Primaire en secundaire erythermalgie

Klinische praktijk
J.P.H. Drenth
J.J. Michiels
Th. van Joost
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138:2231-4
Download PDF

Inleiding

In 1878 beschreef Mitchell voor het eerst een symptomencomplex waarvan zéér pijnlijke voeten de voornaamste kenmerken waren.1 Bij de beschreven patiënten ging de brandende pijn gepaard met roodheid en zwelling van de extremiteiten. De klachten konden steeds worden uitgelokt door inspanning en warmte; verlichting trad op bij rust of koude. Mitchell noemde dit beeld erytromelalgie; samengesteld uit de Griekse woorden ‘erythros’ (rood), ‘melos’ (extremiteiten) en ‘algos’ (pijn). In 1938 wilden Smith en Allen een belangrijk kenmerk van het symptomencomplex benadrukken, namelijk warmte (‘thermos’) en stelden de meer beschrijvende term ‘erythermalgie’ voor.2 Sedertdien is er in de literatuur een grote begripsverwarring ontstaan en werden de termen ‘erytromelalgie’ en ‘erythermalgie’, zowel primair als secundair, gebruikt voor een scala aandoeningen met dezelfde symptomen.34 Recentelijk hebben wij een classificatie voorgesteld waarbij patiënten met rode, pijnlijke en gezwollen gewrichten worden ingedeeld naar erytromelalgie en primaire of secundaire erythermalgie.5-7 In het bestek van dit artikel gaan wij slechts kort in op erytromelalgie, omdat hierover reeds eerder in het tijdschrift uitvoerig is geschreven, maar wij zullen langer stilstaan bij primaire en secundaire erythermalgie.89

Erytromelalgie

Erytromelalgie wordt veroorzaakt door door trombocyten gemedieerde arteriolaire ontsteking en trombose bij een trombocytemie.10 De trombocytemie is meestal een primaire proliferatie, maar kan ook voortkomen uit polycythaemia vera of een andere chronische myeloproliferatieve ziekte.1112 Erytromelalgie wordt alleen gezien op volwassen leeftijd. De klachten betreffen een brandende pijn in de acra, waarbij de voetzolen en tenen vaker zijn aangetast dan de vingertoppen. De pijn gaat altijd gepaard met ontstekingsverschijnselen, zoals zwelling, roodheid en warmte. De klachten nemen toe door inspanning en warmte en nemen af bij rust en koude.13 Het histopathologische beeld is karakteristiek: er is sprake van fibromusculaire intimaproliferatie en trombotische occlusie van de arteriolen.14 Bij het vorderen van de ziekte ontstaat acrocyanose, hetgeen zelfs gevolgd kan worden door perifeer gangreen. Erytromelalgie kan al optreden bij overschrijden van trombocytenaantallen vanaf 400 x 109l.15 De symptomen kunnen verdwijnen door verlaging van het aantal trombocyten in het perifere bloed te bewerkstelligen door behandeling met busulfan of hydroxycarbamide.10 Het blijkt dat de concentratie van prostaglandinemetabolieten in kunstmatig gemaakte blaren bij patiënten met erytromelalgie verhoogd is.16 De remming van het prostaglandinemetabolisme van de trombocyt via irreversibele remming van het enzym cyclo-oxygenase door aspirine is buitengewoon effectief. Dit wijst op een belangrijke rol van het prostaglandinemetabolisme bij erytromelalgie. Het effect van aspirine treedt snel in, houdt dagen aan en mag als zeer specifiek voor dit beeld beschouwd worden. De diagnose kan gesteld worden aan de hand van 10 criteria, die vermeld zijn in tabel 1.17

Primaire erythermalgie

Verschillende casuïstische mededelingen wezen op het bestaan van een syndroom waarbij de symptomen van rode, pijnlijke en gezwollen extremiteiten reeds op jeugdige leeftijd ontstonden.7 Bij uitgebreide klinische en laboratoriumonderzoekingen kon steeds geen verklaring voor dit beeld gevonden worden. Bij deze patiënten was bijvoorbeeld geen trombocytemie aantoonbaar en had aspirine geen effect. Dit syndroom lijkt volledig los te staan van erytromelalgie en wij hebben dit beeld geclassificeerd als primaire erythermalgie.5718

Nadere analyse leert ons dat patiënten met deze aandoening duidelijke gemeenschappelijke kenmerken hebben.45717 Het symptomencomplex bestaat uit een brandende pijn, meestal in de voeten maar soms ook in de handen. In sommige ernstige gevallen beperkt de pijn zich niet tot de voeten, maar zijn de onderbenen ook aangetast. De symptomen zijn altijd symmetrisch verdeeld. Bij het vorderen van de ziekte worden de lichaamsdelen waar de brandende pijn wordt ervaren rood tot paars en pasteus gezwollen. Deze zones zijn ook warm, hetgeen geobjectiveerd kan worden met thermografie. In het begin, en bij minder ernstige gevallen, komen de symptomen van brandende pijnlijke en rood gezwollen voeten aanvalsgewijs voor. De episodes kunnen worden uitgelokt door warmte en door inspanning (lopen of rennen). De meeste patiënten kunnen sokken noch schoenen verdragen en lopen zelfs in de winter blootsvoets. Bedekking van de voeten en de onderbenen met lakens wordt slecht verdragen en de meeste patiënten slapen dan ook met onbedekte benen. Bij het vorderen van de ziekte worden de aanvalsvrije perioden korter en kunnen de klachten constant aanwezig zijn. Vermindering van de klachten wordt meestal bereikt door rust en het hoogleggen van de aangetaste lichaamsdelen.17 Daarnaast wordt koude als verlichting ervaren. Sommige patiënten bewerkstelligen dit door het gebruik van een ventilator, maar de meeste dompelen hun voeten en (of) handen in een bak gevuld met ijskoud water. Indien dit langdurig wordt toegepast, ontstaan er fissuren en secundaire infecties. In de literatuur zijn zelfs patiënten beschreven bij wie amputatie moest verricht worden vanwege niet te bestrijden pijn en infecties die ontstonden als gevolg van langdurige koeling.19 Bij lichamelijk onderzoek worden pasteus gezwollen roodpaarse voeten en (of) handen waargenomen.

De reflexen zijn normaal, evenals de sensibiliteit en de motoriek. Ook lijkt het vermogen tot transpireren niet aangetast. Primaire erythermalgie is zeldzaam en het beloop is altijd chronisch. Tot op heden zijn de klinische gegevens van zeker 26 patiënten nader beschreven.7 Het syndroom komt meer voor bij vrouwen; van de 26 beschreven patiënten waren er 20 vrouwelijk en 6 van het mannelijk geslacht. De symptomen ontstaan vroeg, meestal vóór het 10e levensjaar, met een spreiding van 1 tot 23 jaar. De brandende pijn was in alle gevallen gelokaliseerd in de voeten en breidde zich bij de helft uit naar de enkels en de onderbenen. Bij 10 van de 26 patiënten bestonden ook symptomen aan de handen. De symptomen waren matig ernstig bij 9 en ernstig bij 17 patiënten. Primaire erythermalgie komt bij een aantal beschreven families bij meer leden voor.7 Finley et al. konden zelfs 29 patiënten uit 5 generaties in 1 familie terugvinden. Het erfelijkheidspatroon lijkt van het autosomaal dominante type te zijn.20 In enkele gevallen is histopathologisch onderzoek van de aangetaste huid verricht. Meestal worden er een perivasculair oedeem en een verdikking van de huidvaatjes gezien met een lichte zwelling van de endotheelcellen.18 Soms wordt er een licht lymfocytair perivasculair infiltraat waargenomen. Hoewel het histopathologische onderzoek niet specifiek genoeg is om de diagnose te stellen, is het wel mogelijk om onderscheid te maken tussen het beeld van erytromelalgie met fibromusculaire intimaproliferatie en trombotische occlusie van de arteriolen.13

Bij primaire erythermalgie wordt zelfs na uitvoerig onderzoek geen onderliggende aandoening gevonden. Een goede verklaring voor dit beeld bestaat dan tot op heden niet en een therapie ontbreekt dan ook. Primaire erythermalgie dient derhalve beschouwd te worden als ongeneeslijk.21 In de literatuur worden echter vele pogingen tot medicamenteuze therapie beschreven, maar bij alle bleef succes uit. Zelfs analgetica hebben geen effect. Dit vooruitzicht kan patiënten zo wanhopig maken dat zij zelfmoord plegen. Omdat er geen eenduidige klinische maatstaf of laboratoriumbepaling bestaat, wordt de diagnose ‘primaire erythermalgie’ gesteld aan de hand van 9 samengestelde criteria17 (tabel 2).

Secundaire erythermalgie

De diagnose ‘secundaire erythermalgie’ wordt gesteld bij patiënten die wel typische klachten hebben van rode, gezwollen en pijnlijke extremiteiten, maar die niet voldoen aan de criteria voor erytromelalgie of primaire erythermalgie (zie tabel 1 en 2). Dit syndroom omvat een heterogene patiëntenpopulatie. Secundaire erythermalgie ontstaat op latere leeftijd en hangt enerzijds samen met het gebruik van geneesmiddelen en anderzijds met het bestaan van een onderliggende ziekte.5-7 In tegenstelling tot primaire erythermalgie is secundaire erythermalgie in principe wèl te genezen door het stoppen met het gebruik van de geneesmiddelen of door behandeling van de onderliggende aandoening.5-7

Secundaire erythermalgie is beschreven bij in totaal 25 patiënten, na gebruik van calciumantagonisten en van dopamine-agonisten.22 Nifedipine, nicardipine en verapamil zijn de calciumantagonisten die in verband gebracht worden met het ontstaan van secundaire erythermalgie.23 Pas na langdurig gebruik, variërend van 8 weken tot één jaar, wordt deze bijwerking geconstateerd. De bijwerking ontstaat bij normale therapeutische doseringen. Nadat met het gebruik van het medicament gestopt is, nemen de klachten snel af; na maximaal 2 weken zijn ze verdwenen.22 Evenals bij primaire erythermalgie zijn de symptomen bij secundaire erythermalgie symmetrisch verdeeld en kunnen ze bestaan uit typisch brandende pijn samen met roodheid en zwelling, meestal aan de voeten. Biopsie bij 1 van onze patiënten met secundaire erythermalgie na gebruik van verapamil leverde een ziektebeeld op vergelijkbaar met primaire erythermalgie; het was gekenmerkt door perivasculair oedeem en een niet specifiek ontstekingsinfiltraat rond de capillairen.22 Secundaire erythermalgie kan ook ontstaan na gebruik van de dopamine-agonisten pergolide en bromocriptine.22

Bij slechts 2 patiënten is erythermalgie als gevolg van pergolidegebruik beschreven, maar bij 17 patiënten als gevolg van bromocriptinegebruik. Bij bromocriptine kunnen symmetrisch warme, rode en gezwollen voeten en onderbenen ontstaan. De typische verergering bij warmte ontbreekt echter.22 Bij bromocriptine is de secundaire erythermalgie dosisafhankelijk en verdwijnen de symptomen als de dosering wordt verlaagd.

Histopathologisch worden een milde perivasculaire lymfocytaire infiltratie en oedeem waargenomen.22

Secundaire erythermalgie is in verband gebracht met zéér veel verschillende aandoeningen.24-41 De symptomen ontstaan meestal tijdens het beloop van een onderliggende ziekte en verdwijnen na adequate behandeling ervan. De klachten die ontstaan, zijn symmetrisch of eenzijdig gelokaliseerd en bestaan ook uit brandende pijn en rode, gezwollen extremiteiten. De symptomen ontstaan op latere leeftijd en ook hier doen warmte en inspanning de klachten toenemen, terwijl koude en rust verlichting geven. De aandoeningen die verband houden met secundaire erythermalgie zijn vermeld in tabel 3. De meeste meldingen van secundaire erythermalgie zijn echter casuïstisch. Hypertensie is echter vaker beschreven in relatie tot secundaire erythermalgie.38-41 Tot op heden zijn er 6 kinderen beschreven die allen een acute episode doormaakten met erythermalgie die verband hield met ernstige (maligne) hypertensie. Bij een meisje van 7 jaar kon men in de urine verhoogde concentraties van de catecholaminen aantonen.38 Behandeling met natriumnitroprusside verliep succesvol bij 3 patiënten en met pizotifeen en labetalol bij één patiënt (voor elk middel).38-41 Behandeling met hypnose had goed resultaat bij 1 patiënt.42

Omdat de samenhangende aandoeningen niet veel met elkaar gemeen hebben, is het niet goed voorstelbaar dat er één gemeenschappelijke genese aan de aandoening ten grondslag ligt. Er is tot op heden echter weinig onderzoek naar het veroorzakende mechanisme geweest. Vasculitis lijkt vooralsnog een van de meest voorkomende oorzaken te zijn van secundaire erythermalgie. Hierbij verschilt het histopathologische beeld duidelijk van primaire erythermalgie Wij beschreven onlangs een vrouw die sedert 20 jaar leed aan systemische lupus erythematosus.35 Zij kreeg brandende, warme en roodpaars verkleurde handen en vingers. Biopsie gaf aanwijzingen voor een cutane vasculitis. Na behandeling met azathioprine en prednison verdwenen de klachten. Bij 2 andere patiënten met karakteristieke klachten, zonder aanwijzingen voor een algemeen lichamelijke aandoening, vonden wij een uitgesproken lymfocytaire cutane vasculitis.36 De symptomen verdwenen spontaan, zonder medicamenteuze therapie.

Conclusie

Patiënten met symptomen van gezwollen, rode, warme voeten en (of) armen, waarbij gloeiende en brandende pijn optreedt, die verergerd wordt door inspanning en warmte en die afneemt na rust en koude, kunnen in 3 categorieën ingedeeld worden. Erytromelalgie is onlosmakelijk verbonden met een trombocytemie en symptomen verdwijnen dan pas, wanneer de functie van de trombocyten met aspirine geremd wordt of het aantal met chemotherapeutica verminderd wordt tot normale waarden (9l). Primaire erythermalgie is een zeldzaam syndroom van onbekende oorsprong dat ontstaat op jeugdige leeftijd. Het beloop is chronisch en tot op heden is géén genezing mogelijk. Secundaire erythermalgie ontstaat als gevolg van het langdurige gebruik van geneesmiddelen of staat in verband met verschillende klinische beelden. Stoppen met het gebruik of vermindering van de dosering van het betreffende geneesmiddel, en behandeling van de onderliggende ziekte laten de symptomen verdwijnen. De constatering van het symptomencomplex, suggestief voor erythermalgie, moet steeds aanleiding vormen voor nader onderzoek naar een onderliggende aandoening. Histopathologisch onderzoek van de huid dient onzes inziens deel uit te maken van de diagnostiek.

Literatuur
  1. Mitchell SW. On a rare vaso-motor neurosis of.extremitiesand on the maladies with which it may be confounded. Am J Med Sci 1878; 76:2-36.

  2. Smith LA, Allen EV. Erythermalgia (erythromelalgia) of theextremities. A syndrome characterized by redness, heat and pain. Am Heart J1938; 16: 175-88.

  3. Kurzrock R, Cohen PR. Erythromelalgia: review of clinicalcharacteristics and pathophysiology. Am J Med 1991; 91: 416-22.

  4. Drenth JPH, Michiels JJ. Clinical characteristics andpathophysiology of erythromelalgia and erythermalgia. Am J Med 1992; 93:111-4.

  5. Drenth JPH, Michiels JJ. Three types of erythromelalgia(Editorial). Br Med J 1990; 301: 454-5.

  6. Michiels JJ. Erythromelalgia versus erythermalgia. Lancet1990; 336: 183-4.

  7. Michiels JJ, Joost Th van. Primary and secondaryerythermalgia, a critical review. Neth J Med 1988; 33: 205-8.

  8. Michiels JJ. Erytromelalgie.Ned Tijdschr Geneeskd 1981; 125:1426-7.

  9. Michiels JJ. Erytromelalgie en trombocytischetrombocytemie. Ned Tijdschr Geneeskd1989; 133: 971-3.

  10. Michiels JJ, Abels J, Steketee J, Vliet HHDM van,Vuzevski VD. Erythromelalgia caused by platelet-mediated arteriolarinflammation and thrombosis in thrombocythemia. Ann Intern Med 1985; 102:466-71.

  11. Michiels JJ, Kate FWJ ten. Erythromelalgia inthrombocythemia of various myeloproliferative disorders. Am J Hematol 1992;39: 131-6.

  12. Michiels JJ, Hagemeyer A, Prins MEF. Thrombocythaemicerythromelalgia in chronic myeloproliferative and myelodysplastic disorders.Neth J Med 1989; 35: 4-10.

  13. Michiels JJ, Joost Th van. Erythromelalgia andthrombocythemia: a causal relation. J Am Acad Dermatol 1990; 22:107-11.

  14. Michiels JJ, Kate FWJ ten, Vuzevski VD, Abels J.Histopathology of erythromelalgia in thrombocythaemia. Histopathology 1984;8: 669-78.

  15. Michiels JJ, Drenth JPH, Vliet HHDM van. Thrombocytengemedieerde trombose en het paradoxale optreden van trombose en bloedingenbij trombocytemie. In: Cate JW ten, Bas BM, Briet E, et al. eds. Thrombose enatherosclerose. Diagnostiek, preventie en behandeling anno 1990. Verslag 7eAMSTOL symposium. Amsterdam: Stichting AMSTOL, 1990: 28-34.

  16. Michiels JJ, Zijlstra FJ. Prostaglandin cyclooxygenaseproducts but not thromboxane A2 are involved in the pathogenesisof erythromelalgia in thrombocythaemia. Med Inflamm 1993; 2: 385-9.

  17. Drenth JPH, Michiels JJ. Erythromelalgia anderythermalgia: diagnostic differentiation. Int J Dermatol 1994; 33: 393-7,412-3.

  18. Michiels JJ, Joost Th van, Vuzevski VD. Idiopathicerythermalgia: a congenital disorder. J Am Acad Dermatol 1989; 21:1128-30.

  19. Kirby RL. Erythromelalgia – not so benign. ArchPhys Med Rehabil 1987; 68: 389.

  20. Finley WH, Lindsey Jr JR, Fine JD, Dixon GA, Burbank MK.Autosomal dominant erythromelalgia. Am J Med Genet 1992: 42: 310-5.

  21. Drenth JPH, Michiels JJ. Treatment options for primaryerythermalgia? Am J Hematol 1993; 43: 154.

  22. Drenth JPH, Michiels JJ, Joost Th van, Vuzevski VD.Verapamilinduced secondary erythermalgia. Br J Dermatol 1992; 127:292-4.

  23. Drenth JPH. Erythromelalgia induced by nicardipine. BrMed J 1989; 298: 1582.

  24. Babb RR, Alarcon-Segovia D, Fairbairn 2nd JF.Erythermalgia. Review of 51 cases. Circulation 1964; 29: 136-41.

  25. Vendrell J, Nubiola A, Goday A, et al. Erythromelalgiaassociated with acute diabetic neuropathy: an unusual condition. Diabetes Res1989; 7: 49-51.

  26. Hammar H. Plantar lesions of lichen sclerosus etatrophicus accompanied by erythermalgia. Acta Derm Venereol (Stockh) 1978;58: 91-2.

  27. Collier J. The occurrence of erythromelalgia in diseaseof the spinal cord; an account of ten cases. Lancet 1898; ii:401-4.

  28. Levine AM, Gustafson PR. Erythromelalgia: case report andliterature review. Arch Phys Med Rehabil 1987; 68: 119-21.

  29. Mehle AL, Nedorost S, Camisa C. Erythromelalgia. Int JDermatol 1990; 29: 567-70.

  30. Garrett SJ, Robinson JK. Erythromelalgia and pregnancy.Arch Dermatol 1990; 126: 157-8.

  31. D'Angelo R, Cohen IT, Brandom BW. Continuousepidural in fusion of bupivacaine and fentanyl for erythromelalgia in anadolescent. Anesth Anaig 1992; 74: 142-4.

  32. Alarcon-Segovia D, Babb RR, Fairbairn 2d JF. Systemiclupus erythematosus with erythermalgia. Arch Intern Med 1963; 112:688-92.

  33. Alarcon-Segovia D, Diaz-Jouanen E. Case report:Erythermalgia in systemic lupus erythematosus. Am J Med Sci 1973; 266:149-51.

  34. Kraus A. Erythromelalgia in a patient with systemic lupuserythematosus treated with clonazepam. J Rheumatol 1990; 17: 120.

  35. Drenth JPH, Michiels JJ, Joost Th van, Vuzevski VD.Secondary erythermalgia in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1993;20: 144-6.

  36. Drenth JPH, Michiels JJ, Joost Th van, Vuzevski VD.Erythermalgia secondary to vasculitis. Am J Med 1993: 94; 549-50.

  37. Ratz JL, Bergfeld SF, Steck WD. Erythermalgia withvasculitis: a review. J Am Acad Dermatol 1979; 1: 443-50.

  38. Blanchard P, Grenier B, Marchand S, Ruchoux MM.Erythromélalgie, hypertension artérielle et excrétionaccrue de catécholamines urinaires. Arch Fr Pediatr 1987; 44:799-802.

  39. H'Mila R, Samoud A, Souid M, Bourassine A, Ben DridiMF. L‘érythermalgie, acrosyndrome vasculaire rare. Arch FrPediatr 1991; 48: 555-7.

  40. Özsoylu S, Caner H, Gökalp A. Successfultreatment of erythromelalgia with sodium nitroprusside. J Pediatr 1979; 94:619-21.

  41. Özsoylu S, Coskun T. Sodium nitroprusside treatmentin erythromelalgia. Eur J Pediatr 1984; 141: 185-7.

  42. Chakravarty R, Pharoah PDP, Scott DGI, Barker S.Erythromelalgia – the role of hypnotherapy. Postgrad Med J 1992; 68:44-6.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis St. Radboud, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Nijmegen.

J.P.H.Drenth.

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, Dr. Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam.

Afd. Inwendige GeneeskundeHematologie: dr.J.J.Michiels, internist.

Afd. Dermatologie: prof.dr.Th.van Joost, dermatoloog.

Contact dr.J.J.Michiels

Gerelateerde artikelen

Reacties