Progressieve multifocale leuko-encefalopathie

Inleiding

Ziektegeschiedenis

Patiënt, een 79-jarige man, kwam naar ons ziekenhuis vanwege verminderde kracht en coördinatie van zijn linker arm en been. Deze klachten waren in 1 week geleidelijk ontstaan. Patiënt had sinds 8 jaar een chronische lymfatische B-celleukemie (CLL), waarvoor hij reeds behandeld was met chloorambucil, rituximab, cyclofosfamide, vincristine en prednison. Een CT-scan van de hersenen liet hypodense afwijkingen zien in de rechter hemisfeer. Daarop stelden wij de diagnose ‘herseninfarct’ (figuur 1).

Figuur 1

 

2 maanden later namen wij patiënt op vanwege toenemend krachtverlies in de linker lichaamshelft. Een CT-scan van de hersenen toonde een toename van het hypodense gebied rechts frontopariëtaal, zonder betrokkenheid van de cortex. Een aanvullende MRI-scan van de hersenen liet geen diffusierestrictie zien (figuur 2). Het laboratoriumonderzoek toonde geen aanwijzingen voor progressie van de CLL. Differentiaaldiagnostisch dachten wij aan PML of een glioom.

Figuur 2

 

Wij toonden het JC-virus aan in het bloed, maar de PCR van de liquor was negatief. Vanwege het sterke vermoeden van PML verrichtten wij een hersenbiopsie. Histopathologisch onderzoek van het biopt bevestigde uiteindelijk de diagnose ‘PML’.

7 maanden na de eerste beoordeling namen wij patiënt opnieuw op, dit keer vanwege pneumosepsis. Gezien de slechte conditie van patiënt stelden wij een palliatief beleid in, waarna hij enkele dagen later overleed.

Beschouwing

PML is een zeldzame infectieziekte die wordt veroorzaakt door reactivatie van het JC-virus, waardoor multifocale afwijkingen in de witte stof ontstaan. Een primaire infectie met het JC-virus verloopt meestal asymptomatisch en minimaal de helft van alle volwassenen heeft antilichamen tegen het virus in het bloed.1 Na een primaire infectie blijft het virus latent aanwezig en kan het reactiveren bij een verminderde afweer. De exacte pathofysiologie van PML is niet bekend, maar een gestoorde cellulaire afweer lijkt een voorwaarde te zijn. Naar schatting krijgt 0,07% van de patiënten met een hematologische maligniteit PML.2

Lang stond PML bekend als een zeldzame complicatie van lymfo- en myeloproliferatieve ziekten. In de jaren vóór de introductie van hiv-combinatietherapie was PML een belangrijke oorzaak van neurologische complicaties bij hiv-patiënten. Sinds de introductie van afweeronderdrukkende therapie treedt PML ook op als complicatie van deze therapie. In de literatuur wordt beschreven dat PML vooral voorkomt bij patiënten die natalizumab gebruiken, maar ook bij gebruik van glucocorticoïden, cyclofosfamide, fludarabine, rituximab, alemtuzumab en ibrutinib.3 Deze laatste middelen worden frequent gebruikt bij de behandeling van CLL. PML kan kort na de behandeling ontstaan, maar ook jaren later en zonder dat er aanwijzingen zijn voor progressie van de ziekte. PML kan ook ontstaan bij CLL-patiënten die niet behandeld zijn.4

Diagnostiek

De neurologische uitvalsverschijnselen bij patiënten met PML zijn afhankelijk van de locatie van de wittestofafwijkingen. Vaak hebben patiënten met PML neurologische uitval van een arm, been of een deel van het gezichtsveld, waarbij niet precies duidelijk is wanneer de klachten zijn ontstaan. De differentiaaldiagnose van subacute neurologische uitvalsverschijnselen met meerdere wittestofafwijkingen op de CT-scan is breed. Als de patiënt ook een afweerstoornis heeft, dan wordt PML waarschijnlijker.

Bij patiënten met neurologische uitvalsverschijnselen zal meestal in eerste instantie een CT-scan van de hersenen verricht worden. Bij patiënten met PML kunnen op de scan een of meerdere hypodensiteiten in de witte stof zichtbaar zijn, waarbij de cortex vrijwel gespaard blijft. In retrospect waren zulke hypodensiteiten ook zichtbaar op de eerste CT-scan van onze patiënt (zie figuur 1a). Er waren echter ook afwijkingen te zien die goed bij ischemische schade kunnen passen (zie figuur 1b). Op een MRI-scan zijn de wittestofafwijkingen bij PML te zien als een hyperintens signaal op de T2-gewogen opname en de FLAIR-opname en als een hypo-intens signaal op de T1-gewogen opname. Deze afwijkingen hebben geen massawerking en kleuren normaliter niet aan na toediening van gadolinium (zie figuur 2). Geïsoleerde wittestofafwijkingen op een CT- of MRI-scan maken cerebrale ischemie onwaarschijnlijker. Omdat de afwijkingen niet aankleuren na toediening van contrast, is een maligniteit eveneens onwaarschijnlijk.

Het JC-virus kan met PCR worden aangetoond in de liquor van de patiënt. Aangezien het JC-virus bij veel mensen latent aanwezig is, kan bijmenging van bloed tijdens de lumbaalpunctie een fout-positieve uitslag van de PCR geven. PCR op het JC-virus heeft een hoge sensitiviteit (75-95%) en specificiteit (96%). Desondanks komt een negatieve PCR-uitslag in een vroeg stadium van PML regelmatig voor.5-7

Histopathologisch onderzoek van een hersenbiopt is de gouden standaard om de diagnose ‘PML’ te stellen. Daarbij is de trias van demyelinisatie, bizarre astrocyten en afwijkende celkernen bewijzend voor PML. Met immuunhistochemische kleuring en PCR kan het JC-virus ook aangetoond worden in het hersenbiopt (figuur 3).3 Een hersenbiopsie is niet zonder risico’s. Bij voorkeur wordt de diagnose daarom gesteld op basis van de anamnese, het lichamelijk onderzoek, een MRI-scan van de hersenen en een PCR van de liquor. Hersenbiopsie is noodzakelijk wanneer het klinisch beeld of de afwijkingen op de MRI-scan niet goed bij PML passen, of wanneer de PCR van de liquor negatief is.6

Figuur 3

 

Behandeling en prognose

Er is geen bewezen effectieve behandeling voor PML bij patiënten met CLL, maar er zijn wel veel middelen in kleine groepen patiënten onderzocht.8 In de praktijk is het belangrijk om de behandeling met afweeronderdrukkende medicatie te stoppen, zodat de afweer van de patiënt kan herstellen. Recentelijk lieten kleine patiëntseries zien dat behandeling met nivolumab of pembrolizumab – monoklonale antilichamen tegen ‘programmed cell-death-1’ (PD-1) – een gunstig effect kan hebben.9,10 Verder onderzoek wordt bemoeilijkt door de lage incidentie van PML en de doorgaans slechte conditie van de patiënten. Bij patiënten met een goede conditie kan een experimentele behandeling met monoklonale antilichamen tegen PD-1 overwogen worden. Wij zagen hier bij onze patiënt van af. PML heeft bij patiënten zonder hiv en bij patiënten die nataluzimab gebruiken een snel progressief beloop.5

Bij onze patiënt had de diagnose ‘PML’ al eerder overwogen kunnen worden. Bij patiënten op hoge leeftijd is een herseninfarct een veelvoorkomende oorzaak van een hemiparese. De subacute neurologische uitvalsverschijnselen, de geïsoleerde wittestofafwijkingen en de voorgeschiedenis van onze patiënt zijn redenen om aan een andere oorzaak dan ischemie te denken. Op basis van de MRI-scan hadden wij een sterk vermoeden van PML en daarom lieten wij een hersenbiopsie verrichten. Mogelijk had een tweede liquorpunctie met PCR op het JC-virus ook duidelijkheid gegeven over de diagnose.

Conclusie

PML is een zeldzame maar ernstige neurologische aandoening. Bij een patiënt met subacute neurologische uitvalsverschijnselen en een verminderde afweer moet men de diagnose ‘PML’ overwegen. Met MRI-onderzoek en een PCR van de liquor op het JC-virus kan de diagnose vaak gesteld worden. Bij onzekerheid over de diagnose kan histopathologisch onderzoek van een hersenbiopt uitsluitsel geven. Tijdige herkenning en diagnostiek van PML biedt patiënten sneller zekerheid over de diagnose en prognose. Experimentele behandeling met monoklonale antilichamen tegen PD-1 kan overwogen worden.