Primair hyperaldosteronisme

Volgens de recent herziene CBO-richtlijn ‘Hoge bloeddruk’ is primair hyperaldosteronisme (PHA), autonome secretie van aldosteron door de bijnier, in Nederland ook in de tweede en derde lijn een zeldzame aandoening, met een frequentie van minder dan 0,5 binnen de populatie van hypertensieve patiënten.1 Dit gegeven strookt slecht met een aantal recente publicaties waarin frequenties van boven de 10 worden gerapporteerd.2-6 Dit grote verschil wordt waarschijnlijk vooral verklaard door het aselectieve gebruik van de bepaling van de aldosteron-renineratio als screeningstest binnen de populatie met hypertensie in diverse centra.7-9 Indien deze ratio een bepaalde afkapwaarde overschrijdt, wordt de aanwezigheid van PHA aannemelijk geacht, alhoewel de definitieve diagnose met een van de confirmatietests moet worden bevestigd. Wijzelf zijn van mening dat PHA nog steeds een relatief zeldzame aandoening is, waarop men in voorkomende gevallen, die nog ter sprake worden gebracht in dit artikel, bedacht moet zijn.

pathofysiologie

Aldosteron is een steroïdhormoon dat wordt gesynthetiseerd in de zona glomerulosa van de bijnierschors. De factoren die de synthese van aldosteron bepalen, zijn in volgorde van belangrijkheid: angiotensine II, kalium en adrenocorticotroop hormoon (ACTH; corticotropine). Onder fysiologische en pathofysiologische omstandigheden gaat activering van het renine-angiotensinesysteem (door bijvoorbeeld staande houding, gebruik van diuretica, renovasculaire hypertensie, hartfalen) gepaard met een stijging van de plasmaconcentratie van aldosteron, waarbij wordt gesproken van secundair hyperaldosteronisme.

Indien bij een groot aantal hypertensieve patiënten plasmarenine en plasma-aldosteron worden bepaald, blijkt de relatie tussen deze beide variabelen zwak te zijn. Zo bleek in een recente studie slechts 5 van de variatie in de plasma-aldosteronwaarde door de plasmareninewaarde bepaald te worden.10 Bij PHA onttrekt de productie van aldosteron zich grotendeels aan de normale regulatiemechanismen; bij patiënten zal door het natriumretinerend effect van aldosteron hypertensie ontstaan (figuur 1). Omwille van de handhaving van de elektroneutraliteit van de ionenstromen in de nier gaat de door aldosteron geïnduceerde tubulaire Na⁺-reabsorptie gepaard met een toename van de K⁺- en H⁺-excretie in de urine; als gevolg daarvan worden bij PHA vaak hypokaliëmie en metabole alkalose gevonden. Hypokaliëmie is evenwel niet altijd aanwezig bij PHA en bovendien is deze afhankelijk van het aanbod van Na⁺ aan de distale tubulus.11 Derhalve blijft bij een patiënt met een normokaliëmische hypertensie PHA een van de differentiaaldiagnostische mogelijkheden. Zoals weergegeven in figuur 1 kan hypokaliëmie de aldosteronsecretie remmen, ook bij PHA.

vormen van primair hyperaldosteronisme

Er kunnen verschillende vormen van PHA worden onderscheiden (tabel 1). Verreweg het frequentst zijn PHA op basis van een enkelzijdig bijnieradenoom, ofwel de ziekte van Conn, en PHA op basis van dubbelzijdige bijnierhyperplasie, ook wel idiopathisch hyperaldosteronisme genoemd.11 Een veel minder frequente oorzaak is de unilaterale bijnierhyperplasie, die klinisch en biochemisch het meest lijkt op de ziekte van Conn.

Een zeldzame erfelijke vorm van PHA is het met glucocorticoïd onderdrukbaar hyperaldosteronisme (‘glucocorticoid remediable aldosteronism’; GRA). Dit is een autosomaal dominante afwijking waarbij het erfelijke defect berust op een ongelijke overkruising van de CYP11B1- en CYP11B2-genen, die coderen voor respectievelijk het 11-?-hydroxylase, een enzym betrokken bij de cortisolsynthese, en het aldosteronsynthase. Door de overkruising ontstaat er een hybride gen dat codeert voor aldosteronsynthase, maar gereguleerd wordt door ACTH. Onderdrukking van ACTH door dexamethason remt bij GRA de aldosteronsynthese. GRA leidt al op de kinder- tot jongvolwassenenleeftijd tot hypertensie. De ernst en complicaties van de hypertensie kunnen per aangedane familie sterk variëren.12 De aanwezigheid van GRA kan door middel van het steroïdprofiel in de urine aannemelijk gemaakt worden en door moleculair-genetisch onderzoek worden bevestigd. Zoals blijkt uit tabel 1 is er overlap van de kenmerken van de ziekte van Conn en die van PHA op basis van bilaterale bijnierhyperplasie, waardoor op grond van klinische en biochemische uitslagen definitief onderscheid niet mogelijk is. Zeer zelden berust PHA op een bijniercarcinoom.

wanneer screenen op pha?

Omdat PHA een zeldzame oorzaak is van hypertensie, is het niet lonend om bij alle patiënten met hypertensie actief naar deze aandoening te zoeken. Klinisch is de hypertensie bij PHA niet van andere vormen van hypertensie te onderscheiden. Veel patiënten met PHA hebben een ernstige hypertensie die niet of slecht reageert op de ingestelde behandeling. Therapieresistente hypertensie e.c.i. is derhalve wel een indicatie voor screenen op PHA (tabel 2).

De aanwezigheid van hypokaliëmie, spontaan of na aanvang van behandeling met diuretica, kan wijzen op PHA, maar normokaliëmie sluit PHA niet uit (zie tabel 1). Metabole alkalose is eveneens een kenmerk van PHA, maar wordt ook gezien bij diureticagebruik.

Opvallend is dat patiënten met PHA ondanks de ernst van de hypertensie vaak een relatief lage serumcreatinine- en serumureumconcentratie hebben als gevolg van de door aldosteron geïnduceerde hypervolemie. Eveneens als gevolg van de hypervolemie is de serumurinezuurconcentratie vaak opvallend laag, zelfs bij het gebruik van diuretica, terwijl de serumnatriumconcentratie aan de bovengrens van het referentiegebied ligt. Tenslotte dienen patiënten met een bijnierincidentaloom en hypertensie e.c.i. gescreend te worden op PHA.13

welke screenings- en confirmatietests?

Indien er op grond van de initiële diagnostiek aanwijzingen zijn voor PHA, dient de aanwezigheid van deze aandoening biochemisch bevestigd te worden door een verlaagde plasmarenine- en een verhoogde plasma-aldosteronconcentratie of een toegenomen aldosteronuitscheiding in de urine.

Aldosteron-renineratio

Een verhoogde aldosteronconcentratie en een verlaagde renineconcentratie zullen leiden tot een verhoogde aldosteron-renineratio. Sinds de eerste mededeling over de bruikbaarheid van deze ratio bij de diagnostiek van PHA14 heeft het bepalen ervan als screeningstest een hoge vlucht genomen. Onderzoek heeft evenwel laten zien dat deze ratio vooral bepaald wordt door de plasmarenineconcentratie.10 Derhalve zal een patiënt met een ‘lage-reninehypertensie’ een verhoogde aldosteron-renineratio hebben zonder dat er PHA in het spel is. Of een hoge plasma-aldosteronconcentratie bij een lage reninewaarde altijd als inadequaat geduid kan worden is de vraag, gezien de zwakke relatie tussen renine en aldosteron.

Gegevens over de karakteristieken van de aldosteron-renineratio – in de zin van sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde bij verschillende afkappunten en wijze van standaardisatie – ontbreken, zoals bleek uit een recente samenvatting van de literatuur over dit onderwerp.9 Een punt van discussie is of er met antihypertensieve medicatie moet worden gestopt vóór de bepaling van renine en aldosteron.15

Storing door andere medicatie

Omdat een onderdrukte renineafgifte een absolute voorwaarde is voor de diagnose ‘PHA’ zijn wij van mening dat men het geven van middelen die renine onderdrukken, zoals ?-blokkers en centraal werkende bloeddrukverlagende middelen (clonidine, guanfacine, moxonidine, methyldopa), ruimschoots tevoren (> 10 dagen) moet beëindigen om te voorkomen dat de diagnose ‘PHA’ ten onrechte wordt gesteld. Het gebruik van antihypertensiva van andere klassen kan waarschijnlijk zonder veel bezwaren worden gecontinueerd. Angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers, angiotensine(AT₁)-receptorantagonisten en diuretica geven meestal een stijging van de plasmareninespiegel. Indien de renineafgifte ondanks het gebruik van deze middelen nog is onderdrukt, pleit dit in versterkte mate voor de aanwezigheid van PHA. Calciumantagonisten en ?-adrenerge blokkers hebben een neutraal effect op renine; het gebruik van deze middelen kan zonder bezwaar worden gecontinueerd. Er wordt geadviseerd om voor de bepaling de serumkaliumconcentratie boven 3,6 mM te houden door middel van orale kaliumsuppletie, waarbij moet worden aangetekend dat dit in de praktijk bij PHA vaak niet lukt.

Bloedafname

Een volgend punt is onder welke condities bloed moet worden afgenomen. In sommige klinieken wordt zowel onder basale omstandigheden (na klinische nachtrust, vóór het opstaan) als na een 2 of 4 h durende ambulante periode bloed afgenomen (de zogenaamde houdingstest). De idee hierachter is dat onder invloed van de staande houding bij PHA de plasmareninewaarde niet stijgt, en dat er bij een bijnieradenoom geen en bij bijnierhyperplasie wel een stijging optreedt van de plasma-aldosteronconcentratie. Alhoewel dit gemiddeld zeker zo is, is de overlap tussen de veranderingen in de plasma-aldosteronconcentratie die worden geïnduceerd door de houdingstest voor de twee aandoeningen zo groot dat deze test niet meer wordt aanbevolen.11 Het onderscheid tussen adenoom en hyperplasie berust op het afbeeldend onderzoek.

Wij zijn van mening dat de omstandigheden van bloedafname van ondergeschikt belang zijn. Het advies is om de afname altijd zo gestandaardiseerd mogelijk te verrichten, bijvoorbeeld via een intraveneuze canule nadat de patiënt een halfuur heeft gerust in zittende of liggende houding. Op deze wijze kan per laboratorium een beter inzicht verkregen worden in normale en afwijkende waarden.

Stroomdiagram

Zoals is weergegeven in het stroomdiagram, kan het laboratoriumonderzoek verschillende uitkomsten opleveren (figuur 2). Indien de plasma-aldosteronconcentratie te hoog is en renine onderdrukt is, is de diagnose ‘PHA’ biochemisch rond en kan men direct overgaan tot het afbeeldend onderzoek. Indien renine onderdrukt is en de plasma-aldosteronconcentratie hoognormaal, is er een indicatie voor een aldosteronsuppressietest. Diverse aldosteronsuppressietests zijn beschreven en beproefd. De twee belangrijkste zijn volume-expansie door middel van een zoutinfuus of orale zouttoediening en de captopril-aldosteronsuppressietest.15-18 De wijze van uitvoeren van deze tests en de interpretatie staan beschreven in tabel 3. Wegens de gecontroleerde omstandigheden gaat onze voorkeur uit naar de volume-expansie door middel van een fysiologischzoutinfuus (2 l in 4 h). De negatief voorspellende waarde van de volume-suppressietests is vrijwel 100.

afbeeldend onderzoek

CT en MRI zijn gelijkwaardige afbeeldingstechnieken bij PHA. De bevindingen kunnen variëren al naar gelang de afwijking waarop PHA berust: een adenoom of hyperplasie. Aldosteronproducerende adenomen zijn meestal 19 Soms zal ondanks de biochemische diagnose ‘PHA’ het afbeeldend onderzoek geen afwijkingen tonen, omdat die nog te klein zijn. Bij unilaterale bijnierhyperplasie of een niet-afwijkende uitkomst van afbeeldend onderzoek kan men trachten met scintigrafisch onderzoek of bijniervene-aldosteronbemonstering vast te stellen of er enkelzijdige overproductie van aldosteron is.

Scintigrafie

Scintigrafisch onderzoek met een radioactief gemerkt cholesterolanalogon lijkt attractief, omdat hiermee functionele en lokaliserende diagnostiek wordt gecombineerd. Voor bijnierscintigrafie is voorbehandeling met dexamethason gedurende minstens 4 dagen noodzakelijk om de cortisolproductie, die veel hoger is dan de aldosteronproductie, te onderdrukken. Daarnaast moet een eventueel begonnen spironolactonmedicatie beëindigd worden, omdat dit middel indirect de inbouw van het cholesterolanalogon remt.20 De mate van opname van het gemerkte cholesterolanalogon blijkt vooral samen te hangen met de grootte en in mindere mate met de functionele activiteit van het adenoom.21 Bij kleine bijnieradenomen toont bijniercholesterolscintigrafie derhalve vaak geen lateralisatie aan, waardoor de toegevoegde waarde van het onderzoek in geval van niet-conclusieve bevindingen bij CT of MRI over het algemeen gering is.22

bijniervene-aldosteronbemonstering

Bijniervene-aldosteronbemonstering in de beide bijniervenen en de V. cava inferior is de gouden standaard om de oorzaak van PHA vast te stellen, omdat hiermee ondubbelzinnig de aan- of afwezigheid van een unilateraal verhoogde aldosteronproductie kan worden bepaald. Deze bemonstering is een lastig en tijdrovend onderzoek met een succespercentage van rond de 80.23 24 Naast het aldosteron moet bij de bemonstering ook het cortisol worden bepaald. Daarmee wordt gecontroleerd of er op de juiste plaats is bemonsterd en tevens kan hiermee gecorrigeerd worden voor eventuele verdunningseffecten.25 Bij unilaterale overproductie is de aldosteron-cortisolratio in de aangedane bijnier groter (tenminste een factor 2 tot 4) dan in de niet-aangedane bijnier, en is de ratio in de V. cava inferior gelijk aan of groter dan die in de niet-aangedane bijnier.24 25 Bijniervenebemonstering is niet geheel zonder risico: bijnierbloeding, infarcering en ruptuur van de bijniervene zijn beschreven.

behandeling

Een patiënt met PHA reageert wat betreft bloeddruk en kaliumspiegel meestal goed op de mineralocorticoïdreceptorantagonist spironolacton, soms al in vrij lage doseringen (25-50 mg per dag). Een nadeel van spironolacton zijn de bijwerkingen gynaecomastie en impotentie. De kaliumsparende diuretica amiloride (moeilijk te krijgen in Nederland doordat alleen de grondstof nog verkrijgbaar is) en triamtereen, dit laatste in hoge dosering, zijn dan een redelijk alternatief. In ontwikkeling als antihypertensivum is eplerenon, een mineralocorticoïdreceptorantagonist die minder bijwerkingen zou geven dan spironolacton.

In het geval van een unilateraal adenoom of een unilaterale hyperplasie kan adrenalectomie genezing brengen of in ieder geval een normalisering van het kaliumniveau en een verminderde behoefte aan antihypertensieve medicatie. Adrenalectomie kan tegenwoordig zeer goed endoscopisch verricht worden. Bij GRA is de aldosteronhypersecretie afhankelijk van ACTH. Onderdrukking van ACTH met dexamethason in een zo laag mogelijke dosering leidt dan ook tot genezing.

conclusie

PHA is een relatief zeldzame oorzaak van hypertensie. Het is belangrijk om bij patiënten met verschijnselen zoals in tabel 2 (bijvoorbeeld met therapieresistente hypertensie e.c.i.) te denken aan PHA en zich te realiseren dat PHA niet obligaat met hypokaliëmie gepaard gaat. In veel gevallen zal de diagnostiek van PHA weinig problemen opleveren en zal het afbeeldend onderzoek in de vorm van een CT of MRI aangeven of een patiënt in aanmerking komt voor operatieve of medicamenteuze behandeling. Bij een onduidelijke uitslag van het afbeeldend onderzoek kan met een bijniervene-aldosteronbemonstering een definitieve diagnose worden gesteld. De toegevoegde waarde van bijnierscintigrafie met een radioactief gemerkt cholesterolanalogon is beperkt.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.