhangen opgeleverd.6 Een cluster van atypisch parkinsonisme, sterk gelijkend op PSP is recent beschreven op de Franse Antillen, en is in verband gebracht met de consumptie van alkaloïdenbevattende kruidenthee en tropische vruchten.7

de kliniek

De ziekte presenteert zich meestal tussen het 50e en het 70e levensjaar als een symmetrisch hypokinetisch rigide syndroom met houdingsinstabiliteit en frequente valpartijen, waarbij de rigiditeit voornamelijk in de rompspieren aanwezig is.5 8 Bij onderzoek van de oogmotoriek is in de beginfase van de ziekte een vertraging van de snelle sprongbewegingen (zogenaamde ‘saccades’) waarneembaar, waarbij de vertraging in de verticale richting uitgesprokener is dan in de horizontale.2 Pas later in het ziekteproces (gemiddeld na 3 jaar) wordt een verticale blikparese gezien. Aspecifieke visuele klachten zijn regelmatig aanwezig en bestaan uit wazig zien, dubbelzien, brandende ogen en het slecht verdragen van fel licht.9 De gezichtsuitdrukking van PSP-patiënten wordt over het algemeen als verbaasd of bezorgd omschreven (figuur 1). Dit is waarschijnlijk het gevolg van een combinatie van een sterk verminderde ooglidslag, ooglidretractie, blikverlamming en focale dystonie van een gelaatsspier.10 Sommige patiënten presenteren zich met cognitieve stoornissen en gedragsveranderingen, met name apathie en in mindere mate ontremming.11 Subcorticale dementie met vertraagde informatieverwerking, en stoornissen in uitvoerende functies (planning en organisatie) zijn kenmerkende cognitieve veranderingen bij PSP.12 De ‘Mini mental state examination’ (MMSE, maximale score 30) als globale maat voor het cognitief functioneren is bij patiënten met PSP vaak verlaagd tot 25-26,11 terwijl een score onder de 24 duidt op een dementiesyndroom. De dysartrie bij PSP onderscheidt zich van die bij de ziekte van Parkinson doordat deze aanzienlijk eerder in het ziektebeeld optreedt en een pseudobulbair (‘spastisch’) karakter heeft.13 Er treden veelvuldig slikstoornissen op die het gevolg zijn van een gestoorde tongmotiliteit en een vertraagde slikreflex. Dysfagie heeft een slechte prognostische betekenis wat betreft overleving, met het overlijden van de patiënt binnen 1-2 jaar. Het totale ziektebeloop is progressief en leidt in 5-8 jaar tot de dood, meestal als gevolg van een aspiratiepneumonie.9

differentiële diagnose

Internationale consensuscriteria voor PSP zijn in 1996 opgesteld welke onderscheid maken tussen ‘mogelijke’, ‘waarschijnlijke’ en ‘zekere’ PSP (tabel 1).2 Door een atypische presentatie van de ziekte komt het soms voor dat de diagnose pas na geruime tijd wordt gesteld; gestoorde oogbewegingen kunnen in de beginfase van de ziekte afwezig zijn, of worden gemist ingeval de patiënt niet gericht op vertraagde saccades wordt onderzocht. Tabel 2 geeft een overzicht van de differentiaaldiagnose van PSP, waarbij de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer bovenaan staan.5 De afwezigheid van een rusttremor en een geringe of geen reactie op levodopa pleiten tegen de ziekte van Parkinson.14 Echter, een fijne houdingstremor is bij circa 20 van de patiënten met PSP voorbijgaand aanwezig.8 Corticobasale degeneratie (CBD) onderscheidt zich van PSP door een asymmetrisch parkinsonisme met daarnaast het ‘alien hand’-fenomeen, waarbij de controle over de handbewegingen aan de aangedane zijde verdwenen is. Het optreden van cardiovasculaire autonome disfunctie is een exclusiecriterium voor de diagnose ‘PSP’, waarbij differentiaaldiagnostisch eerder aan multisysteematrofie (MSA) moet worden gedacht.15 Desondanks kan het soms lastig zijn om PSP te onderscheiden van MSA, een aandoening met parkinsonisme en cerebellaire verschijnselen, al dan niet in combinatie met autonome disfunctie. Patiënten met frontotemporale dementie of de ziekte van Pick hebben vaak uitgesprokener gedragsveranderingen of taalstoornissen, terwijl patiënten met ‘Lewy body’-dementie typische visuele hallucinaties vertonen. Piramidale en/of extrapiramidale verschijnselen aan één lichaamshelft, het optreden van valpartijen pas laat in het ziekteproces en lacunaire infarcten zichtbaar op een CT- of MRI-scan van de hersenen wijzen op een vasculaire oorzaak van het ziektebeeld.16

aanvullend onderzoek

Routine-MRI-onderzoek bij PSP-patiënten toont geen afwijkingen, behoudens mogelijk atrofie van het mesencefalon. Hoewel de midsagittale diameter als maat van mesencefalonatrofie bij PSP statistisch significant kleiner is dan bij de ziekte van Parkinson, bestaat er overlap met multisysteematrofie en CBD. Ook een verhoogde signaalintensiteit van het mesencefalon en atrofie van de frontale en temporale schors worden vaker bij PSP gezien, maar deze kenmerken hebben vooralsnog geen praktische klinische betekenis.17

Functionele studies met radioactief gelabeld dopamine tonen afwijkende opname in de basale kernen en in de substantia nigra bij diverse vormen van parkinsonisme. Het presynaptisch dopaminetransport in het striatum, gemeten met 123I-?-carbomethoxy-3?-(4-iodofenyl)tropaan(CIT)-SPECT, is verminderd bij PSP, maar ook bij andere vormen van parkinsonisme, zoals de ziekte van Parkinson, MSA en CBD. 123I-iodobenzofuraan(IBF)-SPECT laat in het striatum een verlaging van de postsynaptisch dopamine D2-receptordensiteit zien, maar normale waarden sluiten PSP niet uit.18

PSP-patiënten hebben geen verhoogde concentratie van het afwijkende tau-eiwit in de liquor, zoals wel bij patiënten met de ziekte van Alzheimer wordt aangetroffen. Ofschoon bij CBD wel verhoogde concentraties worden gevonden, is de overlap in waarden tussen CBD en PSP te groot om het klinische onderscheid tussen beide aandoeningen te ondersteunen.19

Het bovenstaande maakt duidelijk dat aanvullend onderzoek op dit moment weinig bijdraagt aan de diagnose die reeds op klinische gronden is gesteld.

tau-pathologie

Neuronenverlies en een sterke gliale reactie in de basale kernen en hersenstam worden bij neuropathologisch onderzoek gevonden, terwijl de cerebrale cortex slechts licht is aangedaan.20 De ziekte kenmerkt zich door neerslagen van het afwijkende tau-eiwit in vlamvormige neuronen (figuur 2) en in sliertvormige astrocyten. Het normale tau-eiwit is via binding aan microtubuli belangrijk voor de stabiliteit van het neuronale cytoskelet.21

De betrokkenheid van tau-eiwit in de pathogenese van PSP wordt tevens ondersteund door resultaten uit recente genetische studies. PSP blijkt samen te hangen met een bepaald tau-haplotype, dat wil zeggen een specifieke reeks van polymorfismen binnen en rond het tau-gen.22 23 Van dit haplotype zijn twee varianten in de bevolking aanwezig, resulterend in drie mogelijke genotypen. Patiënten met PSP en ook die met het verwante CBD bezitten statistisch significant vaker het H1-haplotype en het H1-H1-genotype dan controlepersonen,24 terwijl dit verband minder sterk is voor patiënten met een atypische presentatie van PSP.25 Het is nog onduidelijk wat de betekenis is van dit verband en toekomstig onderzoek moet de rol van een genetische factor binnen het tau-gen of in een naburig gelegen gen verder verhelderen. De identificatie van verscheidene tau-mutaties bij sommige patiënten met een familiaire of sporadische vorm van PSP onderstreept de rol van het tau-eiwit in de pathofysiologie, en wijst mogelijk de weg naar de genetische ontrafeling van de aandoening.26 Het ontbreken van tau-mutaties bij het merendeel van de PSP-patiënten maakt duidelijk dat andere factoren in het ontstaan van de ziekte tevens van belang zijn.

begeleiding en behandeling

Een redelijke tot goede, voorbijgaande respons op levodopabehandeling wordt bij minder dan 20 van de patiënten gezien.8 Naast het dopaminerge systeem is het cholinerge systeem als gevolg van degeneratie van striatale neuronen in het ziekteproces betrokken. Echter, van acetylcholinesteraseremmers zoals donepezil en fysostigmine kon geen gunstig effect op de motorische verschijnselen worden aangetoond.27 28 Amitriptyline remt de heropname van serotonine en adrenaline in de hersenen en laat bij sommige patiënten een verlichting van de bradykinesie, de rigiditeit, alsmede van de slikklachten zien.29 30 Het is van belang dit middel voorzichtig in de optimale dosering te titreren om hinderlijke bijwerkingen als verwardheid te voorkómen. Dystonie in de vorm van blefarospasme en retrocollis kan vaak goed behandeld worden met botuline A toxine;31 fysiotherapie lijkt de invaliditeit als gevolg van de ziekte gunstig te beïnvloeden.32 Het snelle beloop van de ziekte, de ernstige invaliditeit en het meestal ontbreken van effectieve medicamenteuze behandeling betekenen een aanzienlijke zorgbelasting voor partners van patiënten met PSP.33 Deze zorgbelasting is gerelateerd aan de ernst van de aandoening en neemt toe in het eerste jaar na het stellen van de diagnose, om daarna nagenoeg gelijk te blijven in de erop volgende jaren. Adequate begeleiding van patiënt en zorgdrager, reeds in de eerste fase, is daarom van belang om de consequenties van deze ernstig invaliderende aandoening voor patiënt en directe leefomgeving zoveel mogelijk te verlichten.

landelijk onderzoek naar psp

Een door het Prinses Beatrix Fonds gesubsidieerd onderzoek naar PSP is in 2002 vanuit Rotterdam gestart. In dit onderzoek wordt een mogelijke familiaire component bij deze aandoening bestudeerd door het vóórkomen van parkinsonisme en andere verwante neurodegeneratieve aandoeningen bij eerste- en tweedegraadsfamilieleden na te gaan. Het mogelijk gunstige effect van amitriptyline rechtvaardigt onzes inziens een gerandomiseerd onderzoek naar de werkzaamheid van deze medicatie voor zowel slikstoornissen als motorische verschijnselen. Bovendien zal in moleculair-genetisch onderzoek getracht worden de betekenis van de genoemde tau-haplotypen en mogelijke andere genetische factoren verder te ontrafelen. Wij hopen op deze wijze meer inzicht in het pathofysiologische proces te verkrijgen, wat zou kunnen leiden tot betere therapeutische interventies.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: het wetenschappelijk onderzoek naar PSP is mogelijk gemaakt dankzij subsidie van het Prinses Beatrix Fonds (projectnummer: 0128).

Literatuur
  1. Steele JC, Richardson JC, Olszewski J. Progressivesupranuclear palsy. A heterogeneous degeneration involving the brain stem,basal ganglia and cerebellum with vertical gaze and pseudobulbar palsy,nuchal dystonia and dementia. Arch Neurol (Chicago) 1964;10:333-59.

  2. Litvan I, Agid Y, Calne D, Campbell G, Dubois B, DuvoisinRC, et al. Clinical research criteria for the diagnosis of progressivesupranuclear palsy (Steele-Richardson-Olszewski syndrome): report of theNINDS-SPSP international workshop. Neurology 1996; 47:1-9.

  3. Nath U, Ben-Shlomo Y, Thomson RG, Morris HR, Wood NW, LeesAJ, et al. The prevalence of progressive supranuclear palsy(Steele-Richardson-Olszewski syndrome) in the UK. Brain 2001;124 (Pt7):1438-49.

  4. Schrag A, Ben-Shlomo Y, Quinn NP. Cross sectionalprevalence survey of idiopathic Parkinson's disease and Parkinsonism inLondon. BMJ 2000;321:21-2.

  5. Santacruz P, Uttl B, Litvan I, Grafman J. Progressivesupranuclear palsy: a survey of the disease course. Neurology1998;50:1637-47.

  6. Golbe LI, Rubin RS, Cody RP, Belsh JM, Duvoisin RC,Grosmann C, et al. Follow-up study of risk factors in progressivesupranuclear palsy. Neurology 1996;47:148-54.

  7. Caparros-Lefebvre D, Elbaz A. Possible relation ofatypical parkinsonism in the French West Indies with consumption of tropicalplants: a case-control study. Caribbean Parkinsonism Study Group. Lancet1999;354:281-6.

  8. Nath U, Ben-Shlomo Y, Thomson RG, Lees AJ, Burn DJ.Clinical features and natural history of progressive supranuclear palsy: aclinical cohort study. Neurology 2003;60:910-6.

  9. Litvan I, Mangone CA, McKee A, Verny M, Parsa A, JellingerK, et al. Natural history of progressive supranuclear palsy(Steele-Richardson-Olszewski syndrome) and clinical predictors of survival: aclinicopathological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry1996;60:615-20.

  10. Romano S, Colosimo C. Procerus sign in progressivesupranuclear palsy. Neurology 2001;57:1928.

  11. Litvan I, Mega MS, Cummings JL, Fairbanks L.Neuropsychiatric aspects of progressive supranuclear palsy. Neurology1996;47:1184-9.

  12. Litvan I. Cognitive disturbances in progressivesupranuclear palsy. J Neural Transm 1994;42 Suppl:69-78.

  13. Muller J, Wenning GK, Verny M, McKee A, Chaudhuri KR,Jellinger K, et al. Progression of dysarthria and dysphagia inpostmortem-confirmed parkinsonian disorders. Arch Neurol2001;58:259-64.

  14. Litvan I, Campbell G, Mangone CA, Verny M, McKee A,Chaudhuri KR, et al. Which clinical features differentiate progressivesupranuclear palsy (Steele-Richardson-Olszewski syndrome) from relateddisorders? A clinicopathological study. Brain 1997; 120(Pt1):65-74.

  15. Kimber J, Mathias CJ, Lees AJ, Bleasdale-Barr K, ChangHS, Churchyard A, et al. Physiological, pharmacological and neurohormonalassessment of autonomic function in progressive supranuclear palsy. Brain2000;123(Pt 7):1422-30.

  16. Josephs KA, Ishizawa T, Tsuboi Y, Cookson N, Dickson DW.A clinicopathological study of vascular progressive supranuclear palsy: amulti-infarct disorder presenting as progressive supranuclear palsy. ArchNeurol 2002;59:1597-601.

  17. Schrag A, Good CD, Miszkiel K, Morris HR, Mathias CJ,Lees AJ, et al. Differentiation of atypical parkinsonian syndromes withroutine MRI. Neurology 2000;54:697-702.

  18. Kim YJ, Ichise M, Ballinger JR, Vines D, Erami SS,Tatschida T, et al. Combination of dopamine transporter and D2 receptor SPECTin the diagnostic evaluation of PD, MSA, and PSP. Mov Disord2002;17:303-12.

  19. Urakami K, Wada K, Arai H, Sasaki H, Kanai M, Shoji M, etal. Diagnostic significance of tau protein in cerebrospinal fluid frompatients with corticobasal degeneration or progressive supranuclear palsy. JNeurol Sci 2001;183:95-8.

  20. Hauw JJ, Daniel SE, Dickson D, Horoupian DS, Jellinger K,Lantos PL, et al. Preliminary NINDS neuropathologic criteria forSteele-Richardson-Olszewski syndrome (progressive supranuclear palsy).Neurology 1994;44:2015-9.

  21. Arai T, Ikeda K, Akiyama H, Shikamoto Y, Tsuchiya K,Yagishita S, et al. Distinct isoforms of tau aggregated in neurons and glialcells in brains of patients with Pick's disease, corticobasaldegeneration and progressive supranuclear palsy. Acta Neuropathol (Berl)2001;101:167-73.

  22. Baker M, Litvan I, Houlden H, Adamson J, Dickson D,Perez-Tur J, et al. Association of an extended haplotype in the tau gene withprogressive supranuclear palsy. Hum Mol Genet 1999;8:711-5.

  23. Pastor P, Ezquerra M, Tolosa E, Munoz E, Marti MJ,Valldeoriola F, et al. Further extension of the H1 haplotype associated withprogressive supranuclear palsy. Mov Disord 2002;17:550-6.

  24. Houlden H, Baker M, Morris HR, MacDonald N,Pickering-Brown S, Adamson J, et al. Corticobasal degeneration andprogressive supranuclear palsy share a common tau haplotype. Neurology 2001;56:1702-6.

  25. Morris HR, Gibb G, Katzenschlager R, Wood NW, Hanger DP,Strand C, et al. Pathological, clinical and genetic heterogeneity inprogressive supranuclear palsy. Brain 2002;125(Pt 5):969-75.

  26. Pastor P, Tolosa E. Progressive supranuclear palsy:clinical and genetic aspects. Curr Opin Neurol 2002;15:429-37.

  27. Litvan I, Phipps M, Pharr VL, Hallett M, Grafman J,Salazar A. Randomized placebo-controlled trial of donepezil in patients withprogressive supranuclear palsy. Neurology 2001;57:467-73.

  28. Frattali CM, Sonies BC, Chi-Fishman G, Litvan I. Effectsof physostigmine on swallowing and oral motor functions in patients withprogressive supranuclear palsy. Dysphagia 1999;14:165-8.

  29. Nieforth KA, Golbe LI. Retrospective study of drugresponse in 87 patients with progressive supranuclear palsy. ClinNeuropharmacol 1993;16:338-46.

  30. Newman GC. Treatment of progressive supranuclear palsywith tricyclic antidepressants. Neurology 1985;35:1189-93.

  31. Muller J, Wenning GK, Wissel J, Seppi K, Poewe W.Botulinum toxin treatment in atypical parkinsonian disorders associated withdisabling focal dystonia. J Neurol 2002;249:300-4.

  32. Sosner J, Wall GC, Sznajder J. Progressive supranuclearpalsy: clinical presentation and rehabilitation of two patients. Arch PhysMed Rehabil 1993;74:537-9.

  33. Uttl B, Santacruz P, Litvan I, Grafman J. Caregiving inprogressive supranuclear palsy. Neurology1998;51:1303-9.

Auteursinformatie

Erasmus Medisch Centrum, afd. Neurologie, Dr.Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam.

Mw.drs.L.Donker Kaat, assistent-geneeskundige; mw.dr.A.J.W.Boon en hr.dr.J.C.van Swieten, neurologen.

VU Medisch Centrum, afd. Klinische Genetica en Antropogenetica, sectie Medische Genoomanalyse, Amsterdam.

Hr.prof.dr.P.Heutink, moleculair geneticus.

Contact mw.dr.A.J.W.Boon (a.j.w.boon@erasmusmc.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties