Dunnevezelneuropathie

Bij 30-50% van de patiënten die de huisarts bezoekt met lichamelijke klachten wordt geen onderliggende ziekte als oorzaak gevonden. Voor de aanpak hiervan verscheen in 2010 de multidisciplinaire richtlijn ‘Somatisch onvoldoende verklaarde lichamelijke klachten (SOLK) en somatoforme stoornissen’.1 SOLK zijn lichamelijke klachten die langer dan enkele weken duren en waarbij bij adequaat medisch onderzoek geen somatische aandoening wordt gevonden die de klachten voldoende verklaart.1 In de tweedelijns somatische geneeskunde kunnen bijvoorbeeld fibromyalgie, het prikkelbaredarmsyndroom of het chronisch-vermoeidheidssyndroom tot de SOLK worden gerekend. Een ziektebeeld ‘onverklaard’ noemen, betekent echter niet automatisch dat deze ‘onverklaarbaar’ of ‘ingebeeld’ is.2 Soms kan, wanneer het klachtenpatroon zich verder ontwikkelt of als er nieuwe diagnostische tests komen, in een later stadium een specifiekere diagnose worden gesteld.

Ook bij patiënten met de diagnose ‘dunnevezelneuropathie’ (DVN) blijven de klachten voorafgaand aan het stellen van de diagnose vaak lange tijd onverklaard. Vaak hebben deze patiënten verschillende soorten specialisten geconsulteerd en niet zelden hebben zij zelfs een langdurig psychiatrisch traject doorlopen voordat de juiste diagnose wordt gesteld. Mogelijk wordt dit veroorzaakt door een presentatie van veelvoorkomende algemene klachten zonder dat afwijkingen worden gevonden bij oriënterend neurologisch onderzoek en zenuwgeleidingsonderzoek. Met de komst van specifieke diagnostische tests is het mogelijk geworden de aandoening DVN aan te tonen; het blijkt hierbij dus niet om SOLK te gaan.

Er kan een behandelbare oorzaak ten grondslag liggen aan DVN. Daarnaast leidt DVN vaak tot beperkingen in het dagelijks leven.3 Daarom is het belangrijk dat de juiste diagnose wordt gesteld, zodat kan worden begonnen met een adequate oorzakelijke of symptomatische behandeling. Het is gebleken dat het stellen van een diagnose zinvol is, zelfs wanneer dit niet leidt tot verandering van therapie, omdat het zekerheid geeft aan de patiënt over de oorzaak van de klachten.4

De laatste jaren ontstaat steeds meer duidelijkheid over het klinisch beeld van DVN, de aanvullende diagnostiek en de onderliggende oorzaken. Recent is bij een aanzienlijk deel (29%) van patiënten die voldoen aan de strikte criteria voor idiopathische DVN een afwijking in het SCN9A-gen gevonden. Deze leidt tot een natriumkanalopathie in de dorsale ganglioncellen en dunne zenuwvezels.5

Dit artikel geeft een beknopt overzicht van de huidige kennis over DVN. Dit is zowel voor huisartsen, neurologen als andere specialisten van belang, omdat pijn een veelvoorkomende klacht is binnen bijna elk medisch vakgebied en een kernsymptoom is van DVN.

Dunnevezelneuropathie

Definitie

DVN is een polyneuropathie waarbij de dunne ongemyeliniseerde C-vezels en gemyeliniseerde Aδ-vezels zijn aangedaan. Deze vezels verzorgen respectievelijk de warmte- en koudeperceptie en veroorzaken pijnsensatie als reactie op forse mechanische prikkels en chemische stoffen. Daarnaast zijn ze een onderdeel van het autonome zenuwstelsel.6,7

De huidige definitie van DVN is: symptomen passend bij DVN, geen tekenen van dikke-zenuwvezeldisfunctie bij zowel neurologisch onderzoek als zenuwgeleidingsonderzoek, en afwijkingen in een huidbiopt en/of afwijkende uitslagen van kwantitatieve sensorische testen.8,9 Soms wordt betrokkenheid van dikke-zenuwvezeldisfunctie binnen de definitie toegestaan, hoewel dan eigenlijk geen sprake is van een geïsoleerde DVN.6,10 Een gouden standaard voor het stellen van de diagnose ontbreekt.

Epidemiologie

Er zijn nog geen epidemiologische studies verricht naar de prevalentie van DVN. Jaarlijks worden ongeveer 200 patiënten naar ons centrum verwezen met de vraag of er sprake is van DVN. Hiervan blijkt ongeveer 75% inderdaad een DVN te hebben. Van deze patiënten komt de helft uit onze eigen regio; dit impliceert dat de aandoening waarschijnlijk niet heel zeldzaam is.

Klinisch beeld

Patiënten met een DVN presenteren zich met positieve en negatieve sensorische symptomen en klachten van autonome disfunctie (tabel 1). Positieve sensorische symptomen bestaan uit brandende, prikkelende of schietende pijn. De minder opvallende negatieve symptomen zijn verminderde pijn- en temperatuurzin.6,7 De sensorische klachten vertonen over het algemeen een patroon dat verband houdt met de zenuwlengte, wat betekent dat de klachten meestal distaal zijn gelokaliseerd.11 Soms is er een meer diffuse, vlekkerige verdeling (figuur 1).12

Autonome disfunctie wordt gekenmerkt door droge ogen en mond, accomodatiestoornissen, een veranderd transpiratiepatroon, mictiestoornissen, seksuele disfunctie, gastrointestinale klachten, opvliegers, orthostatische hypotensie en palpitaties.6 Tevens kan het ‘restless legs’-syndroom voorkomen.13 Een klinische verdenking op DVN is gerechtvaardigd als de patiënt 2 of meer symptomen heeft (zie tabel 1). Hierbij mag geen andere goede verklaring voor de symptomen zijn, zoals orthostase of obstipatie als bijwerking van medicatie.

Leeftijd waarop klachten beginnen

DVN kan zich op verschillende leeftijden openbaren, afhankelijk van de onderliggende oorzaak. Bij de erfelijke vorm kunnen klachten al optreden in de jeugd, maar ook pas op de leeftijd van 50-60 jaar of daarna.5

Bevindingen bij lichamelijk onderzoek

Bij algemeen lichamelijk en neurologisch onderzoek worden bij een patiënt met geïsoleerde DVN in het algemeen geen afwijkingen gevonden. Soms is er bij klinisch neurologisch onderzoek verminderde pijnzin aan de voeten, of verminderde temperatuurzin,6,7 hoewel dit laatste vaak niet wordt getest. Tekenen van dikke-zenuwvezeldisfunctie, zoals verminderde kracht, gestoorde proprioceptie, verminderde vibratiezin en verlaagde spierrekkingsreflexen, worden niet gevonden. Als bij onderzoek geen afwijkingen worden gevonden, kan de arts soms gaan twijfelen aan een organische oorzaak van de klachten.

Diagnostiek

Als een patiënt zich met bovenstaande klachten presenteert kan gedacht worden aan een pijnlijke polyneuropathie. Het gebruikelijke zenuwgeleidingsonderzoek middels elektromyografie (emg), laat bij een geïsoleerde DVN echter geen afwijkingen zien, omdat hiermee alleen de dikke zenuwvezels worden getest.14 Voor het stellen van de diagnose ‘DVN’ zijn specifieke tests beschikbaar. Tot de standaarddiagnostiek behoren het huidbiopt en het temperatuurdrempel-onderzoek, die wij hieronder nader toelichten.8,9 Autonome functietesten hebben een lage sensitiviteit en zijn dus bij DVN weinig zinvol.10

Met een laser- of hittepuls kunnen dunne zenuwvezels geactiveerd worden; registratie van de hierbij opgewekte actiepotentialen is mogelijk.15 Deze laatste technieken kunnen wellicht gebruikt worden in de diagnostiek van DVN, maar de precieze waarde hiervan is nog niet systematisch onderzocht. Tevens wordt de eenvoudig uitvoerbare huidrimpeltest bij de diagnostiek van DVN beschreven; hierbij wordt huidrimpeling geïnduceerd door onderdompeling in water of het aanbrengen van een ‘eutectic mixture of local anaesthetics’(EMLA)-crème. Een verminderde rimpeling kan passen bij disfunctie van dunne zenuwvezels.16 De exacte toepasbaarheid van deze test is nog onduidelijk en referentiewaarden ontbreken vooralsnog.

Huidbiopt

Het huidbiopt is een betrouwbare, minimaal invasieve en veilige methode voor het bepalen van de intra-epidermale zenuwvezeldichtheid (‘intraepidermal nerve fiber density’, IENFD).17 Een stansbiopt van 3 mm wordt circa 10 cm boven de laterale malleolus afgenomen, waarna het biopt een immunohistochemische kleuring ondergaat met antilichamen tegen het neuronspecifieke eiwit ‘protein-gene-product 9.5’ (PGP 9.5); vervolgens wordt het aantal dunne zenuwvezels dat de basaalmembraan passeert onder een lichtmicroscoop geteld (figuur 2).

De laatste jaren zijn grote studies verricht om goede referentiewaarden voor de IENFD te verkrijgen.3 Recent zijn de gepoolde referentiewaarden van 8 laboratoria uit Europa, de Verenigde Staten en Azië gepubliceerd met afkapwaarden (5e percentiel) voor klinisch gebruik. De IENFD neemt af met de leeftijd.18

Temperatuurdrempel-onderzoek

Bij het temperatuurdrempel-onderzoek (TDO) worden de drempels voor het waarnemen van warmte, koude en pijn bepaald.19 Voor het TDO is een goede coöperatie van de patiënt vereist. Hierdoor kan de sensitiviteit en specificiteit van de test verschillen. Een afwijkende uitslag van het TDO is een van de criteria in de huidige definitie van DVN.9

Oorzaken

Op het moment dat de diagnose ‘DVN’ is gesteld op basis van het klinische beeld in combinatie met een afwijkend huidbiopt en/of een afwijkende TDO-uitslag, zal gezocht worden naar een onderliggende oorzaak, als deze nog niet bekend was.

Diabetes mellitus komt het vaakst als onderliggende oorzaak voor; hierbij zijn echter vaak tevens de dikke zenuwvezels betrokken. De overige oorzaken kunnen worden onderverdeeld in verschillende groepen: toxisch, metabool, immuungemedieerd, infectieus en hereditair (tabel 2).5-7

Een uitgebreide anamnese met vragen naar alcoholgebruik, gebruik van vitaminepreparaten en gebruik van medicatie, zowel op dit moment als in het verleden, kan duidelijkheid geven over mogelijke toxische oorzaken. Het effect van het staken van de toxische middelen op het beloop van DVN is nog niet systematisch onderzocht. Een positieve familieanamnese voor dezelfde klachten maakt een erfelijke oorzaak waarschijnlijker.

Laboratoriumonderzoek kan onder andere nierfunctiestoornissen, diabetes mellitus, coeliakie, vitaminedeficiënties en monoklonale gammopathie uitsluiten. Een glucosetolerantietest is zinvol omdat een gestoorde glucosetolerantie een DVN kan veroorzaken, lijkend op die van een beginnende diabetische neuropathie. Een röntgenfoto van de thorax wordt verricht om vast te stellen of er aanwijzingen zijn voor sarcoïdose. Indien er afwijkingen worden gevonden kan men de patiënt verwijzen naar de internist of longarts voor verdere analyse van het ziektebeeld en eventueel behandeling.

Voor het aantonen van de ziekte van Fabry wordt de α-galactosidaseactiviteit bepaald en wordt bij vrouwen tevens analyse verricht naar mutaties in het GLA-gen, dat codeert voor α-galactosidase. In geval van de ziekte van Fabry lijkt enzymvervangingstherapie een positief effect te hebben op de pijn. Herstel van het aantal dunne zenuwvezels is beschreven.20 Bij een sterke verdenking op systemische amyloïdose kan een buikhuid- of rectumbiopt geïndiceerd zijn, bij de ziekte van Sjögren een lipbiopt.

In verschillende studies wordt bij 22,6-93,0% van de patiënten met DVN geen onderliggende oorzaak gevonden;6,8 in onze eigen serie is dit ongeveer 30%. De grote verschillen in dit percentage tussen de studies wordt waarschijnlijk veroorzaakt doordat er verschillende definities voor het stellen van de diagnose worden gebruikt en doordat aanvullende diagnostiek naar een onderliggende oorzaak verschilt.

Mutaties SCN9A-gen

In een recente studie is gezocht naar een etiologische basis voor DVN. Hierbij werd specifiek gekeken naar mutaties in het SCN9A-gen, dat codeert voor het spanningsafhankelijke natriumkanaal Nav1.7. Dit kanaal speelt een centrale rol in pijnregulatie.

Spanningsafhankelijke natriumkanalen spelen een belangrijke rol bij het genereren en de geleiding van actiepotentialen, onder andere in neuronen in het centrale en perifere zenuwstelsel.21,22 In de dorsale ganglioncellen en dunne axonen van perifere zenuwcellen komen de spanningsafhankelijke natriumkanalen Nav1.7, Nav1.8 en Nav1.9 voor.

In het verleden zijn 3 pijnsyndromen beschreven met een mutatie in het SCN9A-gen die leidt tot toe- of afname van de functie van Nav1.7. Toename van de functie leidt tot de ziektebeelden primaire erythermalgie en het paroxysmale-extreme-pijnsyndroom; afname van de functie leidt tot congenitale ongevoeligheid voor pijn.23 Met name het klinische beeld van primaire erythermalgie vertoont overeenkomsten met DVN. Bij beiden is er vaak sprake van een brandende distale pijn. Bij erythermalgie dient per definitie tevens een rode verkleuring van de extremiteiten op te treden die toeneemt bij warmte en inspanning. Deze verkleuring wordt bij 1 à 2 op de 3 patiënten met DVN ook gezien. Soms wordt primaire erythermalgie ook als een uiting van DVN beschreven.24

In een groep van 28 patiënten die voldeden aan de strikte criteria van idiopathische DVN – klachten passend bij DVN, geen aanwijzingen voor betrokkenheid dikke zenuwvezels, afwijkend huidbiopt en afwijkend TDO, geen onderliggende oorzaak –, werd bij 8 patiënten (29%) een nieuwe mutatie in het SCN9A-gen gevonden; 2 van deze 8 patiënten hadden dezelfde mutatie.5 Deze mutaties werden vervolgens ingebouwd in humane embryonale niercellen en dorsale-ganglioncellen. Functionele ‘patch clamp’- en ‘current clamp’-studies, waarbij op celniveau de ionenstroom door een ionkanaal kan worden gemeten, lieten zien dat de mutaties functionele gevolgen hadden voor het natriumkanaal; bij elke mutatie ontstond namelijk overmatig vuren van de dorsale ganglioncellen. De hypothese is dat dit overmatige vuren leidt tot pijnklachten en autonome disfunctie, en tevens tot axonale degeneratie van de dunne zenuwvezels met als gevolg afname van IENFD.5

Behandeling

Als bij een patiënt met DVN een onderliggende oorzaak wordt gevonden, is behandeling hiervan de meest logische benadering, ook al is er tot op heden weinig onderzoek gedaan naar het effect van zo’n oorzakelijke behandeling op de DVN. Bij een groot deel van de patiënten is DVN echter idiopathisch of bestaat er geen oorzakelijke behandeling. In de toekomst zou een specifieke natriumkanaalblokker mogelijk verlichting kunnen bieden bij patiënten met een SCN9A-genmutatie.

Symptomatische pijnbehandeling is met name gericht op het bestrijden van de neuropathische pijnklachten. In september 2010 is een Europese richtlijn verschenen voor de behandeling van neuropathische pijn.25 Als eerste keus worden tricyclische antidepressiva, de anti-epileptica gabapentine en pregabaline en de selectieve serotonine- en noradrenaline-heropnameremmers duloxetine en venlafaxine aangeraden. Daarbij kan tramadol bij exacerbaties van pijn gegeven worden of bij overheersende niet-neuropathische pijn. Gezien de kans op afhankelijkheid en misbruik worden sterke opiaten pas als derdelijnstherapie beschreven.

Bij hiv-polyneuropathie werkt lamotrigine goed en blijkt ook het roken van cannabis en gebruik van capsaïcinepleisters effect te hebben.25 Het is belangrijk een medicament voldoende lang (4-8 weken) in een voldoende hoge dosering voor te schrijven voordat het effect kan worden beoordeeld. Als de pijn niet goed onder controle te krijgen is, kan de patiënt verwezen worden naar een pijncentrum.

Prognose

Er zijn nog geen longitudinale studies naar het beloop van DVN. Het beeld lijkt wisselend te zijn, met kans op spontane remissie of het bereiken van een stabiele fase, maar er zijn ook patiënten beschreven met progressie van de klachten.8

Conclusie

DVN is een aandoening van de dunne ongemyeliniseerde C-vezels en gemyeliniseerde Aδ-vezels, waarbij sprake is van sensorische en autonome klachten en bij neurologisch onderzoek hooguit een gestoorde pijn- en temperatuurzin. DVN wordt in het algemeen gedefinieerd als een klinisch beeld passend bij DVN plus afwijkingen in het huidbiopt en/of afwijkende uitslagen van het temperatuurdrempel-onderzoek. Diabetes mellitus komt het vaakst voor als onderliggende oorzaak voor DVN. De overige oorzaken zijn toxiciteit en metabole, immuungemedieerde, infectieuze of hereditaire aandoeningen. Een groot deel van de patiënten heeft echter idiopathische DVN. De behandeling bestaat uit symptomatische pijnbestrijding en indien mogelijk uit het behandelen van de onderliggende oorzaak.

Recent werd bij een derde van de patiënten met idiopathische DVN een mutatie in het SCN9A-gen gevonden. De hypothese is dat dit leidt tot de pijnklachten en autonome disfunctie, en tevens tot axonale degeneratie van de dunne zenuwvezels met een afname van de intra-epidermale vezeldichtheid (IENFD) tot gevolg. Deze bevindingen dragen bij aan de kennis over de etiologie van DVN en zouden in de toekomst tot betere behandelopties kunnen leiden.

Leerpunten

Bij patiënten met onbegrepen neuropathische pijnklachten zonder afwijkingen bij algemeen lichamelijk en neurologisch onderzoek moet de diagnose ‘dunnevezelneuropathie’ overwogen worden.

Dunnevezelneuropathie is een polyneuropathie waarbij dunne zenuwvezels zijn aangedaan.

De diagnostiek bestaat uit bepaling van de intra-epidermale zenuwvezeldichtheid en onderzoek van de pijn- en temperatuurdrempel van de patiënt.

Een mutatie in het SCN9A-gen zou bij een deel van de patiënten de onderliggende oorzaak kunnen zijn.