Preventie van contrastnefropathie; richtlijnen vanuit de afdeling Nefrologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen

Klinische praktijk
I.A. Huisman
C.A. Stegeman
R.O.B. Gans
R.T. Gansevoort
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2329-33
Abstract
Download PDF

Samenvatting

– ‘Contrastnefropathie’ wordt veelal gedefinieerd als een stijging van de serumcreatinineconcentratie van meer dan 44 μmol/l of 25 van de uitgangswaarde binnen 48 uur na toediening van een röntgencontrastmiddel.

– Risicofactoren zijn een preëxistent gestoorde nierfunctie, diabetes mellitus, hartfalen, paraproteïnemie, hoge leeftijd, gebruik van nefrotoxische medicatie, intra-arterieel gebruik van contrastmiddel en gebruik van grote volumes contrastmiddel.

– Als therapie is alleen ondersteuning mogelijk, onder andere in de vorm van nierfunctievervangende behandeling.

– Preventie van contrastnefropathie is van groot belang. Bij patiënten met risicofactoren is hydratie door middel van natriumchloride 0,9 per infuus in combinatie met acetylcysteïne per os voor en na de contrasttoediening de behandeling van eerste keus.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2329-33

Zoals bekend kan het gebruik van röntgencontrastmiddelen leiden tot het ontstaan van nierfunctiestoornissen. ‘Contrastnefropathie’ wordt veelal gedefinieerd als een stijging van de serumcreatinineconcentratie van meer dan 44 ?mol/l of 25 van de uitgangswaarde binnen 48 uur na toediening van contrastmiddel. Er is meestal non-oligurische nierinsufficiëntie met een piekwaarde van de serumcreatinineconcentratie na 3-5 dagen.

De prevalentie van contrastnefropathie is sterk afhankelijk van de definitie en het aanwezig zijn van specifieke risicofactoren bij de onderzoekspopulatie en varieert tussen de 0,5 en 50.1 Onafhankelijke risicofactoren voor het ontstaan van nierfunctiestoornissen zijn onder meer een preëxistent gestoorde nierfunctie, diabetes mellitus, hartfalen, paraproteïnemie, hoge leeftijd, gebruik van nefrotoxische medicatie (NSAID’s) en het (intra-arterieel) gebruik van grote volumes contrastmiddel.2 10 van de in het ziekenhuis ontstane nierfunctiestoornissen zou worden veroorzaakt door contrastnefropathie.

Als gevolg van contrastnefropathie worden toegenomen morbiditeit, sterfte en een verlengde duur van ziekenhuisopname beschreven.3 Toch zijn in de praktijk de nierfunctiestoornissen vrijwel altijd gering en reversibel en is (tijdelijke) hemodialyse zelden noodzakelijk.

Bij de differentiaaldiagnostiek moet altijd worden gedacht aan de mogelijkheid van cholesterolembolieën. De nierfunctiestoornissen ontstaan dan echter meestal na 7 dagen en kunnen gepaard gaan met eosinofilie en livedo reticularis. De duur van de nierinsufficiëntie en de prognose wat betreft herstel van de nierfunctie zijn bij cholesterolembolieën ongunstiger.4

Het exacte pathofysiologische mechanisme van het ontstaan van contrastnefropathie is onbekend. Een aantal factoren wordt genoemd en samengevat in de figuur. Renale medullaire hypoxie, veroorzaakt door contrastvloeistofgemedieerde vasoconstrictie en door verhoogd zuurstofgebruik in de nier, tezamen met directe tubulaire toxiciteit lijken de belangrijkste oorzaken. Contrastvloeistof veroorzaakt een disbalans tussen lokale vasoconstrictoren en -dilatoren, waardoor hypoxie ontstaat, met name in de renale medulla. Ook veroorzaakt de contrastvloeistof rechtstreeks tubulaire schade door het ontstaan van zuurstofradicalen en de inductie van apoptosis. Tenslotte zijn er aanwijzingen dat reperfusieschade na vasoconstrictie door zuurstofradicalen een rol speelt (zie de figuur).5 6

Er zijn geen therapeutische opties voor contrastnefropathie. Indien deze aandoening optreedt, kan alleen ondersteunende therapie worden geboden, onder andere in de vorm van nierfunctievervangende behandeling. Preventie van nierschade is derhalve van groot belang. De laatste jaren wordt er in de internationale literatuur veel gepubliceerd over mogelijke preventieve maatregelen. Specialismen als interne geneeskunde, cardiologie, chirurgie en radiologie hebben dagelijks met deze potentiële problematiek te maken.

Onzes inziens zijn richtlijnen voor de dagelijkse praktijk van belang. Wij presenteren hierbij de richtlijnen ter preventie van contrastnefropathie, zoals die worden toegepast op onze afdeling Nefrologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Deze zijn opgesteld aan de hand van de beschikbare wetenschappelijke gegevens uit gerandomiseerde studies en meta-analysen en gaan uit van de veronderstelde pathofysiologische mechanismen.

preventie van vasoconstrictie

Er wordt verondersteld dat peritubulaire vasoconstrictie een van de belangrijkste oorzaken is van contrastnefropathie.5 6 Vasocontrictie dient dus te allen tijde te worden voorkomen.

Hydratie

Intraveneuze hydratie werd om de genoemde reden al jaren frequent toegepast in de klinische praktijk op grond van positieve resultaten uit retrospectieve, ongecontroleerde studies. In twee recente prospectief gerandomiseerde studies was volume-expansie door intraveneuze vochttoediening effectief ter preventie van contrastnefropathie bij patiënten met veelal een normale tot gering gestoorde nierfunctie (creatinineklaring > 45 ml/min) die een coronairangiografie ondergingen.7 8 Intraveneuze toediening van NaCl 0,9 in een dosering van 1 ml/kg lichaamsgewicht/h vanaf 12 uur vóór tot 12 uur na de ingreep was in een studie van 53 patiënten superieur ten opzichte van alleen orale vochttoediening.8 De absolute reductie van het risico op het ontstaan van contrastnefropathie bedroeg 30 en de relatieve 89. In de andere studie leidde hydratie met NaCl 0,9 in de totale groep patiënten tot een significant lagere incidentie van contrastnefropathie ten opzichte van hydratie met NaCl 0,45.7 In eerder onderzoek ging intraveneuze hydratie met NaCl in combinatie met geforceerde diurese door furosemide of mannitol niet gepaard met minder contrastnefropathie dan alleen toediening van NaCl.9 De oorzaak hiervan is niet geheel duidelijk, maar ligt mogelijk in het feit dat het gebruik van diuretica leidde tot intravasculaire volumedepletie. De optimale duur van hydratie met isotoon zout is onbekend. Een 4,5 uur durend intraveneus hydratieschema met NaCl 0,9 en acetylcysteïne (zie verder) bleek eveneens effectief in de preventie van contrastnefropathie.10

Een ander hydratieschema dat bestudeerd is, maakt gebruik van natriumwaterstofcarbonaat. De vorming van vrije zuurstofradicalen – als mogelijke veroorzaker van contrastnefropathie – wordt gestimuleerd in een zuur milieu,11 zoals dit normaal voorkomt in de renale medulla. Het alkaliniseren van de tubulaire vloeistof zou theoretisch schade kunnen verminderen. Een recente gerandomiseerde gecontroleerde studie bij 119 patiënten uit één centrum onderzocht het effect van prehydratie met natriumwaterstofcarbonaat ten opzichte van natriumchloride op het optreden van contrastnefropathie bij patiënten met geringe tot ernstige nierfunctiestoornissen (gemiddelde klaring: 45 ml/min).12 De absolute en relatieve reductie van het risico op het ontstaan van contrastnefropathie bij gebruik van natriumwaterstofcarbonaat ten opzichte van NaCl 0,9 bedroegen hiermee respectievelijk 12 en 87. Dit veelbelovende resultaat moet nog bevestigd worden in andere studies.

Vooralsnog is het beter bestudeerde hydratieschema met isotoon zout eerste keuze als preventieve maatregel.

Beïnvloeding van renale hemodynamiek

Renale vasoconstrictie na toediening van contrastmiddel wordt onder meer gemedieerd door lokaal werkend endogeen adenosine.13 Een meta-analyse beschrijft het effect van het gebruik van de competitieve adenosineantagonist theofylline op de nierfunctie tijdens contrasttoediening.14 De 7 geanalyseerde gerandomiseerde gecontroleerde studies includeerden patiënten met geringe nierfunctiestoornissen (gemiddelde serumcreatinineconcentratie: 124 ?mol/l) en verschilden in behandelingsprotocol. Van de 7 studies deden 4 een uitspraak over de incidentie van contrastnefropathie. De gepoolde gegevens toonden in de behandelde groep een (significante) daling van de serumcreatinineconcentratie met 11 ?mol/l ten opzichte van de placebogroep. De klinische relevantie hiervan is onduidelijk.

Fenoldopam is een selectieve perifere dopamineagonist, die systemische en renale vasodilatatie veroorzaakt. In een kleine pilotstudie bleek het middel in een dosering van 0,1 ?g/kg lichaamsgewicht/min in staat de normale renale plasmaflow na toediening van röntgencontrastmiddel te behouden dan wel te verhogen.15 In 2 prospectieve gerandomiseerde studies werd echter geen significante afname van contrastnefropathie aangetoond door toevoeging van fenoldopam aan standaardprehydratie met NaCl.16 17

Ook vasodilatatie met calciumantagonisten heeft geen invloed op het ontstaan van contrastnefropathie.18

Veelal wordt in de literatuur geadviseerd het gebruik van NSAID’s en angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers te staken vóór de contrasttoediening in verband met potentiële additieve negatieve effecten op de renale hemodynamiek.19 Toch is hiervoor geen klinisch bewijs. Het verdient de voorkeur het gebruik van metformine vóór de contrasttoediening tijdelijk te staken, gezien de verhoogde kans op lactaatacidose indien nierfunctiestoornissen ontstaan.20 In de praktijk wordt lactaatacidose overigens zelden vastgesteld en indien dat wel gebeurt, met name bij diabetespatiënten met een preëxistent gestoorde nierfunctie.

preventie van directe tubulaire schade

Acetylcysteïne

De werking van acetylcysteïne bij het voorkómen van contrastnefropathie wordt met name verklaard uit de antioxidatieve eigenschappen van dit gemodificeerde aminozuur. Het belangrijkste werkingsmechanisme van acetylcysteïne bestaat uit de secundaire inductie van glutathionproductie, een belangrijke endogene antioxidant.

Farmacologisch gezien zijn intraveneuze en orale toediening even effectief.5

Afgelopen jaren zijn er veel studies gepubliceerd over de effectiviteit van dit medicament ter preventie van contrastnefropathie. De studies zijn samengevat in 5 meta-analysen, welke verschilden in methode. De eerste 3 toonden een statistisch significant positief resultaat ten gunste van acetylcysteïne.21-23 De laatste 2 meta-analysen omvatten door ruimere inclusiecriteria ook niet-gerandomiseerde studies en niet-placebogecontroleerde studies van matige kwaliteit.24 25 In deze laatste 2 meta-analysen was het gunstige effect van acetylcysteïne niet statistisch significant (p = 0,06). Bij metaregressieanalyse waren er aanwijzingen dat er vooral een positief resultaat was in de studies onder risicogroepen, zoals oudere patiënten en diabetici, en in de studies waarin meer contrastvloeistof was gebruikt.24 De laatste meta-analyse (n = 2100 patiënten) toont een relatieve reductie van 27 van het risico op het ontstaan van contrastnefropathie bij gebruik van NaCl en acetylcysteïne ten opzichte van alleen NaCl.25 Uitgaande van de prevalentie van 13,4 in de controlegroep betekent dit een absoluterisicoreductie van bijna 4.

Gezien deze bevindingen en aangezien acetylcysteïne goed verdragen wordt en bovendien goedkoop is, is er onzes inziens geen reden om met name risicopatiënten deze therapie, naast prehydratie, te onthouden.

preventie van osmotisch aanbod

Hemodialyse en hemofiltratie

Afhankelijk van de gebruikte dialysetechniek is het mogelijk om in een dialyseperiode van 3 uur 35-60 van de aangeboden contrastvloeistof te verwijderen.26 In twee gerandomiseerde gecontroleerde studies, waarin aansluitend27 of gedurende28 de blootstelling aan contrastmiddel profylactisch werd gehemodialyseerd, werd echter geen verminderde incidentie van contrastnefropathie vastgesteld ten opzichte van standaardhydratie. Een mogelijke verklaring hiervoor is het feit dat de plasmapiekbelasting van het contrastmiddel door de hemodialyse niet kan worden voorkomen. Met name deze piekbelasting zou een belangrijke rol spelen bij contrastnefropathie.29

In een gerandomiseerde studie werd het effect van continue venoveneuze hemofiltratie (CVVH) tijdens coronairangiografie onderzocht op het ontstaan van contrastnefropathie bij 114 patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring: 30 In de interventiegroep werd significant minder vaak contrastnefropathie vastgesteld dan in de controlegroep, waarin hydratie met NaCl plaatsvond. Op deze studie is echter veel aan te merken. Het is met name onduidelijk in hoeverre de hemofiltratie zelf heeft bijgedragen aan dit positieve effect. Tijdens de procedure werd de hemofiltratie gestaakt, zodat de piekspiegel van het contrastmiddel niet werd beïnvloed. Bij de voorgeschreven lage dosis CVVH (1000 ml/h) is het te verwachten additief klarend effect van hemofiltratie ten opzichte van de endogene klaring bovendien klein. Mogelijk heeft het gebruik van anticoagulantia of buffering met natriumwaterstofcarbonaat een belangrijker rol gespeeld. Het gebruik van preventieve CVVH voor deze indicatie is uiteraard een belastende en kostbare behandeling. Gezien deze overwegingen is er dan ook onzes inziens geen plaats voor routinematige toepassing van CVVH ter preventie van contrastnefropathie.

Contrastmedia

De osmotische eigenschappen en de gebruikte hoeveelheid van het contrastmedium zijn van belang. De hedendaags gebruikte laag osmolaire en iso-osmolaire contrastmedia leiden tot minder contrastnefropathie dan de oudere, hoog osmolaire media. Dit verschil lijkt overigens beperkt tot de patiënten met een verhoogd risico op contrastnefropathie.31 32 Zoals vermeld, is het toegediende volume van het contrastmedium een onafhankelijke risicofactor. Hetzelfde geldt voor het intra-arterieel toedienen ten opzichte van intraveneus. Het gebruik van hoge doses contrastmedia dient bij risicopatiënten zoveel mogelijk vermeden te worden, bijvoorbeeld door te kiezen voor ander beeldvormend onderzoek. Bij MRI komt contrastnefropathie, indien gebruik wordt gemaakt van intraveneus gadolinium, niet of nauwelijks voor.33 34

richtlijnen preventie contrastnefropathie

Op grond van bovenstaande literatuurgegevens hebben wij algemene adviezen opgesteld ter preventie van contrastnefropathie (tabel). In specifieke situaties dienen aanvullende maatregelen te worden genomen. Gezien het grote aantal procedures waarbij contrastmedia gebruikt worden en de in het algemeen relatief kleine kans op het ontstaan van ernstige of irreversibele nierfunctiestoornissen dienen de maatregelen uiteraard praktisch en logistiek uitvoerbaar te zijn. Hiermee is rekening gehouden bij het opstellen van de richtlijnen. De voorbereiding voor de contrasttoediening mag vanzelfsprekend nooit leiden tot uitstel van beeldvorming indien hiervoor een dringende indicatie bestaat.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Waybill MM, Waybill PN. Contrast media-induced nephrotoxicity: identification of patients at risk and algorithms for prevention. J Vasc Interv Radiol. 2001;12:3-9.

  2. Rihal S, Textor SC, Grill DE, Berger PB, Ting HH, Best PJ, et al. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention. Circulation. 2002;105:2259-64.

  3. McCullough PA, Wolyn R, Rocher LL, Levin RN, O’Neill WW. Acute renal failure after coronary intervention: incidence, risk factors, and relationship to mortality. Am J Med. 1997;103:368-75.

  4. Rudnick MR, Berns JS, Cohen RM, Goldfarb S. Nephrotoxic risks of renal angiography: contrast media-associated nephrotoxicity and atheroembolism – a critical review. Am J Kidney Dis. 1994;24:713-27.

  5. Fishbane S, Durham JH, Marzo K, Rudnick MR. N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast-induced nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2004;15:251-60.

  6. Zager RA, Johnson AC, Hanson SY. Radiographic contrast media-induced tubular injury: evaluation of oxidant stress and plasma membrane integrity. Kidney Int. 2003;64:128-39.

  7. Mueller CM, Buerkle G, Buettner HJ, Petersen J, Perruchoud AP, Eriksson U, et al. Prevention of contrast media-associated nephropathy: randomized comparison of 2 hydration regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty. Arch Intern Med. 2002;162:329-36.

  8. Trivedi HS, Moore H, Nasr S, Aggarwal K, Agrawal A, Goel P, et al. A randomized prospective trial to assess the role of saline hydration on the development of contrast nephrotoxicity. Nephron Clin Pract. 2003;93:C29-34.

  9. Solomon R, Werner C, Mann D, D’Elia J, Silva P. Effects of saline, mannitol, and furosemide to prevent acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med. 1994;331:1416-20.

  10. Baker CS, Wragg A, Kumar S, de Palma R, Baker LR, Knight CJ. A rapid protocol for the prevention of contrast-induced renal dysfunction: the RAPPID study. J Am Coll Cardiol. 2003;41:2114-8.

  11. Alprem RJ. Renal acidification mechanisms. In: Brenner BM, editor. The kidney. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 2000. p. 455-519.

  12. Merten GJ, Burgess WP, Gray LV, Holleman JH, Roush TS, Kowalchuk GJ, et al. Prevention of contrast-induced nephropathy with sodium bicarbonate: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291:2328-34.

  13. Osswald H, Gleiter C, Muhlbauer B. Therapeutic use of theophylline to antagonize renal effects of adenosine. Clin Nephrol. 1995;43(Suppl 1):S33-7.

  14. Ix JH, McCulloch CE, Chertow GM. Theophylline for the prevention of radiocontrast nephropathy: a meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:2747-53.

  15. Tumlin JA, Wang A, Murray PT, Mathur VS. Fenoldopam mesylate blocks reductions in renal plasma flow after radiocontrast dye infusion: a pilot trial in the prevention of contrast nephropathy. Am Heart J. 2002;143:894-903.

  16. Allaqaband S, Tumuluri R, Malik AM, Gupta A, Volkert P, Shalev Y, et al. Prospective randomized study of N-acetylcysteine, fenoldopam, and saline for prevention of radiocontrast-induced nephropathy. Catheter Cardiovasc Interv. 2002;57:279-83.

  17. Stone GW, McCullough PA, Tumlin JA, Lepor NE, Madyoon H, Murray P, et al. Fenoldopam mesylate for the prevention of contrast-induced nephropathy: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2284-91.

  18. Spangberg-Viklund B, Berglund J, Nikonoff T, Nyberg P, Skau T, Larsson R. Does prophylactic treatment with felodipine, a calcium antagonist, prevent low-osmolar contrast-induced renal dysfunction in hydrated diabetic and nondiabetic patients with normal or moderately reduced renal function? Scand J Urol Nephrol. 1996;30:63-8.

  19. Maeder M, Klein M, Fehr T, Rickli H. Contrast nephropathy: review focusing on prevention. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1763-71.

  20. Thomsen HS, Morcos SK. Contrast media and metformin: guidelines to diminish the risk of lactic acidosis in non-insulin-dependent diabetics after administration of contrast media. ESUR Contrast Media Safety Committee. Eur Radiol. 1999;9:738-40.

  21. Birck R, Krzossok S, Markowetz F, Schnulle P, Woude FJ van der, Braun C. Acetylcysteine for prevention of contrast nephropathy: meta-analysis. Lancet. 2003;362:598-603.

  22. Alonso A, Lau J, Jaber BL, Weintraub A, Sarnak MJ. Prevention of radiocontrast nephropathy with N-acetylcysteine in patients with chronic kidney disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis. 2004;43:1-9.

  23. Pannu N, Manns B, Lee H, Tonelli M. Systematic review of the impact of N-acetylcysteine on contrast nephropathy. Kidney Int. 2004;65:1366-74.

  24. Kshirsagar AV, Poole C, Mottl A, Shoham D, Franceschini N, Tudor G, et al. N-acetylcysteine for the prevention of radiocontrast induced nephropathy: a meta-analysis of prospective controlled trials. J Am Soc Nephrol. 2004;15:761-9.

  25. Nallamothu BK, Shojania KG, Saint S, Hofer TP, Humes D, Moscucci M, et al. Is acetylcysteine effective in preventing contrast-related nephropathy? A meta-analysis. Am J Med. 2004;117:938-47.

  26. Lehnert T, Keller E, Gondolf K, Schäffner T, Pavenstädt H, Schollmeyer P. Effect of haemodialysis after contrast medium administration in patients with renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant. 1998;13:358-62.

  27. Vogt B, Ferrari P, Schonholzer C, Marti HP, Mohaupt M, Wiederkehr M, et al. Prophylactic hemodialysis after radiocontrast media in patients with renal insufficiency is potentially harmful. Am J Med. 2001;111:692-8.

  28. Frank H, Werner D, Lorusso V, Klinghammer L, Daniel WG, Kunzendorf U, et al. Simultaneous hemodialysis during coronary angiography fails to prevent radiocontrast-induced nephropathy in chronic renal failure. Clin Nephrol. 2003;60:176-82.

  29. Russo D, Minutolo R, Cianciaruso B, Memoli B, Conte G, de Nicola L. Early effects of contrast media on renal hemodynamics and tubular function in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol. 1995;6:1451-8.

  30. Marenzi G, Marana I, Lauri G, Assanelli E, Grazi M, Campodonico J, et al. The prevention of radiocontrast-agent-induced nephropathy by hemofiltration. N Engl J Med. 2003;349:1333-40.

  31. Barrett BJ, Carlisle EJ. Metaanalysis of the relative nephrotoxicity of high- and low-osmolality iodinated contrast media. Radiology. 1993;188:171-8.

  32. Aspelin P, Aubry P, Fransson SG, Strasser R, Willenbrock R, Berg KJ. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography. Nephrotoxicity in High-Risk Patients Study of Iso-Osmolar and Low-Osmolar Non-Ionic Contrast Media Study Investigators. N Engl J Med. 2003;348:491-9.

  33. Balzer JO, Loewe C, Davis K, Goyen M, Leiner T, Meaney JF, et al. Safety of contrast-enhanced MR angiography employing gadobutrol 1.0 M as contrast material. Eur Radiol. 2003;13:2067-74.

  34. Tombach B, Bremer C, Reimer P, Kisters K, Schaefer RM, Geens V, et al. Renal tolerance of a neutral gadolinium chelate (gadobutrol) in patients with chronic renal failure: results of a randomized study. Radiology. 2001;218:651-7.

  35. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 Suppl 1):S1-266.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Groningen, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen.

Afd. Nefrologie: hr.I.A.Huisman, hr.dr.C.A.Stegeman en hr.dr.R.T.Gansevoort, internisten-nefrologen.

Afd. Algemene Interne Geneeskunde: hr.prof.dr.R.O.B.Gans, internist.

Contact hr.I.A.Huisman (i.a.huisman@int.umcg.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

H.M.
Oudemans-van Straaten

Amsterdam, november 2005,

Collega’s Huisman et al. adviseren te hydreren met NaCl 0,9%, ‘omdat dit middel het best bestudeerd is’ (2005:2329-33). Hoewel er consensus bestaat over het belang van een goede hydratietoestand op het moment van de contrasttoediening, is het bewijs voor het gebruik van NaCl 0,9% beperkt.1 Er is maar één, kleine, gerandomiseerde studie (63 patiënten) die laat zien dat hydratie met intraveneus NaCl 0,9% beter beschermt dan vrije orale vochtinname.2 In een studie bij 1383 patiënten zonder specifiek verhoogd risico was de winst van NaCl 0,9% op NaCl 0,45% minimaal, en in twee kleine gerandomiseerde studies was de toevoeging van dopamine, mannitol of furosemide niet superieur aan de infusie van NaCl 0,9% alleen. Daarentegen laat een gerandomiseerde studie bij 119 patiënten met chronische nierinsufficiëntie een statistisch significant betere protectie zien van hydratie met natriumwaterstofcarbonaat dan die met NaCl.3 Op grond van de literatuur verdient de aanbeveling om met NaCl 0,9% te hydreren enige terughoudendheid.

Daarnaast wordt als enige andere specifieke maatregel de toediening van acetylcysteïne geadviseerd, oraal de dag vóór en na de contrasttoediening, of intraveneus vanaf 30 min vóór tot 4 uur daarna. Ook bij dit advies zijn enige kanttekeningen op hun plaats.1 Er zijn inmiddels 18 gerandomiseerde studies naar het effect van acetylcysteïne op de preventie van contrastnefropathie. Van de 14 studies naar orale toediening is de helft negatief, en van de 4 naar intraveneuze toediening is er maar één positief.4 In deze studie daalde de serumcreatinineconcentratie in de acetylcysteïnegroep statistisch significant, terwijl deze in de placebogroep niet steeg, een fenomeen dat ook in andere acetylcysteïnestudies werd gevonden.1 Het blijkt nu dat bij gezonde vrijwilligers de creatinineconcentratie na orale toepassing van acetylcysteïne daalt, terwijl de concentratie cystatine C, een andere marker voor glomerulaire filtratie, niet verandert.5 Omdat alle acetylcysteïnestudies de serumcreatinineconcentratie als onderzoeksuitkomst hebben, staat de uitkomst ter discussie. Los van dit fenomeen melden alle acetylcysteïnemeta-analysen heterogeniteit van de resultaten, waardoor de effectiviteit, ook bij statistisch significante oddsratio’s, te betwijfelen valt.6 In de laatste meta-analyse was de kans op contrastnefropathie met acetylcysteïne zelfs niet meer statistisch significant verlaagd.7 Al met al lijkt er geen bewijs voor de aanbeveling om acetylcysteïne intraveneus toe te dienen en staat de aanbeveling voor orale toediening van acetylcysteïne ter discussie.

De auteurs zijn daarentegen negatief over theofylline, terwijl er 5 positieve en 4 negatieve gecontroleerde studies zijn.1 Zij vinden de klinische relevantie van een gemiddelde daling van de serumcreatinineconcentratie van 11 μmol/l in de genoemde meta-analyse ‘onduidelijk’, terwijl de gemiddelde creatininedaling in meest recente acetylcysteïnemeta-analyse maar 8 μmol/l is.8 De auteurs verzuimen vervolgens het positieve resultaat van oraal ascorbinezuur te noemen (gerandomiseerde studie bij 231 patiënten),8 en laten zich enigszins negatief uit over de gerandomiseerde studie die het effect van periprocedurele hemofiltratie met natriumwaterstofcarbonaatsubstitutie onderzocht bij patiënten met zeer ernstige nierinsufficiëntie.9 In tegenstelling tot alle andere studies die een biochemisch effect aantonen, is dit de enige studie met een statistisch significant klinisch effect: een betere overleving in het ziekenhuis en na een jaar. Dit gunstige effect kan wellicht deels worden toegeschreven aan de bicarbonaatsuppletie en het intensievere zorgniveau, maar andere facoren spelen waarschijnlijk ook een rol. Bij deze slechte nierfunctie is de uitscheiding van het hydratievocht beperkt en kan laagvolumehemofiltratie wel degelijk substantieel bijdragen aan de klaring van het contrast. Als daarbij de myocardfunctie door intraveneus contrast tijdens een coronaire interventie tijdelijk vermindert, kan hemofiltratie zowel de renale als de cardiale insufficiëntie beperken.

Tenslotte adviseren de auteurs zo mogelijk het gebruik van angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers en metformine 48 uur vóór de ingreep te staken. Dit advies creëert logistieke problemen, kans op decompensatie en is niet gestoeld op klinisch bewijs. Integendeel, in een prospectief gerandomiseerde studie werd gevonden dat captopril beschermt tegen het ontstaan van contrastnefropathie.10 De toediening van metformine kan tot de contrasttoediening worden gecontinueerd, maar moet daarna worden gestaakt tot na enkele dagen blijkt dat de creatinineconcentratie niet is gestegen. De kans op lactaatacidose ontstaat namelijk pas bij accumulatie.

H.M. Oudemans-van Straaten
Literatuur
  1. Oudemans-van Straaten HM. Strategies to prevent contrast nephropathy. Minerva Cardioangiol. 2005;53:445-63.

  2. Trivedi HS, Moore H, Nasr S, Aggarwal K, Agrawal A, Goel P, et al. A randomized prospective trial to assess the role of saline hydration on the development of contrast nephrotoxicity. Nephron Clin Pract. 2003:93:C29-34.

  3. Merten GJ, Burgess WP, Gray LV, Holleman JH, Roush TS, Kowalchuk GJ, et al. Prevention of contrast-induced nephropathy with sodium bicarbonate: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;29:2328-34.

  4. Baker CS, Wragg A, Kumar S, de Palma R, Baker LR, Knight CJ. A rapid protocol for the prevention of contrast-induced renal dysfunction: the RAPPID study. J Am Coll Cardiol. 2003;41:2114-8.

  5. Hoffmann U, Fischereder M, Kruger B, Drobnik W, Kramer BK. The value of N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast agent-induced nephropathy seems questionable. J Am Soc Nephrol. 2004;15:407-10.

  6. Bagshaw SM, Ghali WA. Acetylcysteine for prevention of contrast-induced nephropathy after intravascular angiography: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2004;2:38.

  7. Nallamothu BK, Shojania KG, Saint S, Hofer TP, Humes HD, Moscucci M, et al. Is acetylcysteine effective in preventing contrast-related nephropathy? A meta-analysis. Am J Med. 2004;117:938-47.

  8. Spargias K, Alexopoulos E, Kyrzopoulos S, Iokovis P, Greenwood DC, Manginas A, et al. Ascorbic acid prevents contrast-mediated nephropathy in patients with renal dysfunction undergoing coronary angiography or intervention. Circulation. 2004;110:2837-42.

  9. Gupta RK, Kapoor A, Tewari S, Sinha N, Sharma RK. Captopril for prevention of contrast-induced nephropathy in diabetic patients: a randomised study. Indian Heart J. 1999;51:521-6.

  10. Marenzi G, Marana I, Lauri G, Assanelli E, Grazi M, Campodonico J, et al. The prevention of radiocontrast-agent-induced nephropathy by hemofiltration. N Engl J Med. 2003;349:1333-40.

P.J.H.
Smak Gregoor

Dordrecht, november 2005,

Recentelijk hebben wij voor ons ziekenhuis eveneens richtlijnen met betrekking tot het voorkómen van contrastnefropathie gedefinieerd, waarbij wij echter op grond van dezelfde vooronderstellingen en literatuur tot een andere conclusie kwamen dan collega’s Huisman et al. (2005:2329-33).

In de literatuur wordt vaak hydratie in de vorm van NaCl 0,45%, al dan niet in combinatie met acetylcysteïne, beschreven, waarbij toevoeging van dit laatste middel een positief effect heeft ter voorkoming van contrastnefropathie. Zoals Huisman et al. terecht aangeven, blijkt dat NaCl 0,9% superieur is qua hydratie.1 Indien deze bevinding bijvoorbeeld meegenomen wordt in de beoordeling van de meta-analyse beschreven door Birck et al.,2 voldoet slechts één van de geïncludeerde studies aan een adequate prehydratie. Wat tevens opvalt in deze meta-analyse, is dat diverse niet-vergelijkbare acetylcysteïnedoseringen in verschillende vormen worden gebruikt, waardoor interpretatie van dit soort resultaten met enige argwaan moet plaatsvinden. In de literatuur zijn ook studies te vinden die op zich het nut van toediening van acetylcysteïne op zijn minst betwijfelen of tegenspreken.3-5

Wellicht een nog belangrijker argument om te twijfelen aan het nut van toevoeging van acetylcysteïne leveren Hoffmann et al.,6 die in een prospectieve studie 50 gezonde vrijwilligers blootstellen aan 4 maal acetylcysteïne 600 mg oraal met een interval van 12 uur tussen iedere gift. Zij tonen aan dat dit een verlaging van de serumcreatinineconcentratie geeft zonder een daling van de concentratie cystatine C, hetgeen een betere maat voor glomerulaire filtratie is. In studies naar preventie van contrastnefropathie wordt de serumcreatinineconcentratie echter als surrogaatuitkomstmaat gebruikt en niet de daadwerkelijke klaring. Daarmee wordt dus wellicht een epifenomeen als onderzoeksuitkomstmaat genomen.

Hoewel er nog slechts één gerandomiseerde studie is met natriumwaterstofcarbonaat 1,4%,7 lijkt het resultaat indrukwekkend. In deze prospectieve gerandomiseerde studie, met voldoende ‘power’, wordt aangetoond dat ten opzichte van NaCl 0,9% als hydratieschema dit een absolute en relatieve risicoreductie voor contrastnefropathie geeft van respectievelijk 12 en 87%.

In dierexperimenteel onderzoek is gevonden dat geïnduceerde paraproteïnurie in een zure urine tubulotoxisch is en niet in een alkalische urine.8 Röntgencontrastmiddel doet de tubulotoxiciteit verder toenemen.

Dit alles maakt dat wij hebben gekozen voor een hydratieschema zonder acetylcysteïne, maar met natriumwaterstofcarbonaat 1,4% volgens het schema beschreven door Merten et al.,7 waarbij één uur vóór toediening van röntgencontrastmiddel natriumwaterstofcarbonaat 1,4% i.v., 3 ml/kg lichaamsgewicht (maximale dosis: 330 ml), in te lopen in één uur, wordt gegeven. Aansluitend dient 1 ml/kg/uur natriumwaterstofcarbonaat 1,4% i.v. gedurende 6 uur toegediend te worden (maximale dosis: 110 ml/uur).

P.J.H. Smak Gregoor
E.F.H. van Bommel
J. van der Meulen
G.M.T. de Jong
Literatuur
  1. Mueller C, Buerkle G, Buettner HJ, Petersen J, Perruchoud AP, Eriksson U, et al. Prevention of contrast media-associated nephropathy: randomized comparison of 2 hydration regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty. Arch Intern Med. 2002;162:329-36.

  2. Birck R, Krzossok S, Markowetz F, Schnulle P, Woude FJ van der, Braun C. Acetylcysteine for prevention of contrast nephropathy: meta-analysis. Lancet. 2003;362:598-603.

  3. Pannu N, Manns B, Lee H, Tonelli M. Systematic review of the impact of N-acetylcysteine on contrast nephropathy. Kidney Int. 2004;65:1366-74.

  4. Boccalandro F, Amhad M, Smalling RW, Sdringola S. Oral acetylcysteine does not protect renal function from moderate to high doses of intravenous radiographic contrast. Catheter Cardiovasc Interv. 2003;58:336-41.

  5. Allaqaband S, Tumuluri R, Malik AM, Gupta A, Volkert P, Shalev Y, et al. Prospective randomized study of N-acetylcysteine, fenoldopam, and saline for prevention of radiocontrast-induced nephropathy. Catheter Cardiovasc Interv. 2002;57:279-83.

  6. Hoffmann U, Fischereder M, Kruger B, Drobnik W, Kramer BK. The value of N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast agent-induced nephropathy seems questionable. J Am Soc Nephrol. 2004;15:407-10.

  7. Merten GJ, Burgess WP, Gray LV, Holleman JH, Roush TS, Kowalchuk GJ, et al. Prevention of contrast-induced nephropathy with sodium bicarbonate: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;29:2328-34.

  8. Holland MD, Galla JH, Sanders PW, Luke RG. Effect of urinary pH and diatrizoate on

  9. ence Jones protein nephrotoxicity in the rat. Kidney Int. 1985;27:46-50.

C.
Kramers

Nijmegen, november 2005,

Collega’s Huisman et al. (2005:2329-33) concluderen dat acetylcysteïne het optreden van contrastnefropathie kan voorkomen en dat het dus met name bij patiënten met een hoog risico zou moeten worden toegepast. De auteurs erkennen weliswaar dat er controverse bestaat over de werkzaamheid, maar bevelen toediening aan, ook omdat acetylcysteïne goed verdragen wordt. Ook stellen zij dat orale toediening even effectief is als intraveneuze. Zij speculeren dat de effectiviteit van acetylcysteïne samenhangt met de antioxidatieve eigenschappen van dit gemodificeerde aminozuur.

Acetylcysteïne heeft inderdaad antioxidatieve eigenschappen, die samenhangen met de thiolgroep. Na orale toediening heeft acetylcysteïne een biologische beschikbaarheid van 4%. Er is een zeer duidelijk presystemisch metabolisme (vooral in de lever), waarbij het wordt omgezet in cysteïne (dat ook antioxidante eigenschappen heeft) en in allerlei disulfiden, die geen antioxidante eigenschappen hebben. De maximale concentraties acetylcysteïne (Cmax = 3,5 μmol/l) of cysteïne (hooguit 6,5 μmol/l) die na orale inname van 400 mg gevonden worden,1 hebben in vitro geen antioxidante effecten. In vitro worden gewoonlijk millimolen acetylcysteïne of cysteïne gebruikt.2 3 Op basis van deze gegevens lijkt het dan ook niet waarschijnlijk dat de eventuele effectiviteit van acetylcysteïne berust op een direct antioxidant effect.

Na intraveneuze toediening van 150 mg/kg lichaamsgewicht wordt er veel meer acetylcysteïne in de circulatie gevonden (Cmax = 3300 μmol/l),4 maar het verdwijnt zeer snel (halfwaardetijd van 8 min) en wordt allereerst omgezet in cysteïne, hetgeen een halfwaardetijd van 5,5 uur heeft.1 In deze setting zou het dus mogelijk direct antioxidante eigenschappen kunnen hebben.

Echter, de data over de werkzaamheid van intraveneus toegediend acetylcysteïne zijn zo mogelijk nog schaarser dan die van oraal toegediend acetylcysteïne. Er is welgeteld één studie die een gunstig effect laat zien,5 terwijl 3 andere studies geen effect tonen.6-8 De eerstgenoemde studie is van onvoldoende kwaliteit vanwege de verschillen in hydratieschema tussen de behandelde patiënten en de controlegroep.

In de tabel ‘Maatregelen ter preventie van contrastnefropathie’ wordt aangeraden om, wanneer er onvoldoende tijd is, acetylcysteïne intraveneus te geven in een dosis van 150 mg/kg in 30 min gevolgd door dezelfde dosis toegediend gedurende 4 uur.

Een intraveneuze toediening van 150 mg/kg in 30 min is niet onschuldig. Bij de behandeling van paracetamolintoxicaties worden met dit regime tot 15% anafylactoïde reacties beschreven, die zich soms uiten in bloeddrukdaling en bronchospasme.9 Bij patiënten met een paracetamolintoxicatie geven deze reacties zelden tot nooit problemen, mede omdat het hier een gemiddeld gezonde populatie betreft. Dit geldt echter niet voor patiënten die ‘at risk’ zijn voor contrastnefropathie. Dit zijn patiënten met uitgebreid vasculair lijden, diabetes en hartfalen. Vaak is er een acuut bijkomend probleem dat directe contrasttoediening noodzakelijk maakt. Bij deze categorie patiënten zou een ernstige anafylactoïde reactie zeer onwelkom zijn en mogelijk tot ernstige complicaties kunnen leiden. De balans tussen mogelijke werkzaamheid en mogelijk risico valt wat ons betreft voor intraveneuze acetylcysteïnetoediening bij deze risicopatiënten negatief uit. Wij zouden toediening daarom ten stelligste willen afraden.

Andere maatregelen, zoals adequate hydratie en het stoppen van potentieel nefrotoxische comedicatie, zijn veel belangrijker en effectiever in het voorkómen van contrastnefropathie. Het advies om acetylcysteïne toe te dienen geeft geen zekerheid. Zolang er geen overtuigende gegevens beschikbaar zijn dat acetylcysteïne effectief klinische onderzoeksuitkomstmaten positief beïnvloedt, zoals opnameduur, noodzaak tot dialyse en sterfte, is terughoudendheid in het voorschrijven hiervan op haar plaats.

C. Kramers
J. Wetzels
S. Natsch
M. ten Dam
Literatuur
  1. Olsson B, Johansson M, Gabrielsson J, Bolme P. Pharmacokinetics and bioavailability of reduced and oxidized N-acetylcysteine. Eur J Clin Pharmacol. 1988;34:77-82.

  2. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, Butler J. The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hydroxyl radical, superoxide, and hypochlorous acid. Free Radic Biol Med. 1989;6:593-7.

  3. Shackebaei D, King N, Shukla B, Suleiman MS. Mechanisms underlying the cardioprotective effect of L-cysteine. Mol Cell Biochem. 2005;277:27-31.

  4. Prescott LF, Donovan JW, Jarvie DR, Proudfoot AT. The disposition and kinetics of intravenous N-acetylcysteine in patients with paracetamol overdosage. Eur J Clin Pharmacol. 1989;37:501-6.

  5. Baker CS, Wragg A, Kumar S, de Palma R, Baker LR, Knight CJ. A rapid protocol for the prevention of contrast-induced renal dysfunction: the RAPPID study. J Am Coll Cardiol. 2003;41:2114-8.

  6. Webb JG, Pate GE, Humphries KH, Buller CE, Shalansky S, al Shamari A, et al. A randomized controlled trial of intravenous N-acetylcysteine for the prevention of contrast-induced nephropathy after cardiac catheterization: lack of effect. Am Heart J. 2004;148:422-9.

  7. Rashid ST, Salman M, Myint F, Baker DM, Agarwal S, Sweny P, et al. Prevention of contrast-induced nephropathy in vascular patients undergoing angiography: a randomized controlled trial of intravenous N-acetylcysteine. J Vasc Surg. 2004;40:1136-41.

  8. Kefer JM, Hanet CE, Boitte S, Wilmotte L, de Kock M. Acetylcysteine, coronary procedure and prevention of contrast-induced worsening of renal function: which benefit for which patient? Acta Cardiol. 2003;58:555-60.

  9. Vale JA, Proudfoot AT. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Lancet. 1995;346:547-52.

M.H.
Hemmelder

Leeuwarden, oktober 2005,

Uiteraard stemmen wij in met het belang van het voorkómen van contrastnefropathie. Wij hebben echter bezwaar tegen de stellingname van collega’s Huisman et al. (2005:2329-33) dat het gebruik van metformine preventief gestaakt dient te worden vóór contrasttoediening. Het optreden van een lactaatacidose ten gevolge van metforminegebruik heeft überhaupt een zeer lage incidentie van 9 per 100.000 patiëntjaren.1 De belangrijkste risicofactor hiervoor is een gestoorde nierfunctie (concentratie serumcreatinine groter dan 130 μmol/l), die dan ook als een contra-indicatie voor het gebruik van metformine wordt beschouwd. Er is echter nog nooit een casus beschreven van een patiënt met een normale nierfunctie en metforminegebruik bij wie na een contrasttoediening een lactaatacidose ontstond.2 Al eerder is in het Tijdschrift helder beschreven dat het gebruik van metformine niet gestaakt dient te worden vóór contrasttoediening indien de serumcreatinineconcentratie lager is dan 130 μmol/l.3 In ons ziekenhuis komt het met verwijzing naar richtlijnen toch nog regelmatig voor dat diagnostische procedures waarbij joodhoudend contrastmiddel wordt gebruikt uitgesteld worden omdat de patiënt metformine blijkt te gebruiken, terwijl de serumcreatinineconcentratie lager is dan 130 μmol/l. Dit leidt tot onnodig uitstel van diagnostiek en onnodige verlenging van de opnameduur. Wij pleiten ervoor om de richtlijn zodanig aan te passen dat bij elke patiënt die metformine gebruikt en contrasttoediening zal ondergaan de serumcreatinineconcentratie bekend dient te zijn. Afhankelijk van de uitslag kan het gebruik dan gecontinueerd of definitief gestaakt worden.

Een tweede kanttekening willen wij plaatsen bij het effect van acetylcysteïne. Acetylcysteïne verlaagt de serumcreatinineconcentratie bij vrijwilligers met een normale nierfunctie, terwijl de serumconcentratie cystatine C niet verandert.4 Aangezien in de onderzoeken met acetylcysteïne na contrastbelasting de verandering van de serumcreatinineconcentratie als belangrijkste uitkomstmaat genomen is, roept dit de vraag op of dit vooral het gevolg is van een verandering in de tubulaire secretie van creatinine door acetylcysteïne.

M.H. Hemmelder
M. Hoogendoorn
C. Halma
Literatuur
  1. Stang M, Wysowski DK, Butler-Jones D. Incidence of lactic acidosis in metformin users. Diabetes Care. 1999;22:925-7.

  2. McCartney MM, Gilbert FJ, Murchison LE, Pearson D, McHardy K, Murray AD. Metformin and contrast media – a dangerous combination? Clin Radiol. 1999;54:29-33.

  3. Landewé-Cleuren S, Zwam WH van, Bruin TWA de, Haan M de. Preventie van lactaatacidose door metformine-intoxicatie bij contrastmiddelnefropathie. [LITREF JAARGANG="2000" PAGINA="1903-5"]Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:1903-5.[/LITREF]

  4. Hoffmann U, Fischereder M, Kruger B, et al. The value of N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast agent-induced nephropathy seems questionable. J Am Soc Nephrol. 2004;15:407-10.

I.A.
Huisman

Groningen, november 2005,

Het aantal reacties maakt duidelijk dat preventie van contrastnefropathie een actueel en controversieel onderwerp is in de klinische praktijk. Op een aantal punten willen wij graag reageren.

Net als collega’s Hemmelder et al. betreuren wij het dat in bepaalde ziekenhuizen noodzakelijke beeldvormende diagnostiek wordt uitgesteld omdat patiënten metformine gebruiken. Zoals vermeld is in ons artikel en nog eens door hen is aangestipt, is het ontstaan van lactaatacidose bij alleen metforminegebruik zeer zeldzaam en dan eigenlijk ook alleen bij patiënten met nierinsufficiëntie. Wij kunnen ons dan ook goed vinden in hun suggestie dat alleen bij deze patiëntengroep het gebruik van metformine rondom het onderzoek gestaakt wordt. Daarbij gaat onze voorkeur uit naar het definiëren van nierinsufficiëntie op basis van creatinineklaring (nierinsufficiëntie stadium 3, ofwel creatinineklaring < 60 ml/min) en niet op basis van de gesuggereerde serumcreatinineconcentratie > 130 μmol/l, omdat de serumcreatinineconcentratie, zoals bekend, niet alleen door de nierfunctie wordt bepaald, maar ook wordt beïnvloed door onder andere leeftijd, geslacht en lichaamsbouw.

Het gebruik van acetylcysteïne ter preventie van contrastnefropathie is omstreden. Zoals collega’s Kramers et al. terecht aangeven, bestaat er onduidelijkheid over het werkingsmechanisme. Naast antioxidatieve mechanismen zijn er, met name uit dierexperimenteel onderzoek, ook aanwijzingen dat acetylcysteïne een vasodilaterend effect kan hebben op renale vasculatuur.1 In onze klinische ervaring lijken de frequentie en ernst van bijwerkingen in ieder geval bij orale toediening mee te vallen. Kramers et al. waarschuwen voor anafylaxie als ernstige bijwerking bij intraveneuze toediening van acetylcysteïne. Wij zijn het eens met de auteurs dat de diagnostiek met röntgencontrastmiddel vaak in een kwetsbare patiëntengroep plaatsvindt en dat derhalve de orale toedieningsvorm sterk de voorkeur geniet.

In de meta-analysen wordt als uitkomstmaat een stijging van de serumcreatinineconcentratie gebruikt om het effect van acetylcysteïne te evalueren; hardere uitkomstmaten zijn niet voorhanden. Om hierover een uitspraak te kunnen doen zijn prospectieve studies noodzakelijk met grote patiëntenaantallen. De incidentie van een harde uitkomstmaat als noodzaak voor nierfunctievervangende behandeling bedraagt namelijk slechts 8 per 1722 behandelingen, ofwel 0,5&percnt;.2 Indien contrastnefropathie optreedt, betreft het over het algemeen een geringe en reversibele stijging van de serumcreatinineconcentratie. Hierom heeft een preventieve behandeling met potentieel ernstig toxische medicatie als theofylline, waaraan collega Oudemans-van Straaten refereert, volgens ons geen plaats, tenzij superieure effectiviteit ten opzichte van acetylcysteïne bewezen wordt. Dezelfde terughoudendheid hebben wij ten aanzien van hemofiltratie ter preventie. Slechts één studie laat een positief effect zien van deze kostbare, arbeidsintensieve, belastende en niet geheel risicoloze behandelingsmethode. Een opmerkelijk methodologisch probleem is dat in deze studie maar liefst 25&percnt; van de patiënten uit de controlegroep nierfunctievervangende behandeling nodig heeft, wat in schril contrast staat met de klinische ervaring, zelfs bij patiënten met een pre-existent gestoorde nierfunctie, en met de bovengenoemde 0,5&percnt; in een meta-analyse. Zonder dat dit negatief bedoeld is, lijkt de externe validiteit van deze studie daardoor discutabel.

Collega’s Smak Gregoor et al. en Hemmelder et al. refereren allen aan dezelfde studie naar het vermeende effect van acetylcysteïne, op de tubulaire excretie van creatinine bij gezonde vrijwilligers,3 waardoor er mogelijk getwijfeld zou kunnen worden aan het renoprotectieve effect van deze medicatie. Deze eenmalige bevinding is sindsdien niet herhaald en studies waarin cystatine C werd gebruikt als marker voor het effect op de nierfunctie na contrastonderzoek zijn niet voorhanden. Overigens is gemeld dat na acetylcysteïnetoediening ter preventie van contrastnefropathie niet alleen een stijging van de creatinineconcentratie kan worden voorkomen, maar dat hetzelfde wordt gezien voor ureum. Bovendien blijkt in dierexperimenteel onderzoek acetylcysteïne effectief ter preventie van nefrotoxiciteit bij andere uitlokkende agentia dan contrastmiddel, zowel gemeten met nauwkeurig nierfunctieonderzoek met radioactief gelabelde tracers, alsook met nierhistologisch onderzoek.4 5 Deze bevindingen en overwegingen zijn voor ons aanleiding om vooralsnog niet te twijfelen aan een eventueel renoprotectief effect van acetylcysteïne. In toekomstige studies naar de preventie van contrastnefropathie lijkt het echter zeker zinvol de concentratie cystatine C mede te bepalen.

Tot slot zijn wij het volledig eens met Smak Gregoor et al., dat het resultaat van de studie met prehydratie met natriumwaterstofcarbonaat indrukwekkend en veelbelovend is.6 Toch zien wij graag eerst deze gegevens bevestigd alvorens deze behandeling in onze richtlijnen op te nemen.

Wat betreft het zo mogelijk staken van het gebruik van metformine vóór blootstelling aan contrastmiddel: wij zullen ons protocol zo aanpassen dat dit alleen wordt geadviseerd bij patiënten met een creatinineklaring < 60 ml/min. Op basis van de beschikbare literatuur zien wij echter momenteel geen reden om het protocol verder aan te passen. Uiteraard zien wij met belangstelling uit naar nieuwe studies waarin met name het effect van acetylcysteïne op de tubulaire creatinine-excretie wordt beschreven en waarin het effect van prehydratie met natriumwaterstofcarbonaat nader wordt bestudeerd.

I.A. Huisman
C.A. Stegeman
R.O.B. Gans
R.T. Gansevoort
Literatuur
  1. Heyman SN, Goldfarb M, Shina A, et al. N-acetylcysteine ameliorates renal microcirculation. Kidney Int. 2003;63:634-41.

  2. Nallamothu BK, Shojania KG, Saint S, et al. Is acetylcysteine effective in preventing contrast-related nephropathy? Am J Med. 2004;117:938-47.

  3. Hoffmann U, Fischereder M, Kruger B, et al. The value of N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast agent-induced nephropathy seems questionable. J Am Soc Nephrol. 2004;15:407-10.

  4. Dickey DT, Wu YJ, Muldoon LL, et al. Protection against cisplatin-induced toxicities by N-acetylcysteine and sodium thiosulfate as assessed at the molecular, cellular, and in vivo levels. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314:1052-8.

  5. Efrati S, Averbukh M, Berman S, et al. N-acetylcysteine ameliorates lithium-induced renal failure in rats. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:65-70.

  6. Merten GJ, Burgess WP, Gray LV, et al. Prevention of contrast-induced nephropathy with sodium bicarbonate. JAMA. 2004;29:2328-34.