Preventie van NSAID-gastropathie: verschil tussen een coxib en toevoeging van een PPI
Open

Commentaar
20-10-2010
Willem F. Lems en Ernst J. Kuipers

NSAID-gastropathie, dat wil zeggen het optreden van ulcera in het bovenste deel van de tractus digestivus bij gebruik van NSAID’s en de complicaties daarvan, is een onderwerp dat al jaren in de belangstelling staat. In een recent onderzoek bij ruim 50.000 NSAID-gebruikers in de eerste lijn bleek dat adequate gastroprotectie steeg van 7% tot 39% in de periode van 1996-2006; bij 60% werd echter geen profylaxe voorgeschreven.1 Bij patiënten met reumatoïde artritis is aangetoond dat NSAID-gastropathie voor een belangrijk deel voorkómen kan worden door gebruik van protonpompremmers (PPI’s) bij hoog-risicopatiënten, eradicatie van Helicobacter-infecties, betere behandeling van reumatoïde artritis, en het optimaal volgen van richtlijnen.2,3 De huidige richtlijn ter preventie van NSAID-gastropathie in Nederland stamt uit 2003.4 Deze adviseert profylaxe voor hoog-risicopatiënten, met name patiënten van 70 jaar en ouder of met een ulcus in de voorgeschiedenis: het toevoegen van een PPI of misoprostol, dan wel een selectieve cyclo-oxygenase 2-remmer (een coxib) in plaats van een klassiek NSAID.4 Er werd geen voorkeur uitgesproken welke strategie de voorkeur heeft, vooral omdat er destijds geen vergelijkend onderzoek was.

In 2004 volgde een onderzoek gericht op secundaire profylaxe bij patiënten die een hoge tractus-digestivusbloeding hadden doorgemaakt, waarin 287 patiënten werden gerandomiseerd naar diclofenac plus omeprazol of plus celecoxib. Recidiefbloedingen traden op bij respectievelijk 9 en 7 patiënten; anemie door occult gastro-intestinaal bloedverlies bij 4 diclofenac-omeprazolpatiënten, en bij geen van de celecoxibgebruikers (beide verschillen waren niet significant).5 Overigens is het de vraag wat de klinische relevantie is van een dergelijke studie: wie schrijft een patiënt met een tractus-digestivusbloeding een NSAID voor, al dan niet met profylaxe?6 Soms zijn alternatieven immers veiliger.

In een vervolgonderzoek werd gekeken naar het secundair preventief effect van een coxib alleen of in combinatie met een PPI: hieruit bleek dat combinatietherapie een groter preventief effect heeft dan een coxib alleen.7

CONDOR-onderzoek

Recent zijn er eveneens gegevens ten aanzien van de primaire profylaxe van NSAID-gastropathie gepubliceerd.8 Dit zogenaamde CONDOR-onderzoek is een gerandomiseerd onderzoek bij ruim 4400 patiënten met osteoartrose of reumatoïde artritis, met een verhoogd gastro-intestinaal risico, die gedurende 6 maanden dagelijks diclofenac 75 mg 2 dd plus omeprazol 20 mg kregen of celecoxib 200 mg 2 dd.

De primaire uitkomstmaat was een van te voren samengestelde uitkomstmaat, bestaande uit: bloedingen uit het bovenste of onderste deel van de tractus digestivus, obstructie of perforatie, of klinisch manifeste anemie: een Hb-daling van 2 g/dl (= 1,24 mmol/l), of een afname van de haematocriet van tenminste 10%. Er was in de resultaten een duidelijk verschil in het aantal en het percentage patiënten dat aan de primaire uitkomstmaat voldeed: 20 (0,9%) van de celecoxib-gebruikers, en 81 (3,8%) van de diclofenac-plus-omeprazol-gebruikers: hazardratio: 4,3 (95%-BI: 2,6-7,0 ; p < 0,0001). Dat verschil was vooral afkomstig van het verschil in anemieën: anemie bij patiënten met een verklaring hiervoor in de tractus digestivus werd gevonden bij 5 celecoxib-gebruikers en bij 24 diclofenac-plus-omeprazol-gebruikers, en verondersteld occult gastro-intestinaal bloedverlies bij respectievelijk 10 en 53 patiënten. Ter vergelijking: het aantal patiënten met een manifeste bloeding uit het bovenste deel van de tractus digestivus was in beide groepen 3, in het onderste deel van de tractus digestivus in beide groepen 1. Het effect op de reumatische klachten was vergelijkbaar, en er was geen verschil in cardiovasculaire gebeurtenissen.

Men zou kunnen opmerken dat er een flink statistisch verschil in effectiviteit is voor de primaire uitkomstmaat, maar dat de absolute risicoreductie klein is: dat is waar, maar NSAID’s en coxibs worden heel veel voorgeschreven.

De belangrijkste conclusie is dat gastroprotectie met een PPI zoals omeprazol niet leidt tot dezelfde bescherming als met een coxib. De auteurs vinden dit voldoende om bestaande richtlijnen over NSAID-gastropathie te herzien.8 Voor de Nederlandse situatie is dit een zinvol advies gezien de ouderdom van de richtlijn en de hoeveelheid nieuwe gegevens. Het onderzoek roept echter ook nieuwe vragen en opmerkingen op.

Vragen en opmerkingen

  • De belangrijkste vraag is wat de klinische relevantie is van de gerapporteerde Hb-daling; hoewel deze een voorbode zou kunnen zijn van een majeure gebeurtenis, is dat helemaal niet zeker, omdat de Hb-daling ook asymptomatisch zou kunnen zijn. Hierbij is het goed om voor ogen te houden, dat klinisch manifeste bloedingen optraden bij 4 van de 2200 patiënten in beide behandelgroepen.

  • Een verschil in Hb-waarde kan het gevolg zijn van een groter aantal kleine laesies in de tractus digestivus bij diclofenacgebruik, maar er kan ook meer bloedverlies zijn ontstaan bij hetzelfde aantal laesies, omdat diclofenac de trombocytenaggregatie remt en celecoxib niet.

  • Coxibs kunnen ook een beschermend effect hebben in het onderste deel van de tractus digestivus, PPI’s niet.

  • De patiënten werden maar 6 maanden geobserveerd in deze studie; het is bekend dat vooral bij langdurig gebruik van NSAID’s en coxibs er ook sprake is van een verhoogd cardiovasculair risico.9

  • Een indicatie voor acetylsalicylzuur of orale antistolling was een contra-indicatie voor het onderzoek: dat betekent dat de resultaten niet kunnen worden gegeneraliseerd naar patiënten die met deze middelen worden behandeld.

  • Aangezien langdurig NSAID-gebruik bij moderne behandeling van reumatoïde artritis met combinatietherapieën van langwerkende antirheumatica en ‘biologicals’ een uitzondering aan het worden is,10 bestaan ook op dit punt twijfels over de generaliseerbaarheid van de data.

Conclusie

Samenvattend, wordt voor secundaire gastroprotectie bij NSAID-gebruikers de combinatie van een coxib en een protonpompremmer (PPI) geadviseerd omdat die het laagste risico geeft op recidiefbloedingen.11 Voor primaire gastroprotectie is van belang dat de aard van het beschermende effect van celecoxib verschilt van die van het toevoegen van een PPI aan het NSAID. Uiteraard moet de gastro-intestinale veiligheid van celecoxib worden afgewogen tegen bovengenoemde beperkingen.

Deze en andere nieuwe onderzoeksgegevens vragen echter ook om een herziening van de bestaande richtlijnen – en wijzen nogmaals op het belang van adequate gastroprotectie bij patiënten met risicofactoren.

Literatuur

  1. Valkhoff VE, van Soest EM, Sturkenboom MC, Kuipers EJ. Time-trends in gastroprotection with NSAIDs. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31:1218-28 Medline. doi:10.1111/j.1365-2036.2010.04281.x

  2. Steen KS, Nurmohamed MT, Visman I, et al. Decreasing incidence of symptomatic gastrointestinal ulcers and ulcer complications in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2008;67:256-59 Medline. doi:10.1136/ard.2006.068015

  3. Fries JF, Murtagh KN, Bennett M, et al. The rise and decline of NSAID-associated in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004;50:2433-40 Medline. doi:10.1002/art.20440

  4. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg (CBO). Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade. Utrecht: CBO; 2003. http://www.cbo.nl/Downloads/259/richtlijnnsaid.pdf

  5. Chan FKL, Hung LCT, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recureent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med. 2002;347:2104-10 Medline. doi:10.1056/NEJMoa021907

  6. Nurmohamed MT, Lems WF. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding (letter). N Engl J Med. 2003;348:2464-5.

  7. Chan FK, Wong VW, Suen BY, et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double- blind, randomised trial. Lancet. 2007;369:1621-6 Medline. doi:10.1016/S0140-6736(07)60749-1

  8. Chan FK, Lanas A, Scheiman J, Berger MF, Nguyen H, Goldstein JL. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR). Lancet 2010;376:173-9 Medline.

  9. Baigent C, Patrono C. Selective cyclooxygenase inhibitors, aspirin and cardiovascular disease. Arthritis Rheum. 2003;48:12-20 Medline. doi:10.1002/art.10738

  10. Lems WF, Kerstens P. De standaard ‘Artritis’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A1368. Link

  11. Barkun AN, Bardou M, Kuipers EJ, et al. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med. 2010;152:101-13 Medline.