Primair hyperaldosteronisme

Een 16-jarige jongen met een blanco voorgeschiedenis wordt gezien op de Spoedeisende Hulp wegens een longontsteking. Bij lichamelijk onderzoek blijkt hij een fors verhoogde bloeddruk van 167/93 mmHg te hebben. De familieanamnese voor hypertensie is negatief. Hij krijgt 3 antihypertensiva voorgeschreven, waaronder een thiazidediureticum. Bij laboratoriumonderzoek tijdens de behandeling wordt een hypokaliëmie vastgesteld. Zijn behandelend arts denkt aan primair hyperaldosteronisme (PHA), hetgeen bevestigd wordt met een zoutbelastingtest. Gezien de jonge leeftijd – jonger dan 20 jaar – heeft deze patiënt mogelijk een familiaire vorm van PHA.

De inzichten in de pathogenese van primair hyperaldosteronisme (PHA) zijn toegenomen dankzij moleculair-genetisch onderzoek. In dit artikel zetten wij de klinische kenmerken, pathofysiologie en diagnostiek van PHA uiteen en bespreken wij de nieuwe ontwikkelingen op dit gebied. Aanvullende informatie is te vinden in 2 eerdere artikelen over dit onderwerp in het NTvG.1,2

Primair hyperaldosteronisme

PHA is een secundaire vorm van hypertensie die wordt veroorzaakt door autonome, overmatige productie van aldosteron in de bijnier. Deze overproductie leidt tot natriumretentie, volume-expansie, hypertensie en hypokaliëmie of een neiging daartoe (figuur 1).

Hypokaliëmie kan leiden tot spierzwakte, polyurie, ventriculaire extrasystolen en een verminderde insulinesecretie. PHA is een frequente oorzaak van hypertensie, met prevalenties van circa 4% in de eerste lijn en circa 10% in de tweede lijn.3 Hypertensie bij patiënten met PHA gaat gepaard met ernstigere cardiovasculaire afwijkingen dan bij patiënten met primaire hypertensie. Zo was in een grote patiënt-controlestudie de prevalentie van atriumfibrilleren 5 keer hoger, van myocardinfarct 2,6 keer hoger en van hartfalen 2,9 keer hoger bij patiënten met PHA dan bij die met primaire hypertensie.4

De richtlijn van de Endocrine Society adviseert screening op PHA bij patiënten met hypertensie graad 2 en 3 e.c.i., bij patiënten met een spontane of diuretica-geïnduceerde hypokaliëmie, bij patiënten met een bijnierincidentaloom en bij eerstegraadsfamilieleden van patiënten met PHA.5

De etiologie van PHA is divers. Bij het merendeel van de patiënten berust PHA op een enkelzijdig bijnieradenoom (ziekte van Conn) of op bilaterale bijnierhyperplasie, dat ook bekend staat als idiopathisch hyperaldosteronisme. Daarnaast worden 3 veel zeldzamere, familiaire vormen van PHA onderscheiden, die wij in dit artikel nader belichten (tabel 1). Bij een adenoom zijn de biochemische en hormonale afwijkingen gemiddeld ernstiger dan bij bilaterale hyperplasie en is de leeftijd bij diagnosestelling gemiddeld lager.

Diagnostiek van PHA

Bepaling van aldosteron en renine

De diagnostiek van PHA omvat 4 stappen (figuur 2). Bij patiënten met een verhoogd risico op PHA wordt in eerste instantie de aldosteron- en renineconcentratie in het bloed bepaald; een relatief hoge aldosteronwaarde en een lage reninewaarde passen bij de diagnose ‘PHA’. Veel laboratoria leveren ook de aldosteron-renine-ratio (ARR) als uitslag. Deze is bij PHA verhoogd. De ARR-afkapwaarden zijn afhankelijk van de eenheden waarin aldosteron en renine worden weergegeven en kunnen per laboratorium sterk variëren.

Bètablokkers en centraal werkzame antihypertensiva verlagen vooral de renineconcentratie, terwijl kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton en amiloride, vooral de aldosteronconcentratie verhogen. Beide groepen middelen leiden daardoor tot een verhoogde ARR. Hypokaliëmie remt de aldosteronproductie, ook bij PHA, en kan dus leiden tot een verlaagde ratio. Om de kans op fout-positieve of fout-negatieve uitslagen van de renine- en aldosteronbepaling te verkleinen, is het advies om de patiënten te laten stoppen met antihypertensiva uit de genoemde groepen en de serumkaliumconcentratie te corrigeren voordat de bepaling wordt uitgevoerd. Bloedafname voor de aldosteron- en reninebepaling dient in de ochtenduren plaats te vinden, in verband met het circadiane ritme van aldosteron; de ochtendwaarden zijn namelijk hoger dan de middagwaarden.

Zoutbelastingtest

Wanneer de uitslag van de aldosteron- en reninebepaling past bij PHA, wordt in tweede instantie een zoutbelastingtest verricht (zie figuur 2). Zoutbelasting leidt tot volume-expansie. Onder fysiologische omstandigheden daalt tijdens zoutbelasting de renineconcentratie en derhalve ook de aldosteronconcentratie. Bij patiënten met PHA is deze aldosterondaling afwezig of minder uitgesproken.

Een zoutbelastingtest kan op verschillende manieren worden uitgevoerd.5 In ons land gebruiken we de intraveneuze zoutbelastingtest. Hierbij wordt 2 l NaCl 0,9% geïnfundeerd in een tijd van 4 h; aan het eind van deze periode wordt bloed afgenomen voor de aldosteronbepaling. Zoals gezegd dient de patiënt ruimschoots van tevoren te stoppen met antihypertensiva die de aldosteron- en reninewaarde beïnvloeden. Calciumantagonisten en doxazosine hebben weinig of geen invloed op de aldosteron- en reninewaarde en zijn daarmee gedoogde antihypertensiva.

De uitslag van de zoutbelastingtest is positief als de aldosteronwaarde niet daalt tot onder de afkapwaarde. Bij een positieve uitslag staat de diagnose ‘PHA’ vast.

CT-scan van de bijnieren

Wanneer de diagnose ‘PHA’ vaststaat, is de volgende stap subtypering van de onderliggende afwijking aan de hand van een CT-scan van de bijnieren. De CT-scan kan enkelzijdige, dubbelzijdige of geen afwijkingen aan de bijnieren laten zien.1

Bemonstering uit de bijniervene

Tot enkele jaren geleden werd op basis van het beeldvormend onderzoek besloten om een patiënt al dan niet te verwijzen voor laparoscopische bijnierextirpatie. Met deze aanpak bleek soms de verkeerde bijnier te worden verwijderd, wanneer een unilaterale afwijking op de CT-scan niet de oorzaak was van de verhoogde aldosteronproductie.6 Daarom wordt tegenwoordig voorafgaand aan een eventuele operatie een bijniervenesampling op aldosteron verricht. Dit is een technisch lastige procedure, die in ons land slechts in enkele centra wordt uitgevoerd. Criteria voor een technisch geslaagde bemonstering van bloed uit de bijniervene en afkapwaarden voor lateralisatie van de aldosteronproductie zijn recent beschreven.7

Bijniervenesampling is niet nodig bij patiënten jonger dan 35 jaar met een enkelzijdig adenoom zonder afwijkingen van de contralaterale bijnier op de CT-scan, omdat de kans dat het gevonden adenoom de verhoogde aldosteronproductie veroorzaakt op deze jonge leeftijd vrijwel 100% is.5

Familiaire vormen van PHA

Familiaire vormen van PHA zijn zeldzaam maar wetenschappelijk interessant, omdat ze inzicht geven in de wijze waarop de aldosteronproductie wordt gereguleerd en bijnierhyperplasie kan ontstaan. Met name bij patiënten met PHA die jonger zijn dan 20 jaar, zoals de patiënt aan het begin van dit artikel, moet aan een familiaire vorm van PHA gedacht worden. Er worden 3 familiaire vormen van PHA onderscheiden (zie tabel 1). Hier beschrijven wij de klinische beelden en de onderliggende moleculaire mechanismen.

Familiair hyperaldosteronisme type 1

Familiair hyperaldosteronisme type 1 (FH1) is een autosomaal-dominante aandoening. Deze aandoening werd voor het eerst in 1966 beschreven; de familie betrof een vader en zoon met de klassieke kenmerken van PHA. De auteurs ontdekten dat een lage dosering dexamethason de patiënten volledig kon genezen, vandaar de alternatieve naam ‘glucocorticoid-remediable aldosteronism’. In 1992 werd het onderliggende genetische defect opgehelderd.8

Aldosteron wordt geproduceerd door cellen in de zona glomerulosa van de bijnierschors. Het wordt gesynthetiseerd uit cholesterol via een aantal enzymatische stappen met aldosteronsynthetase als het regulerende eindenzym. Het gen dat codeert voor aldosteronsynthetase is CYP11B2. Dit gen is voor 95% identiek aan CYP11B1, dat codeert voor 11-β-hydroxylase. Dit eindenzym is verantwoordelijk voor de cortisolproductie in de zona fasciculata van de bijnierschors. Beide genen liggen naast elkaar op chromosoom 8 en kunnen incidenteel tijdens de meiose fuseren, waardoor er een hybride-gen ontstaat met een ACTH-gevoelige promotor; het genproduct vertoont aldosteronsynthetase-activiteit in de zona glomerulosa én fasciculata van de bijnier.8 Deze afwijking ligt ten grondslag aan FH1; de definitieve diagnose ‘FH1’ wordt gesteld op basis van genetisch onderzoek.

FH1 is uitstekend te behandelen met een zeer lage dosering dexamethason, omdat hiermee de ACTH-concentratie en daardoor ook de aldosteronproductie daalt. Bij patiënten met FH1 is de aldosteronproductie vanaf de geboorte verhoogd. Bij beeldvormend onderzoek hoeven de bijnieren geen afwijkingen te vertonen, maar zij kunnen ook unilateraal of bilateraal vergroot zijn. De behandeling van patiënten met FH1 is altijd medicamenteus, omdat de aldosteronproductie in beide bijnieren verhoogd is.

Familiair hyperaldosteronisme type 2

De genetische oorzaak van FH2 is onbekend. Deze diagnose wordt per definitie gesteld wanneer 2 eerstegraadsfamilieleden PHA hebben die niet reageert op dexamethason.9 FH2 is in klinisch en biochemisch opzicht identiek aan sporadische vormen van PHA en kan dus op een adenoom of op bilaterale hyperplasie berusten. Het variabele klinische beeld suggereert dat FH2 een heterogene genetische aandoening is.

Familiair hyperaldosteronisme type 3

FH3 is een nieuwe vorm van PHA waarvan de oorzaak recent is opgehelderd.10 De eerste beschreven familie betrof een vader en 2 dochters met PHA. Bij deze familieleden werd een ernstige, niet op dexamethason reagerende PHA op jonge leeftijd vastgesteld.11 Alle 3 familieleden hadden massale bijnierhyperplasie met een totaalgewicht van beide bijnieren tot 81 g (normaliter < 12 g). Zij moesten een bilaterale adrenalectomie ondergaan wegens de ernst van het PHA, dat onvoldoende reageerde op spironolacton en andere antihypertensiva.

In deze familie bleek het te gaan om een heterozygote puntmutatie in KCNJ5, het gen dat codeert voor het kaliumkanaal Kir3.4.10 Opvallend in deze familie was dat deze kiemcelmutatie niet alleen leidde tot een verhoogde aldosteronproductie, maar ook tot uitgesproken bijnierhyperplasie. Door dezelfde groep onderzoekers en enkele andere groepen zijn later nog enkele families beschreven met heterozygote kiemcelmutaties in KCNJ5 die leiden tot familiair PHA.12-14 De ernst van het PHA en de leeftijd waarop de aandoening tot uiting kwam bleken te variëren, afhankelijk van de mutatie. In tegenstelling tot de eerste beschreven familie gaan lang niet alle KCNJ5-kiemcelmutaties gepaard met bilaterale bijnierhyperplasie of zeer ernstig hyperaldosteronisme.

Hoe verhogen KCNJ5-mutaties de aldosteronproductie?

Onder basale omstandigheden zijn de cellen in de zona glomerulosa van de bijnierschors gehyperpolariseerd. Zij hebben een negatieve intracellulaire lading van 80 à 90 mV. Deze hyperpolarisatie wordt in stand gehouden door het transport van kalium uit de cel via diverse kaliumkanalen en via het Na⁺/K⁺-ATPase (figuur 3a).

Binding van angiotensine II aan de angiotensinereceptor leidt tot depolarisatie van de glomerulosacel door sluiting van kaliumkanalen en remming van het Na⁺/K⁺-ATPase. Door deze celdepolarisatie worden spanningsafhankelijke calciumkanalen geactiveerd en komen intracellulair opgeslagen calciumionen vrij uit het endoplasmatisch reticulum, wat leidt tot een verhoging van de intracellulaire calciumconcentratie (figuur 3b). De verhoogde calciumconcentratie activeert het calcium/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase I/IV. Hierdoor worden meerdere transcriptiefactoren geactiveerd; de toegenomen transcriptie van het CYP11B2-gen leidt uiteindelijk tot een hogere aldosteronproductie.

Bij patiënten met FH3 veroorzaken mutaties in het gen KCNJ5 aminozuursubstituties in het eiwit dat het Kir3.4-kaliumkanaal vormt.10,12-14 Deze aminozuursubstituties maken het kaliumkanaal minder selectief, zodat er ook een instroom van natriumionen plaats kan vinden. Hierdoor raakt de glomerulosacel chronisch gedepolariseerd en neemt de aldosteronproductie dus toe.15

Functionele somatische KCNJ5-mutaties

Tegelijkertijd met de beschrijving van de eerste familie met FH3 werden 2 andere KCNJ5-mutaties beschreven. Deze waren middels genotypering gevonden bij 8 adenomen uit een serie van 22 aldosteronproducerende adenomen.10 Aanvullend onderzoek liet zien dat deze 2 mutaties net als bij patiënten met FH3 leiden tot chronische depolarisatie van de glomerulosacellen, instroom van calciumionen en uiteindelijk een toename van de aldosteronproductie.10,15,16

Na de eerste publicatie over somatische mutaties in aldosteronproducerende adenomen hebben diverse onderzoeksgroepen gekeken naar de frequentie van somatische KCNJ5-mutaties.13,17-19 Op grond van die onderzoeken blijkt de prevalentie van somatische KCNJ5-mutaties ongeveer 40% te zijn. Opvallend is dat somatische KCNJ5-mutaties veel vaker worden gedetecteerd in adenomen die zijn verwijderd bij Japanse (69%) en Chinese (77%) PHA-patiënten dan bij PHA-patiënten uit andere populaties.20,21 Of het om een echt verschil gaat of om een verschil in analyse van de verwijderde adenomen zal de toekomst moeten leren.

Andere mutaties in aldosteronproducerende bijnieradenomen

Met ‘exome-sequencing’ van aldosteronproducerende adenomen zonder KCNJ5-muaties zijn ook in andere genen mutaties aangetoond; de frequentie daarvan varieert van 1,7 tot 8% (tabel 2).22-24

Bij alle beschreven mutaties berust de verhoogde aldosteronproductie uiteindelijk op een verhoogde intracellulaire calciumionconcentratie (zie figuur 3). Een verminderde hyperpolarisatie van de glomerulosacel kan hieraan ten grondslag liggen. Dit wordt gezien bij de besproken mutaties in het KCNJ5-gen en mutaties in het ATP1A1-gen, dat codeert voor de α-subunit van het Na⁺/K⁺-ATPase. Het CACNA1D-gen codeert voor de α-subunit van het L-type spanningsafhankelijke calciumkanaal. Bij mutaties in dit gen gaat een relatief geringe celdepolarisatie al gepaard met een versterkte calciuminstroom.23

Ook zijn er 2 patiënten beschreven met een CACNA1D-kiemcelmutatie.23 Deze patiënten hadden niet alleen PHA op zeer jonge kinderleeftijd – 1 patiënt al bij de geboorte – maar ook neurologische verschijnselen, waaronder epilepsie en spastische parese.

Een vierde somatisch mutatie is beschreven in het ATP2B3-gen, dat codeert voor Ca²⁺-ATPase. Dit eiwit is betrokken bij de klaring van intracellulair calcium.25

Relatie tussen genotype en fenotype

Er is onderzoek gedaan naar de relatie tussen de gevonden somatische mutaties, het klinische beeld van PHA en pathologisch-anatomische bevindingen.18

KCNJ5-mutaties komen in vergelijking met geen mutaties of mutaties in CACNA1D vaker voor bij vrouwen. Bij patiënten met een KCNJ5-mutatie komt het klinisch beeld ook op jongere leeftijd tot uiting, is de hypokaliëmie ernstiger en zijn de adenomen relatief groot.

Mutaties in CACNA1D en mogelijk ook in ATP1A1 komen vaker voor bij mannen.22 Deze mutaties zijn geassocieerd met kleinere adenomen en een specifiek histologisch beeld van kleine, compacte, vetarme cellen die karakteristiek zijn voor de zona glomerulosa. Opvallend is dat de meeste verwijderde aldosteronproducerende adenomen histologisch lijken op de zona fasciculata van de bijnierschors, dat wil zeggen: de zone waar de cortisolsynthese plaatsvindt.

Consequenties voor de praktijk

Terug naar onze 16-jarige patiënt. Een CT-scan van het abdomen toonde een focale verdikking van de linker bijnier, suggestief voor een bijnieradenoom. De mutatieanalyse was negatief voor het hybride CYP11B1/CYP11B2-gen, waarmee de diagnose ‘FH1’ was uitgesloten. Daarom werd een laparoscopische adrenalectomie links gepland. Kort voor de ingreep werd een kiemcel-‘missense’-mutatie van het KCNJ5-gen gevonden (c.452G>A), die tot gevolg heeft dat zich op positie 151 in het eiwit geen glycine maar glutaminezuur bevindt (p.Gly151Glu). Deze mutatie past bij FH3. Gezien deze bevinding werd de operatie geannuleerd en de medicamenteuze behandeling met de aldosteronreceptorblokker eplerenon voortgezet. Bij een achteraf nog verrichtte bijniervenesampling bleek er geen lateralisatie te zijn van de aldosteronproductie, zoals te verwachten is bij een kiemcelmutatie. Familieleden van onze patiënt hadden geen PHA, zodat het hoogstwaarschijnlijk een nieuwe kiemcelmutatie betrof.

Conclusie

Primair hyperaldosteronisme is een veelvoorkomende oorzaak van soms zeer ernstige hypertensie. Toepassing van moleculair-genetisch onderzoek, in het bijzonder ‘exome-sequencing’, heeft ons inzicht in de pathogenese van PHA verdiept. De beschreven mutaties in de 4 verschillende genen leiden direct of indirect tot een toegenomen intracellulaire calciumionconcentratie. Deze verhoogde concentratie leidt op haar beurt via transcriptie van het gen dat codeert voor aldosteronsynthetase tot een toegenomen aldosteronproductie, en soms ook tot min of meer uitgesproken celproliferatie.

Door het genetisch onderzoek is ook een nieuwe familiaire vorm van PHA ontdekt (familiair hyperaldosteronisme type 3) die afhankelijk van de mutatie een sterk variabel klinisch beeld geeft. Zoals blijkt uit de casus is dit nieuwe inzicht niet alleen wetenschappelijk interessant, maar ook klinisch van belang. Een belangrijke les is dat bij een jonge patiënt met PHA de 2 bekende genetische vormen van deze aandoening altijd moeten worden uitgesloten alvorens men overgaat tot adrenalectomie.